Tamox 40 - 1 A Pharma
Fachinformation
Tamox 10 - 1 A Pharma®
Tamox 20 - 1 A Pharma®
Tamox 30 - 1 A Pharma®
Tamox 40 - 1 A Pharma®
1. Bezeichnung der Arzneimittel
Tamox 10 - 1 A Pharma®
Tamox 20 - 1 A Pharma®
Tamox 30 - 1 A Pharma®
Tamox 40 - 1 A Pharma®
Wirkstoff: Tamoxifencitrat
2. Verschreibungsstatus/
Apothekenpflicht
Verschreibungspflichtig
3. Zusammensetzung der Arzneimittel
3.1 Stoff- oder Indikationsgruppe
Antiestrogen
3.2 Arzneilich wirksame Bestandteile
Tamox 10 - 1 A Pharma
1 Filmtablette enthält:
Tamoxifencitrat 15,2 mg, entsprechend 10 mg Tamoxifen
Tamox 20 - 1 A Pharma
1 Filmtablette mit Bruchrille enthält:
Tamoxifencitrat 30,4 mg, entsprechend 20 mg Tamoxifen
Tamox 30 - 1 A Pharma
1 Filmtablette enthält:
Tamoxifencitrat 45,6 mg, entsprechend 30 mg Tamoxifen
Tamox 40 - 1 A Pharma
1 Filmtablette mit Bruchrille enthält:
Tamoxifencitrat 60,8 mg, entsprechend 40 mg Tamoxifen
3.3 Sonstige Bestandteile
mikrokristalline Cellulose
Hypromellose
Lactose-Monohydrat
Magnesiumstearat (Ph.Eur.)
Carboxymethylstärke-Natrium
(Typ A) (Ph.Eur.)
Macrogol 4000
Povidon K 25
Titandioxid
4. Anwendungsgebiete
- Adjuvante Therapie nach Primärbehandlung des Mammakarzinoms
- Metastasierendes Mammakarzinom
5. Gegenanzeigen
- Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Tamoxifen oder einem der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels.
- Schwere Thrombopenie, Leukopenie oder Hypercalcämie. In diesen Fällen ist eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung und bei Verordnung eine besonders sorgfältige ärztliche Überwachung erforderlich.
Kinder dürfen nicht mit Tamoxifen behandelt werden.
Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit
Es liegen keine ausreichenden Erfahrungen beim Menschen mit der Anwendung von Tamoxifen in der Schwangerschaft und Stillzeit vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe 13.2).
Tamoxifen darf nicht während der Schwangerschaft verabreicht werden. Daher sollte die Möglichkeit einer Schwangerschaft vor Behandlungsbeginn ausgeschlossen werden. Während der Behandlung sollte eine sichere Antikonzeption durch die Anwendung nichthormoneller Verhütungsmethoden gewährleistet sein.
Tamoxifen bewirkt beim Menschen in einer Dosis von 20 mg bid eine Laktationshemmung. Die Milchproduktion setzt auch nach Absetzen der Therapie nicht wieder ein. Stillen ist deshalb während der Therapie nicht möglich. Es ist entweder das Stillen zu unterlassen oder Tamoxifen für die Dauer der Stillperiode nicht einzusetzen.
6. Nebenwirkungen
Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:
Sehr häufig: ³ 10 %
Häufig: ³ 1 % - < 10 %
Gelegentlich ³ 0,1 % - < 1 %
Selten: ³ 0,01 % - < 0,1 %
Sehr selten: < 0,01 % einschließlich Einzelfällen
Allgemein
Hitzewallungen treten sehr häufig auf, sie sind zum Teil auf die antiestrogene Wirkung des Tamoxifens zurückzuführen.
Häufig ist das Ansprechen auf Tamoxifen zunächst von Knochenschmerzen und Schmerzen im Bereich des erkrankten Gewebes begleitet.
Störungen des Blut- und Lymphsystems
Veränderungen des Blutbildes wie vorübergehende Anämie, Neutropenie und vorübergehende Thrombopenie meist mit Werten von 80 000 bis 90 000/ml, gelegentlich auch darunter, können auftreten. Sehr selten kam es zu schweren Neutropenien und Panzytopenien.
Endokrine Störungen
Bei Patientinnen mit Knochenmetastasen wurde gelegentlich eine Hypercalcämie beobachtet, vor allem zu Beginn der Therapie.
Stoffwechselstörungen
Flüssigkeitsretention wird häufig beobachtet. Tamoxifen kann häufig zum Anstieg der Serum-Triglyceride führen, sehr selten auch zu schweren Hypertriglyceridämien, z. T. mit einer Pankreatitis einhergehend.
Störungen des Nervensystems
Benommenheit und Kopfschmerzen können auftreten.
Störungen der Augen
Häufig treten Sehstörungen durch Katarakte, Corneatrübungen und/oder Retinopa-thien auf, die nur z.T. reversibel sind. Das Risiko für Katarakte steigt mit der Dauer der Tamoxifeneinnahme.
Störungen der Gefäße
Häufig können Thrombosen und Embolien auftreten. Die Häufigkeit von venösen Thromboembolien ist bei gleichzeitiger Chemotherapie erhöht.
Störungen der Atmungsorgane
Sehr selten wurde über interstitielle Pneumonitis berichtet.
Störungen des Verdauungstrakts
Übelkeit kann häufig und Erbrechen gelegentlich vorkommen.
Störungen der Leber und der Galle
Änderungen der Leberenzymwerte und Entwicklung einer Fettleber wurden beobachtet. Selten kam es zu Cholestase, Hepatitis und Ikterus. In einem Fall wurde über Agranulozytose mit Leberzellnekrose berichtet.
Störungen der Haut und des Bindegewebes
Selten kommt es zu Überempfindlichkeits-reaktionen, einschließlich eines angioneurotischen Ödems.
Hautausschlag wurde beobachtet, sehr selten als Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom oder bullöser Pemphigus. Alopezie kann häufig auftreten.
Störungen der Fortpflanzungsorgane
Sehr häufig wird über Fluor vaginalis und häufig über Pruritus vulvae berichtet. Vaginale Blutungen, Myome des Uterus und Ovarialzysten können auftreten.
Bei Patientinnen in der Prämenopause kommt es sehr häufig zu Zyklusveränderungen bis hin zur völligen Unterdrückung der Menstruation.
Unter einer Therapie mit Tamox 10/20/30/40 - 1 A Pharma können vermehrt proliferative Veränderungen am Endometrium in Form von Endometriumhyperplasie, Endometriumpolypen und Endometriummalignomen auftreten. Aktuellen Erkenntnissen zufolge steigt mit zunehmender Dauer einer Behandlung mit Tamoxifen das Risiko eines Endometriumkarzinoms auf das 2 bis 4-fache gegenüber nicht mit Tamoxifen therapierten Frauen an.
7. Wechselwirkungen
Während der Behandlung mit Tamoxifen sollen keine Hormonpräparate - insbesondere keine estrogenhaltigen (zum Beispiel "die Pille"!) - eingenommen werden, da eine gegenseitige Wirkungsminderung möglich ist.
Zusammen mit Tamoxifen sollten keine Thrombozytenaggregationshemmer verabreicht werden, um die Blutungsgefahr während einer möglichen thrombopenischen Phase nicht zu erhöhen.
Bei gemeinsamer Gabe von Tamoxifen und Antikoagulantien vom Cumarin-Typ kann es zu einer Veränderung der Gerinnungsverhältnisse kommen (Verlängerung der Prothrombinzeit). Die gleichzeitige Verabreichung beider Medikamente erfordert daher eine sorgfältige Überwachung des Gerinnungsstatus (vor allem bei Behandlungsbeginn).
Tamoxifen und seine Hauptmetaboliten sind potente Inhibitoren von Oxidasen des Cytochrom-P-450 Systems. Der Effekt von Tamoxifen auf den Metabolismus und die Exkretion anderer zytotoxischer Arzneimittel, die wie
u. a. Cyclophosphamid durch diese Enzyme aktiviert werden, ist nicht bekannt.
8. Warnhinweise
Wegen des erhöhten Risikos für das Auftreten von Endometriummalignomen durch Tamox 10/20/30/40 - 1 A Pharma sollten bei vaginalen Blutungen in der Postmenopause und irregulären Blutungen in der Prämenopause die Ursachen umgehend geklärt werden. Nicht hysterektomierte Patientinnen sollten jährlich gynäkologisch im Hinblick auf Endometriumveränderungen untersucht werden. Bei Patientinnen mit Tumormetastasen sollte der Arzt über die Häufigkeit der Untersuchungen entscheiden.
Zu Beginn der Therapie mit Tamox 10/20/ 30/40 - 1 A Pharma sollte eine augenärztliche Untersuchung erfolgen. Treten unter der Therapie mit Tamox 10/20/30/40 - 1 A Pharma Veränderungen der Sehkraft auf, so ist eine augenärztliche Untersuchung dringend vorzunehmen, da sich manche im Frühstadium erkannte Veränderungen nach dem Absetzen der Therapie zurückbilden.
Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Tamox 10/20/30/40 - 1 A Pharma nicht einnehmen.
9. Wichtigste Inkompatibilitäten
Bisher keine bekannt
10. Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben
Im Allgemeinen liegt die Dosierung zwischen 20 und 40 mg Tamoxifen täglich. In der Regel ist die Dosis von 20 mg ausreichend wirksam.
11. Art und Dauer der Anwendung
Die Filmtabletten sind unzerkaut mit etwas Flüssigkeit zu den Mahlzeiten einzunehmen. Die Behandlung mit Tamoxifen ist in der Regel eine Langzeittherapie und sollte durch onkologisch erfahrene Ärzte erfolgen.
In der adjuvanten Behandlung des frühen hormonrezeptor-positiven Mammakarzinoms wird zurzeit eine Behandlungsdauer von mindestens 5 Jahren empfohlen. Die optimale Dauer der Tamoxifen-Therapie bleibt weiterhin zu untersuchen.
12. Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel
Symptome einer Überdosierung
Über Überdosierung beim Menschen ist wenig bekannt. Bei Dosierungen von 160 mg/m2 tgl. und darüber traten EKG-Veränderungen (Verlängerung der QT-Zeit) und bei 300 mg/m2 tgl. Neurotoxizität (Tremor, Hyperreflexie, Gangunsicherheit und Schwindel) auf.
Bei Überdosierung ist theoretisch mit einer Verstärkung antiestrogener Nebenwirkungen zu rechnen. Tierexperimentelle Untersuchungen mit extremer Überdosierung (100 - 200fache therapeutische Dosis) lassen den Schluss zu, dass auch estrogene Wirkungen möglich sind.
Therapiemaßnahmen bei Überdosierung
Ein spezifisches Antidot steht nicht zur Verfügung. Es ist deshalb eine symptomatische Behandlung einzuleiten.
13. Pharmakologische und toxikologische Eigenschaften, Pharmakokinetik, Bioverfügbarkeit, soweit diese Angaben für die therapeutische Verwendung erforderlich sind
13.1 Pharmakologische Eigenschaften
Tamoxifen hemmt kompetitiv die Bindung von Estrogenen an zytoplasmatische Hormonrezeptoren. Infolgedessen kommt es zu einer Abnahme der Zellteilung in estrogenabhängigen Geweben. Beim metastasierenden Mammakarzinom tritt in ca. 50-60 % der Fälle eine vollständige oder teilweise Remission vor allem von Weichteil- und Knochenmetastasen ein, wenn das Vorhandensein von Estrogenrezeptoren im Tumorgewebe nachgewiesen wurde. Bei negativem Hormonrezeptorstatus, insbesondere der Metastasen werden nur in ca. 10 % objektive Remissionen beobachtet.
Bei Frauen mit estrogenrezeptorpositiven Tumoren oder Tumoren mit unbekanntem Rezeptorstatus, wurden bei adjuvanter Tamoxifentherapie signifikant weniger Rezidive und eine erhöhte 10-Jahres-Überlebensrate nachgewiesen, wobei mit einer 5-jährigen Behandlung ein erheblich größerer Effekt erzielt wurde als bei einer Behandlungsdauer von 1 oder 2 Jahren. Es zeichnet sich ab, dass dieser Nutzen unabhängig vom Alter und Menopausenstatus sowie von der Tamoxifendosis und einer zusätzlichen Chemotherapie ist.
13.2 Toxikologische Eigenschaften
Akute Toxizität (LD50)
Die akute Toxizität von Tamoxifen wurde an Mäusen und Ratten geprüft. Die LD50 oral betrug 3 und 2,5 g/kg KG, die LD50 i.v. jeweils ca. 62,5 mg/kg KG.
Chronische Toxizität
Versuche zur chronischen Toxizität wurden bei Ratten und Mäusen bis zu einer Dauer von 15 Monaten durchgeführt. Die Tierspezies zeigten histopathologische Veränderungen, hauptsächlich an den Fortpflanzungsorganen, die sich durch die pharmakologischen Eigenschaften von Tamoxifen erklären ließen und in der Regel reversibel waren. Außerdem wurde das Auftreten von Katarakten beobachtet.
Mutagenes und tumorerzeugendes Potential
Untersuchungen in unterschiedlichen In-vivo- und In-vitro-Systemen belegen, dass Tamoxifen nach hepatischer Aktivierung ein genotoxisches Potential besitzt. In Langzeitstudien wurden Lebertumoren bei Ratten und Gonadentumoren bei Mäusen beobachtet. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist unklar. Aus klinischen Berichten liegen Hinweise auf ein erhöhtes Risiko der Ausbildung von Tumoren des Endometriums vor.
Reproduktionstoxizität
Tamoxifen verhindert in niedrigen Konzentrationen die Implantation und führt in Dosierungen oberhalb von 2 mg/kg/ Tag zu Aborten. Embryotoxizitätsstudien an mehreren Tierspezies haben keine Hinweise auf teratogene Effekte ergeben, embryoletale Wirkungen traten bei Kaninchen ab einer Dosis von 0,5 mg/kg/Tag auf.
Die intra-uterine Exposition von Mäusen während der Fetalentwicklung sowie die Behandlung neugeborener Ratten und Mäuse mit Tamoxifen hat Schädigungen der weiblichen Reproduktionsorgane zur Folge, die im Erwachsenenalter nachweisbar sind. Auch erwachsene weibliche Tiere zeigen nach Langzeitbehandlung regressive Veränderungen der Reproduktionsorgane bei Dosierungen oberhalb von 0,05 mg/kg/Tag. Bei männlichen Ratten sind nach Kurz- und Langzeitbehandlung eine durch die Hemmung der Gonadotropinsekretion in der Hypophyse ausgelöste Reduktion des Hodengewichts und der Spermiogenese beschrieben.
13.3 Pharmakokinetik
Tamoxifen wird gut resorbiert. Die maximalen Serumspiegel werden 4 bis
7 Stunden nach oraler Aufnahme erreicht. Mit 98 % ist die Plasmaeiweißbindung hoch. Die terminale Plasmahalbwertszeit beträgt im Mittel 7 Tage. Tamoxifen wird in beträchtlichem Ausmaß metabolisiert. Der Hauptmetabolit im Serum, N-Desmethyltamoxifen, und weitere Metaboliten besitzen nahezu gleiche antiestrogene Eigenschaften wie die Muttersubstanz. Tamoxifen und seine Metaboliten akkumulieren in Leber, Lunge, Gehirn, Bauchspeicheldrüse, Haut und Knochen. Aufgrund eines ausgeprägten entero-hepatischen Kreislaufes kumuliert Tamoxifen bei chronischer Therapie im Serum. Bei einer Dosierung von 20-40 mg/Tag wird frühestens nach 4 Wochen ein steady state erreicht. Die Ausscheidung erfolgt vorwiegend mit dem Stuhl in Form von verschiedenen Metaboliten.
13.4 Bioverfügbarkeit
Tamox 10 - 1 A Pharma
Eine im Jahr 1996 durchgeführte Bioverfügbarkeitsstudie an 26 männlichen Probanden ergab nach einmaliger Verabreichung von 2 x 10 mg Tamoxifen (Einzeldosis) im Vergleich zum Referenzpräparat:
Testpräparat Referenzpräparat
Cmax [ng/ml] 32,34 ± 11,09 33,60 ± 12,13
(maximale Plasma-
konzentration)
tmax [h] 3,65 ± 1,13 3,54 ± 0,95
(Zeitpkt. der maxi-
malen Plasmakonz.)
AUC0-t [ng*h/ml] 1734,68 ± 558,20 1835,65 ± 766,45
Fläche unter der
Konzentrations-
Zeit-Kurve
AUC0-¥ [ng*h/ml] 2082,82 ± 731,57 2182,01 ± 977,19
Fläche unter der
Konzentrations-
Zeit-Kurve
Angabe der Werte als Mittelwerte und Streubreite
Mittlere Plasmaspiegelverläufe im Vergleich zu einem Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm:
Tamox 40 - 1 A Pharma
Eine im Jahr 1996 durchgeführte Bioverfügbarkeitsstudie mit 40 mg Filmtabletten (Einzeldosis) an 24 männlichen Probanden ergab im Vergleich zum Referenzpräparat:
Testpräparat Referenzpräparat
Cmax [ng/ml] 86,19 ± 30,01 88,51 ± 38,79
(maximale Plasma-
konzentration)
tmax [h] 3,63 ± 0,97 4,21± 0,78
(Zeitpkt. der maxi-
malen Plasmakonz.)
AUC0-t 4761,93 ± 1528,22 4837,83 ± 1590,20
[ng*h/ml]
Fläche unter der
Konzentrations-
Zeit-Kurve
AUC0-¥ 5354,45 ± 1973,16 5419,38 ± 2075,62
[ng*h/ml]
Fläche unter der
Konzentrations-
Zeit-Kurve
Angabe der Werte als Mittelwerte und Streubreite
Mittlere Plasmaspiegelverläufe im Vergleich zu einem Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm:
14. Sonstige Hinweise
Regelmäßige Kontrollen des Blutbildes, einschließlich der Thrombozyten, der Leberfunktion und des Calciums im Serum sollten erfolgen.
Bei den publizierten Einzelfällen von ausgeprägter Hypertriglyceridämie unter Tamoxifen-Behandlung lag meist eine Fettstoffwechselstörung zugrunde. Eine Kontrolle der Triglyceride im Serum kann sinnvoll sein.
15. Dauer der Haltbarkeit
Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 5 Jahre.
Die Arzneimittel sollen nach Ablauf des auf der Packung angegebenen Verfalldatums nicht mehr angewendet werden.
16. Besondere Lager- und Aufbewahrungshinweise
Keine
17. Darreichungsformen und Packungsgrößen
Tamox 10/40 - 1 A Pharma
Originalpackungen mit 30 (N1)
und 100 (N3) Filmtabletten
Tamox 20/30 - 1 A Pharma
Originalpackungen mit 30 (N1), 100 (N3) und 120 (N3) Filmtabletten
18. Stand der Information
Juli 2005
19. Name oder Firma und Anschrift des pharmazeutischen Unternehmers
1 A Pharma GmbH
Keltenring 1 + 3
82041 Oberhaching
Telefon 089/6138825 - 0
Telefax 089/6138825 - 25
E-Mail: medwiss@1apharma.de