Tamox 40 - 1 A Pharma
Fachinformation
Tamox 10 - 1 A Pharma®
Tamox 20 - 1 A Pharma®
Tamox 30 - 1 A Pharma®
Tamox 40 - 1 A Pharma®
1.Bezeichnung der Arzneimittel
Tamox 10 - 1 A Pharma®
Tamox 20 - 1 A Pharma®
Tamox 30 - 1 A Pharma®
Tamox 40 - 1 A Pharma®
2.Qualitative und quantitative Zusammensetzung
Wirkstoff: Tamoxifencitrat
Tamox 10 - 1 A Pharma
1 Filmtablette enthält:
Tamoxifencitrat 15,2 mg, entsprechend 10 mg Tamoxifen
Tamox 20 - 1 A Pharma
1 Filmtablette enthält:
Tamoxifencitrat 30,4 mg, entsprechend 20 mg Tamoxifen
Tamox 30 - 1 A Pharma
1 Filmtablette enthält:
Tamoxifencitrat 45,6 mg, entsprechend 30 mg Tamoxifen
Tamox 40 - 1 A Pharma
1 Filmtablette enthält::
Tamoxifencitrat 60,8 mg, entsprechend 40 mg Tamoxifen
Die vollständige Auflistung der sonstigen
Bestandteile siehe Abschnitt 6.1
3.Darreichungsform
Tamox 10 - 1 A Pharma Filmtabletten
weiße, runde Filmtablette ohne Bruchkerbe, ohne Prägung
Tamox 20 - 1 A Pharma Filmtabletten
weiße, runde Filmtablette mit einseitiger Bruchkerbe, ohne Prägung
Tamox 30 - 1 A Pharma Filmtabletten
weiße, runde Filmtablette ohne Bruchkerbe, ohne Prägung
Tamox 40 - 1 A Pharma Filmtabletten
weiße, runde Filmtablette mit einseitiger Bruchkerbe, ohne Prägung
4. Klinische Angaben
4.1 Anwendungsgebiete
- Adjuvante Therapie nach Primärbehandlung des Mammakarzinoms
- Metastasierendes Mammakarzinom
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Im Allgemeinen liegt die Dosierung zwischen 20 und 40 mg Tamoxifen täglich.
In der Regel ist die Dosis von 20 mg ausreichend wirksam.
Die Filmtabletten sind unzerkaut mit etwas Flüssigkeit zu den Mahlzeiten einzunehmen.
Die Behandlung mit Tamoxifen ist in der Regel eine Langzeittherapie und sollte durch onkologisch erfahrene Ärzte erfolgen.
In der adjuvanten Behandlung des frühen hormonrezeptor-positiven Mammakarzinoms
wird zurzeit eine Behandlungsdauer von mindestens 5 Jahren empfohlen.
Die optimale Dauer der Tamoxifen-Therapie bleibt weiterhin zu untersuchen.
4.3 Gegenanzeigen
- Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Tamoxifen oder einen der sonstigen
Bestandteile des Arzneimittels.
- Schwere Thrombopenie, Leukopenie oder Hypercalcämie. In diesen Fällen
ist eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung und bei Verordnung eine besonders sorgfältige ärztliche Überwachung erforderlich.
Kinder dürfen nicht mit Tamoxifen behandelt werden.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Wegen des erhöhten Risikos für das Auftreten von Endometriummalignomen
durch Tamox 10/20/30/40 - 1 A Pharma sollten bei vaginalen Blutungen in der
Postmenopause und irregulären Blutungen in der Prämenopause die Ursachen
umgehend geklärt werden. Nicht hysterektomierte Patientinnen sollten jährlich
gynäkologisch im Hinblick auf Endometriumveränderungen untersucht werden.
Bei Patientinnen mit Tumormetastasen sollte der Arzt über die Häufigkeit der
Untersuchungen
entscheiden. Zu Beginn der Therapie mit Tamox 10/20/30/40 -
1 A Pharma sollte eine
augenärztliche Untersuchung erfolgen. Treten unter der Therapie
mit Tamox10/20/30/40 - 1 A Pharma Veränderungen der Sehkraft auf, so ist eine augenärztliche
Untersuchung dringend vorzunehmen, da sich manche im
Frühstadium
erkannte Veränderungen nach dem Absetzen der Therapie zurückbilden.
Patientinnen mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Tamox 10/20/30/40 -1 A Pharma nicht einnehmen.
Sonstige Hinweise
Regelmäßige Kontrollen des Blutbildes, einschließlich der Thrombozyten, der Leberfunktion und des Calciums im Serum sollten erfolgen.
Bei den publizierten Einzelfällen von ausgeprägter Hypertriglyceridämie unter
Tamoxifen-Behandlung lag meist eine Fettstoffwechselstörung zugrunde. Eine
Kontrolle der Triglyceride im Serum kann sinnvoll sein.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Während der Behandlung mit Tamoxifen sollen keine Hormonpräparate - insbesondere
keine estrogenhaltigen (zum Beispiel "die Pille"!) - eingenommen werden, da eine gegenseitige Wirkungsminderung möglich ist. Zusammen mit Tamoxifen sollten keine
Thrombozytenaggregationshemmer verabreicht werden, um die Blutungsgefahr
während einer möglichen thrombopenischen Phase nicht zu erhöhen.
Bei gemeinsamer Gabe von Tamoxifen und Antikoagulantien vom Cumarin-Typ
kann es zu einer Veränderung der Gerinnungsverhältnisse kommen (Verlängerung
der Prothrombinzeit). Die gleichzeitige Verabreichung beider Medikamente erfordert daher eine sorgfältige Überwachung des Gerinnungsstatus (vor allem bei Behandlungsbeginn).
Tamoxifen und seine Hauptmetaboliten sind potente Inhibitoren von Oxidasen des Cytochrom-P-450 Systems. Der Effekt von Tamoxifen auf den Metabolismus und die Exkretion anderer zytotoxischer Arzneimittel, die wie u. a. Cyclophosphamid durch diese Enzyme aktiviert werden, ist nicht bekannt.
Der prinzipiell bekannte Weg der Metabolisierung von Tamoxifen ist die Demethylierung,
die durch CYP3A4-Enzyme katalysiert wird. In der Literatur wird beschrieben, dass pharmakokinetische Wechselwirkungenmit Stoffen, die die CYP3A4-Enzyme induzieren (wie Rifampicin), eine Reduktion des Tamoxifenplasmaspiegels bewirken. Die klinische Relevanz dieser Interaktion ist noch nicht geklärt.
4.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Es liegen keine ausreichenden Erfahrungen beim Menschen mit der Anwendung
von Tamoxifen in der Schwangerschaft und Stillzeit vor. Tierexperimentelle
Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt.
Schwangerschaft
Tamoxifen darf nicht während der Schwangerschaft verabreicht werden.
Daher sollte die Möglichkeit einer Schwangerschaft vor Behandlungsbeginn
ausgeschlossen werden. Während der Behandlung sollte eine sichere
Antikonzeption durch die Anwendung nichthormoneller Verhütungsmethoden
gewährleistet sein.
Stillzeit
Tamoxifen bewirkt beim Menschen in
einer Dosis von 20 mg b.i.d. eine Laktationshemmung.
Die Milchproduktion setzt auch nach Absetzen der Therapie nicht
wieder ein. Stillen ist deshalb während der Therapie nicht möglich. Es ist entweder
das Stillen zu unterlassen oder Tamoxifen für die Dauer der Stillperiode nicht einzusetzen.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen
Keine Angaben
4.8 Nebenwirkungen
Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben
zugrunde gelegt:
Sehr häufig: >10 %
Häufig: >1 % - < 10 %
Gelegentlich: >0,1 % - < 1 %
Selten: >0,01 % - < 0,1 %
Sehr selten: < 0,01 % einschließlich
Einzelfällen
Allgemein
Hitzewallungen treten sehr häufig auf, sie
sind zum Teil auf die antiestrogene Wirkung
des Tamoxifens zurückzuführen.
Häufig ist das Ansprechen auf Tamoxifen
zunächst von Knochenschmerzen und
Schmerzen im Bereich des erkrankten
Gewebes begleitet.
Störungen des Blut- und Lymphsystems
Veränderungen des Blutbildes wie vorübergehende Anämie, Neutropenie und
vorübergehende Thrombopenie meist mit Werten von 80 000 bis 90 000/µl,
gelegentlich auch darunter, können auftreten.
Sehr selten kam es zu schweren Neutropenien und Panzytopenien.
Endokrine Störungen
Bei Patientinnen mit Knochenmetastasen wurde gelegentlich eine Hypercalcämie
beobachtet, vor allem zu Beginn der Therapie.
Stoffwechselstörungen
Flüssigkeitsretention wird häufig beobachtet.
Tamoxifen kann häufig zum Anstieg der Serum-Triglyceride führen, sehr
selten auch zu schweren Hypertriglyceridämien, z. T. mit einer Pankreatitis
einhergehend.
Störungen des Nervensystems
Benommenheit und Kopfschmerzen können auftreten
Störungen der Augen
Häufig treten Sehstörungen durch Katarakte, Corneatrübungen und/oder Retinopathien
auf, die nur z.T. reversibelsind. Das Risiko für Katarakte steigt mit der Dauer der Tamoxifeneinnahme.
Störungen der Gefäße
Häufig können Thrombosen und Embolien (z. B. Lungenembolie, Schlaganfall)
auftreten. Die Häufigkeit von venösen Thromboembolien ist bei gleichzeitiger
Chemotherapie erhöht.
Störungen der Atmungsorgane
Sehr selten wurde über interstitielle Pneumonitis berichtet.
Störungen des Verdauungstrakts
Übelkeit kann häufig und Erbrechen gelegentlich vorkommen.
Störungen der Leber und der Galle
Änderungen der Leberenzymwerte und Entwicklung einer Fettleber wurden
beobachtet. Selten kam es zu Cholestase, Hepatitis und Ikterus. In einem Fall
wurde über Agranulozytose mit Leberzellnekrose berichtet.
Störungen der Haut und des Bindegewebes
Selten kommt es zu Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich eines angioneurotischen Ödems. Hautausschlag wurde beobachtet, sehr selten als Erythema
multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom oder bullöser Pemphigus. Alopezie kann häufig auftreten.
Störungen der Fortpflanzungsorgane
Sehr häufig wird über Fluor vaginalis und häufig über Pruritus vulvae berichtet.
Vaginale Blutungen, Myome des Uterus und Ovarialzysten können auftreten.
Bei Patientinnen in der Prämenopaus kommt es sehr häufig zu Zyklusveränderungen
bis hin zur völligen Unterdrückung der Menstruation.
Unter einer Therapie mit Tamox 10/20/30/40 - 1 A Pharma können vermehrt
proliferative Veränderungen am Endometrium in Form von Endometriumhyperplasie,
Endometriumpolypen und Endometriummalignomen auftreten. Aktuellen
Erkenntnissen zufolge steigt mit zunehmender Dauer einer Behandlung mit Tamoxifen das Risiko eines Endometriumkarzinoms auf das 2 bis 4fache gegenüber nicht mit Tamoxifen therapierten Frauen an.
4.9 Überdosierung
Symptome einer Überdosierung
Über Überdosierung beim Menschen ist wenig bekannt. Bei Dosierungen von
160 mg/m2 tgl. und darüber traten EKGVeränderungen (Verlängerung der QTZeit)
und bei 300 mg/m2 tgl. Neurotoxizität (Tremor, Hyperreflexie, Gangunsicherheit
und Schwindel) auf.
Bei Überdosierung ist theoretisch mit einer Verstärkung antiestrogener Nebenwirkungen
zu rechnen.
Tierexperimentelle Untersuchungen mit extremer
Überdosierung
(100-200fache therapeutische Dosis) lassen den
Schluss zu, dass auch estrogene Wirkungen möglich sind.
Therapiemaßnahmen bei Überdosierung
Ein spezifisches Antidot steht nicht zur Verfügung. Es ist deshalb eine symptomatische
Behandlung einzuleiten.
5. Pharmakologische Eigenschaften
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakothearpeutische Gruppe:
Antiestrogene
ATC-Code: L02BA01
Tamoxifen hemmt kompetitiv die Bindung von Estrogenen an zytoplasmatische
Hormonrezeptoren. Infolgedesse kommt es zu einer Abnahme der Zellteilung in
estrogenabhängigen Geweben. Beim metastasierenden Mammakarzinom tritt
in ca. 50-60 % der Fälle eine vollständige oder teilweise Remission vor allem von
Weichteil- und Knochenmetastasen ein, wenn das Vorhandensein von Estrogenrezeptoren im Tumorgewebe nachgewiesen wurde. Bei negativem Hormonrezeptorstatus, insbesondere der Metastasen werden nur in ca. 10 % objektive
Remissionen beobachtet.
Bei Frauen mit estrogenrezeptorpositiven Tumoren oder Tumoren mit unbekanntem
Rezeptorstatus, wurden bei adjuvanter Tamoxifentherapie signifikant weniger Rezidive und eine erhöhte 10-Jahres-Überlebensrate nachgewiesen, wobei mit einer 5-jährigen Behandlung ein erheblich größerer Effekt erzielt wurde als bei einer Behandlungsdauer
von 1 oder 2 Jahren. Es zeichnet sich ab, dass dieser Nutzen unabhängig vom Alter und Menopausenstatus sowie von der Tamoxifendosis und einer zusätzlichen Chemotherapie ist.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Tamoxifen wird gut resorbiert. Die maximalen Serumspiegel werden 4 bis 7 Stunden nach oraler Aufnahme erreicht. Mit 98 % ist die Plasmaeiweißbindung hoch. Die terminale Plasmahalbwertszeit beträgt im Mittel 7 Tage. Tamoxifen wird in beträchtlichem Ausmaß metabolisiert. Der Hauptmetabolit im Serum, N-Desmethyltamoxifen und weitere Metaboliten besitzen nahezu gleiche antiestrogene Eigenschaften wie die Muttersubstanz.
Tamoxifen und seine Metaboliten akkumulieren in Leber, Lunge, Gehirn, Bauchspeicheldrüse, Haut und Knochen. Aufgrund eines ausgeprägten enterohepatischen
Kreislaufes kumuliert Tamoxifen bei chronischer Therapie im Serum. Bei einer Dosierung von 20 - 40 mg/Tag wird frühestens nach 4 Wochen ein steady state erreicht. Die Ausscheidung erfolgt vorwiegend mit dem Stuhl in Form von verschiedenen Metaboliten.
Bioverfügbarkeit
Tamox 10 - 1 A Pharma
Eine im Jahr 1996 durchgeführte Bioverfügbarkeitsstudie
an 26 männlichen Probanden ergab nach einmaliger Verabreichung
von 2 x 10 mg Tamoxifen (Einzeldosis) im Vergleich zum Referenzpräparat:
Testpräparat Referenzpräparat
Cmax [ng/ml] 32,34 ± 11,09 33,60 ± 12,13
(maximale
Plasma-
konzentration)
tmax [h] 3,65 ± 1,13 3,54 ± 0,95
(Zeitpkt. der
maxi-
malen Plasmakonz.)
AUC0-t [ng*h/ml] 1734,68 ± 558,20 1835,65 ± 766,45
Fläche unter der
Konzentrations-
Zeit-Kurve
AUC0-0-[ng*h/ml] 2082,82 ± 731,57 2182,01 ± 977,19
Fläche unter der
Konzentrations-
Zeit-Kurve
Angabe der Werte als Mittelwerte und Streubreite
Mittlere Plasmaspiegelverläufe im Vergleich zu einem Referenzpräparat in
einem Konzentrations-Zeit-Diagramm:
Tamox 40 - 1 A Pharma
Eine im Jahr 1996 durchgeführte Bioverfügbarkeitsstudie
mit 40 mg Filmtabletten (Einzeldosis) an 24 männlichen
Probanden ergab im Vergleich zum Referenzpräparat:
Testpräparat Referenzpräparat
Cmax [ng/ml] 86,19 ± 30,01 88,51 ± 38,79
(maximale
Plasma
konzentration)
tmax [h] 3,63 ± 0,97 4,21± 0,78
(Zeitpkt. der
maxi
malen Plasmakonz.)
AUC0-t 4761,93 ± 1528,22 4837,83 ± 1590,20
[ng*h/ml]
Fläche unter der
Konzentrations-
Zeit-Kurve
AUC00- 5354,45 ± 1973,16 5419,38 ± 2075,62
[ng*h/ml]
Fläche unter der
Konzentrations-
Zeit-Kurve
Angabe der Werte als Mittelwerte und Streubreite
Mittlere Plasmaspiegelverläufe im Vergleich zu einem Referenzpräparat in
einem Konzentrations-Zeit-Diagramm:
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Akute Toxizität (LD50)
Die akute Toxizität von Tamoxifen wurde an Mäusen und Ratten geprüft. Die LD50
oral betrug 3 und 2,5 g/kg KG, die LD50 i.v. jeweils ca. 62,5 mg/kg KG.
Chronische Toxizität
Versuche zur chronischen Toxizität wurden bei Ratten und Mäusen bis zu einer
Dauer von 15 Monaten durchgeführt. Die Tierspezies zeigten histopathologische
Veränderungen, hauptsächlich an den Fortpflanzungsorganen, die sich durch
die pharmakologischen Eigenschaften von Tamoxifen erklären ließen und in der
Regel reversibel waren. Außerdem wurde das Auftreten von Katarakten beobachtet.
Mutagenes und tumorerzeugendes Potential
Untersuchungen in unterschiedlichen Invivo- und In-vitro-Systemen belegen,
dass Tamoxifen nach hepatischer Aktivierung ein genotoxisches Potential besitzt.
In Langzeitstudien wurden Lebertumoren bei Ratten und Gonadentumoren bei
Mäusen beobachtet. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist unklar. Aus klinischen
Berichten liegen Hinweise auf ein erhöhtes Risiko der Ausbildung von Tumoren des Endometriums vor.
Reproduktionstoxizität
Tamoxifen verhindert in niedrigen Konzentrationen die Implantation und führt
in Dosierungen oberhalb von 2 mg/kg/Tag zu Aborten. Embryotoxizitätsstudien
an mehreren Tierspezies haben keine Hinweise auf teratogene Effekte
ergeben, embryoletale Wirkungen traten bei Kaninchen ab einer Dosis von
0,5 mg/kg/Tag auf. Die intra-uterine Exposition von Mäusen während der Fetalentwicklung sowie die Behandlung neugeborener Ratten und
Mäuse mit Tamoxifen hat Schädigungen der weiblichen Reproduktionsorgane
zur Folge, die im Erwachsenenalter nachweisbar sind. Auch Erwachsene
weibliche Tiere zeigen nach Langzeitbehandlung regressive Veränderungen
der Reproduktionsorgane bei Dosierungen oberhalb von 0,05 mg/kg/Tag. Bei
männlichen Ratten sind nach Kurz- und Langzeitbehandlung eine durch die
Hemmung der Gonadotropinsekretion in der Hypophyse ausgelöste Reduktion
des Hodengewichts und der Spermiogenese beschrieben.
6. Pharmazeutische Angaben
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
mikrokristalline Cellulose
Hypromellose
Lactose-Monohydrat
Magnesiumstearat (Ph.Eur.)
Carboxymethylstärke-Natrium
(Typ A) (Ph.Eur.)
Macrogol 4000
Povidon K 25
Titandioxid
6.2 Inkompatibilitäten
Bisher keine Bekannt
6.3 Dauer der Haltbarkeit
Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 5 Jahre.
Die Arzneimittel sollen nach Ablauf des auf der Packung angegebenen Verfalldatums
nicht mehr angewendet werden.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Keine
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Tamox 10/40 - 1 A Pharma
Blisterpackungen aus Aluminium – und PVC/PVDC - Folien
Packungsgrößen: 30(N1), 100 (N3)
Tamox 20/30 - 1 A Pharma
Blisterpackungen aus Aluminium – und PVC/PVDC - Folien
Packungsgrößen: 30 (N1), 100 (N3), 120 (N3)
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anfoderungen
7. Inhaber der Zulassung
1 A Pharma GmbH
Keltenring 1 + 3
82041 Oberhaching
Telefon 089/6138825 - 0
Telefax 089/6138825 - 65
E-Mail: medwiss@1apharma.de
8. Zulassungsnummer
Tamox 10 - 1 A Pharma
Zul.-Nr.: 28030.01.00
Tamox 20 - 1 A Pharma
Zul.-Nr.:28030.02.00
Tamox 30 - 1 A Pharma
Zul.-Nr.: 28030.00.00
Tamox 40 - 1 A Pharma
Zul.-Nr.:28030.03.00
9. Verlängerung der Zulassung
Tamox 10 - 1 A Pharma: 07.01.2003
Tamox 20 - 1 A Pharma: 07.01.2003
Tamox 30 - 1 A Pharma: 09.05.2005
Tamox 40 - 1 A Pharma: 07.01.2003
10. Stand der Informationen
März 2007
11.Verkaufsabgrenzung
Verschreibungspflichtig