1

Eingeschränkte Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≤ 50 ml/min)

	Dosierungsschema
	250 mg/ 24 Stunden	500 mg / 24 Stunden	500 mg/ 12 Stunden
Kreatinin- Clearance	Erstdosis: 250 mg	Erstdosis: 500 mg	Erstdosis: 500 mg
50-20 ml/min	Dann: 125 mg/ 24 Stunden	Dann: 250 mg / 24 Stunden	Dann: 250 mg/ 12 Stunden
19-10 ml/min	Dann: 125 mg/ 48 Stunden	Dann: 125 mg / 24 Stunden	Dann: 125 mg / 12 Stunden
< 10 ml/min (einschließlich Hämodialyse und CAPD)1	Dann: 125 mg/ 48 Stunden	Dann: 125 mg/ 24 Stunden	Dann: 125 mg / 24 Stunden
1= Nach Hämodialyse oder kontinuierlicher amublanter Peritonealdialyse (CAPD) sind keine zusätzlichen Dosen erforderlich.

. Bezeichnung des Arzneimittels

Tavanic 5 mg/ml Infusionslösung

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

250 mg Levofloxacin in einer 50 ml Glasflasche

500 mg Levofloxacin in einer 100 ml Glasflasche

1 ml der Infusionslösung enthält 5 mg Levofloxacin.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Infusionslösung.

Klare, grünlich-gelbe Lösung

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Sofern eine intravenöse Behandlung angemessen ist, ist die Tavanic Infusionslösung angezeigt zur Behandlung von folgenden In-fektionen bei Erwachsenen, wenn diese durch Levofloxacin-empfindliche Erreger verursacht sind:

- Ambulant erworbene Pneumonie,

- Komplizierte Harnwegsinfektionen (einschließlich Pyelonephritis),

- Chronische bakterielle Prostatitis,

- Haut- und Weichteilinfektionen.

Nationale und/oder lokale Richtlinien für einen angemessenen Gebrauch von Fluorchinolonen sollten vor Verordnung von Tavanic beachtet werden.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Art und Dauer der Anwendung

Tavanic Infusionslösung wird einmal oder zweimal täglich langsam intravenös infundiert. Die Dosierung richtet sich nach Art und Schwere der Infektion und der Empfindlichkeit des vermuteten ursächlichen Erregers. In der Regel ist es möglich je nach Zustand des Patienten nach einigen Tagen von der intravenösen Initialbehandlung auf die orale Behandlung (Tavanic 250 mg oder 500 mg Filmtabletten) umzustellen. Auf Grund der Bioäquivalenz der parenteralen und oralen Darreichungsformen kann die Dosis beibehalten werden.

Dauer der Behandlung

Die Dauer der Behandlung richtet sich nach dem Krankheitsverlauf. Wie bei anderen Antibiotika wird empfohlen, die Behandlung mit Tavanic (Infusionslösung oder Filmtabletten) mindestens 48 bis 72 Stunden über die Entfieberung oder die nachweisliche Eradikation des Erregers hinaus fortzusetzen.

Art der Anwendung

Tavanic Infusionslösung ist nur zur langsamen intravenösen Infusion vorgesehen und wird einmal oder zweimal täglich angewendet. Die Infusionsdauer für 250 mg Levoflox-acin (50 ml Infusionslösung) muss mindestens 30 Minuten und für 500 mg Levofloxacin (100 ml Infusionslösung) mindestens 60 Minuten betragen (s. auch Abschnitt 4.4). Je nach Zustand des Patienten kann nach einigen Tagen von der intravenösen Initialbehandlung bei gleicher Dosis auf die orale Darreichungsform umgestellt werden.

Zur Inkompatibilität siehe Abschnitt 6.2 und zur Kompatibilität mit anderen Infusionslösungen siehe Abschnitt 6.6.

Dosierung

Für Tavanic Infusionslösung können folgende Dosierungsempfehlungen gegeben werden:

Dosierung bei Patienten mit normaler Nierenfunktion

(Kreatinin-Clearance >50 ml/min)

Indikation	Tages­dosierung (entsprechend dem Schwere­grad)
ambulant erworbene Pneumonie	500 mg ein- oder zweimal täglich
komplizierte Harnwegs­infektionen (einschließlich Pyelonephritis)	250 mg1 einmal täglich
Chronische bakterielle Prostatitis	500 mg einmal täglich
Haut- und Weichteilin­fektionen	500 mg zweimal täglich
1 = bei schweren Infektionen ist eine Dosiserhöhung zu erwägen

Spezielle Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion

Siehe 2-spaltige Tabelle oben

Eingeschränkte Leberfunktion

Eine Dosisanpassung ist bei dieser Patientengruppe nicht erforderlich, da Levofloxacin nicht nennenswert in der Leber metabolisiert und vorwiegend renal ausgeschieden wird.

Ältere Patienten

Neben der Beachtung einer möglicherweise reduzierten Nierenfunktion bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (s. Abschnitt 4.4 ,,QT-Intervallverlänge-rung'').

Kinder

Tavanic ist kontraindiziert bei Kindern und Jugendlichen in der Wachstumsphase (s. Abschnitt 4.3).

4.3 Gegenanzeigen

Tavanic Infusionslösung darf nicht angewendet werden:

- bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Levofloxacin oder andere Chinolone oder einen der sonstigen Bestandteile,

- bei Patienten mit Epilepsie,

- bei Patienten mit Sehnenbeschwerden nach früherer Anwendung von Fluorchi-nolonen,

- bei Kindern und Jugendlichen in der Wachstumsphase,

- während der Schwangerschaft,

- während der Stillzeit.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

In Fällen von schwerster Pneumokokken-Pneumonie kann Tavanic möglicherweise nicht die optimale Therapie sein. Nosokomiale Infektionen durch P. aeruginosa können möglicherweise eine Kombinationstherapie erfordern.

Infusionszeit

Die empfohlene Infusionszeit von mindestens 30 Minuten für 250 mg Levofloxacin (50 ml Infusionslösung) und von mindestens 60 Minuten für 500 mg Levofloxacin (100 ml Infusionslösung) sollte eingehalten werden. Für Ofloxacin ist bekannt, dass während der Infusion Tachykardien und vorübergehende Blutdruckabfälle auftreten können. In seltenen Fällen kann es infolge eines starken Blutdruckabfalls zum Kreislaufkollaps kommen. Sollte es während der Infusion von Levofloxacin (L-Isomer von Ofloxacin) zu einem deutlichen Blutdruckabfall kommen, ist die Infusion umgehend zu unterbrechen.

Tendinitis und Sehnenruptur

Selten kann es zu einer Tendinitis kommen. Sie betrifft am häufigsten die Achillessehne und kann zu einer Sehnenruptur führen. Das Risiko einer Tendinitis oder Sehnenruptur ist bei älteren Patienten und bei Behandlung mit Kortikosteroiden erhöht. Daher sind diese Patienten nach Verordnung von Tavanic engmaschig zu überwachen. Alle Patienten sollten ihren Arzt um Rat fragen, wenn sie Symptome einer Tendinitis verspüren. Bei Verdacht auf eine Sehnenentzündung muss die Behandlung mit Tavanic sofort beendet und die betroffene Sehne entsprechend behandelt werden (z.B. Immobilisation).

Durch Clostridium difficile hervorgerufene Erkrankungen

Diarrhö, insbesondere wenn sie schwer, anhaltend und/oder blutig während oder nach der Behandlung mit Tavanic auftritt, kann ein Hinweis auf eine durch Clostridium difficile hervorgerufene Erkrankung sein, deren schwerste Form die pseudomembranöse Kolitis ist. Bei Verdacht auf eine pseudomembranöse Kolitis muss die Behandlung mit Tavanic sofort beendet werden. Die Patienten sollten unverzüglich mit unterstützenden Maßnahmen und einer spezifischen Therapie (z.B. Vancomycin oral) behandelt werden. Arzneimittel, die die Peristaltik hem-men, sind in solchen Fällen kontraindiziert.

Patienten mit Neigung zu Krampfanfällen

Tavanic ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Epilepsie und sollte wie andere Chinolone auch nur mit äußerster Vorsicht angewendet werden bei Prädisposition für epileptische Anfälle, wie z.B. bei Patienten mit bestehenden ZNS-Läsionen, bei gleichzeitiger Behandlung mit Fenbufen oder ver-gleichbaren nichtsteroidalen Antiphlogistika oder mit Arzneimitteln, die die Krampfschwelle herabsetzen wie beispielsweise Theophyllin (siehe hierzu auch Abschnitt 4.5). Bei Auftreten konvulsiver Krämpfe sollte die Behandlung mit Levofloxacin abgebrochen werden.

Patienten mit Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenasemangel

Patienten mit latentem oder bestehendem Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenasemangel neigen möglicherweise zu hämolytischen Reaktionen, wenn sie mit Chinolonen behandelt werden. Deshalb sollte Levofloxacin mit Vorsicht angewendet werden.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Da Levofloxacin vorwiegend renal ausgeschieden wird, sollte die Dosis bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion angepasst werden (s. Abschnitt 4.2).

Überempfindlichkeitsreaktionen

Levofloxacin kann schwerwiegende, potenziell lebensbedrohliche Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. Angioödeme bis hin zum anaphylaktischen Schock) hervorrufen, gelegentlich schon nach der ersten Dosis (s. Abschnitt 4.8). Die Patienten sollten die Behandlung sofort abbrechen und ihren Arzt oder einen Notarzt informieren, der angemessene Notfallmaßnahmen einleiten wird.

Hypoglykämie

Wie bei allen Chinolonen sind Hypoglykämien berichtet worden, üblicherweise bei Diabetikern, die gleichzeitig mit einem oralen Antidiabetikum (z.B.Glibenclamid) oder mit Insulin behandelt wurden. Bei diesen diabetischen Patienten wird eine sorgfältige Überwachung der Blutzuckerwerte empfohlen (s. Abschnitt 4.8).

Prävention der Photosensibilisierung

Obwohl eine Photosensibilisierung bei der Anwendung von Levofloxacin nur sehr selten auftritt, wird empfohlen, dass sich Patienten nicht unnötig starker Sonnenbestrahlung oder künstlichen UV-Strahlungen (z.B. Höhensonne, Solarium) aussetzen, um eine Photosensibilisierung zu vermeiden.

Patienten unter Behandlung mit Vitamin K-Antagonisten

Wegen möglicher Erhöhung der Gerinnungswerte (PT/INR) und/oder Blutungen bei Patienten, die mit Tavanic und Vitamin K-Antagonisten (z.B. Warfarin) in Kombination behandelt werden, sollten die Gerinnungswerte überwacht werden, wenn diese Arzneimittel gleichzeitig angewendet werden (s. Abschnitt 4.5).

Psychotische Reaktionen

Unter der Behandlung mit Chinolonen, einschließlich Levofloxacin, sind psychotische Reaktionen bei Patienten berichtet worden. Sehr selten entwickelten sie sich zu suizidalen Gedanken und selbstgefährdendem Verhalten — manchmal schon nach einer einzelnen Dosis von Levofloxacin (s. Abschnitt 4.8). Falls ein Patient solche Reaktionen entwickelt, ist Levofloxacin abzusetzen und sind geeignete Maßnahmen einzuleiten. Vorsicht ist angezeigt, wenn Levofloxacin bei psychotischen Patienten oder solchen mit psychiatrischen Erkrankungen in ihrer Krankengeschichte angewendet wird.

QT-Intervallverlängerung

Bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für QT-Intervallverlängerungen ist bei der Anwendung von Fluorchinolonen, einschließlich Levofloxacin, Vorsicht angezeigt. Solche Risikofaktoren sind, zum Beispiel:

- angeborenes QT-Syndrom

- Begleitmedikation mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern können (z.B. Antiarrhythmika der Klassen IA und III, trizyklische Antidepressiva, Makrolide).

- nicht ausgeglichene Störung des Elektrolyt-Gleichgewichts (z.B. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie)

- höheres Lebensalter

- Herzerkrankungen (z.B. Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Bradykardie)

(s. Abschnitt 4.2 „Ältere Patienten'', Abschnitt 4.5, Abschnitt 4.8, Abschnitt 4.9).

Periphere Neuropathie

Unter der Behandlung mit Fluorchinolonen, einschließlich Levofloxacin, sind bei Patienten sensorische oder sensomotorische periphere Neuropathien berichtet worden, die schnell einsetzen können. Wenn Patienten Symptome einer Neuropathie entwickeln, sollte Levofloxacin abgesetzt werden, um der Entwicklung eines irreversiblen Schadens vorzubeugen.

Opiate

Unter Behandlung mit Levofloxacin kann bei Patienten der Opiatnachweis im Urin falsch-positiv ausfallen. Falls erforderlich, sollten positive Ergebnisse durch spezifischere Methoden bestätigt werden.

Leber- und Gallenerkrankungen

Unter Levofloxacin wurden Fälle von Lebernekrosen bis hin zum lebensbedrohlichen Leberversagen berichtet, insbesondere bei Patienten mit schweren Grund-/Begleiter-krankungen, z. B. Sepsis (s. Abschnitt 4.8). Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass sie die Behandlung abbrechen und ihren Arzt konsultieren sollen, wenn sich Anzeichen und Symptome einer Lebererkrankung entwickeln wie z.B. Appetitlosigkeit, Gelbsucht, Dunkelfärbung des Urins, Juckreiz und Druckschmerz im Bauch.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Tavanic

Theophyllin, Fenbufen oder vergleichbare nichtsteroidale Antiphlogistika

In einer klinischen Studie konnten keine pharmakokinetischen Interaktionen von Levofloxacin mit Theophyllin nachgewiesen werden. Es kann jedoch möglicherweise zu einer deutlichen Herabsetzung der Krampfschwelle kommen, wenn Chinolone gleichzeitig mit Theophyllin, nichtsteroidalen Anti-phlogistika oder anderen Substanzen gegeben werden, die die zerebrale Krampfschwelle herabsetzen. Die Levofloxacin-Konzentrationen waren unter gleichzeitiger Fenbufen-Medikation ca. 13% höher als bei alleiniger Gabe.

Probenecid und Cimetidin

Probenecid und Cimetidin hatten einen statistisch signifikanten Effekt auf die Elimination von Levofloxacin. Die renale Clearance von Levofloxacin wurde durch Cimetidin (24 %) und Probenecid (34 %) reduziert, da beide Arzneimittel die renale tubuläre Sekretion von Levofloxacin hemmen können. Es ist jedoch bei den in der Studie getesteten Dosen unwahrscheinlich, dass die statistisch signifikanten kinetischen Unterschiede klinisch relevant sind.

Bei gleichzeitiger Gabe von Mitteln, die die tubuläre renale Sekretion beeinflussen, z.B. Probenecid und Cimetidin, sollte Levofloxacin vorsichtig angewendet werden. Dies gilt besonders bei Patienten mit Niereninsuffizienz.

Weitere Hinweise

In klinisch-pharmakologischen Studien zeigte sich keine klinisch relevante Beeinflussung der Pharmakokinetik von Levofloxacin bei gleichzeitiger Gabe folgender Arzneimittel: Calciumcarbonat, Digoxin, Glibenclamid, Ranitidin.

Wirkungen von Tavanic auf andere Arzneimittel

Ciclosporin

Die Halbwertszeit von Ciclosporin war bei gleichzeitiger Gabe von Levofloxacin um 33 % verlängert.

Vitamin K-Antagonisten

Bei Patienten, die gleichzeitig mit Levofloxacin und Vitamin K-Antagonisten (z.B.Warfarin) behandelt wurden, wurden eine Verlängerung der Prothrombinzeit (Erhöhung der INR/Abfall des Quick-Wertes) und/oder auch Blutungen berichtet. Diese Blutungen können auch schwer sein. Deshalb sollten die Gerinnungswerte (INR bzw. Quick-Wert) bei Patienten, die mit Vitamin K-Antagonisten behandelt werden, überwacht werden (s. Abschnitt 4.4).

Arzneimittel, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern können

Bei Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern können (z.B. Antiarrhythmika der Klassen IA und III, trizyklische Antidepressiva, Makrolide), sollte Levofloxacin, wie andere Chinolone, nur mit Vorsicht eingesetzt werden (s. Abschnitt 4.4 ,,QT-Verlängerung'').

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Tierstudien zur Reproduktion gaben keinen Anlass zur Besorgnis. Dennoch darf Tavanic bei Schwangeren nicht angewendet werden, da Studien am Menschen fehlen und tierexperimentell das Risiko einer möglichen Schädigung von Knorpelgewebe belasteter Gelenke durch Fluorchinolone bei heranwachsenden Tieren beobachtet wurde (s. Abschnitte 4.3 und 5.3).

Stillzeit

Auf Grund fehlender Studien am Menschen und wegen des tierexperimentell beobachteten Risikos einer möglichen Schädigung von Knorpelgewebe belasteter Gelenke bei heranwachsenden Tieren durch Fluorchinolone darf Tavanic bei stillenden Frauen nicht angewendet werden (s. Abschnitte 4.3 und 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Einige unerwünschte Wirkungen (z.B. Benommenheit/Schwindel, Schläfrigkeit, Sehstörungen) können die Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit des Patienten beein­trächtigen und können somit in Situationen, in denen diese Fähigkeiten von besonderer Bedeutung sind (z.B. Autofahren, Bedienen von Maschinen), ein Risiko darstellen.

4.8 Nebenwirkungen

Die nachfolgenden Angaben basieren auf Daten aus klinischen Studien mit mehr als 5.000 Patienten und auf umfangreicher Erfahrung nach Markteinführung.

Die Nebenwirkungen werden im Folgenden gemäß den MedDRA Systemorganklassen angegeben.

Die Häufigkeiten sind gemäß folgender Konvention definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1000, < 1 /100), selten (≥ 1/10000, < 1 /1000), sehr selten (< 1/10000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad sortiert.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich: Pilzinfektionen (und Wachstum anderer resistenter Mikroorganismen)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: Leukopenie, Eosinophilie

Selten: Thrombozytopenie, Neutropenie

Sehr selten: Agranulozytose

Häufigkeit nicht bekannt: Panzytopenie, hämolytische Anämie

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten: anaphylaktischer Schock (s. Abschnitt 4.4)

Anaphylaktische und anaphylaktoide Reaktionen können manchmal bereits nach der ersten Dosis auftreten.

Häufigkeit nicht bekannt: Überempfindlichkeitsreaktionen (s. Abschnitt 4.4)

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Anorexie

Sehr selten: Hypoglykämie, besonders bei Diabetikern (s. Abschnitt 4.4)

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Schlaflosigkeit, Nervosität

Selten: psychotische Störung, Depression, Verwirrtheit, Erregtheit, Angstzustände

Sehr selten: psychotische Reaktionen mit selbstgefährdendem Verhalten, einschließlich suizidaler Gedanken und Handlungen (s. Abschnitt 4.4), Halluzinationen

Erkrankungen des Nervensystems

Gelegentlich: Benommenheit, Kopfschmerzen, Schläfrigkeit

Selten: Krampfanfälle, Tremor, Parästhesien

Sehr selten: sensorische oder sensomotorische periphere Neuropathie, Geschmacksstörungen, einschließlich Geschmacksverlust, Geruchsstörungen, einschließlich Verlust des Geruchsvermögens

Augenerkrankungen

Sehr selten: Sehstörungen

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinthes.

Gelegentlich: Schwindel

Sehr selten: Hörstörungen

Häufigkeit nicht bekannt: Tinnitus

Herzerkrankungen

Selten: Tachykardie

Häufigkeit nicht bekannt: Verlängerung des QT-Intervalls (s. Abschnitt 4.4 ,,QT-Intervallverlängerung'' und Abschnitt 4.9)

Gefäßerkrankungen

Häufig: Phlebitis

Selten: Hypotension

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Selten: Bronchospasmus, Dyspnoe Sehr selten: Allergische Pneumonitis

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Diarrhö, Übelkeit

Gelegentlich: Erbrechen, Abdominalschmerzen, Dyspepsie, Blähungen, Verstopfung

Selten: Blutige Diarrhö, welche in sehr seltenen Fällen ein Hinweis auf eine Enterokolitis, einschließlich pseudomembranöser Kolitis, sein kann.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: erhöhte Leberenzymwerte (z.B. ALT, AST, alkalische Phosphatase, GGT)

Gelegentlich: erhöhte Bilirubinwerte Sehr selten: Hepatitis

Häufigkeit nicht bekannt: Zu Levofloxacin gibt es Meldungen von Gelbsucht und schweren Leberschäden, einschließlich akuten Leberversagens, insbesondere bei Patienten mit schweren Grunderkrankungen (s. Abschnitt 4.4).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Exanthem, Pruritus Selten: Urtikaria

Sehr selten: Angioödem, Photosensibilität

Häufigkeit nicht bekannt: toxisch epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, Hyperhidrose

Haut- und Schleimhautreaktionen können manchmal bereits nach der ersten Dosis auftreten.

Skelettmuskulatur- und Bindegewebserkrankungen

Selten: Sehnenbeschwerden (s. Abschnitt 4.4), einschließlich Tendinitis (z. B. Achillessehne), Arthralgie, Myalgie

Sehr selten: Sehnenruptur (s. Abschnitt 4.4); diese Nebenwirkung kann innerhalb von 48 Stunden nach Behandlungsbeginn und bilateral auftreten. Muskelschwäche, die bei Patienten mit Myasthenia gravis von besonderer Bedeutung sein kann.

Häufigkeit nicht bekannt: Rhabdomyolyse

Erkrankungen der Niere und Harnwege

Gelegentlich: erhöhte Serumkreatininwerte

Sehr selten: akutes Nierenversagen (z.B. durch interstitielle Nephritis)

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Reaktionen an der Einstichstelle

Gelegentlich: Asthenie

Sehr selten: Fieber

Häufigkeit nicht bekannt: Schmerzen (einschließlich Schmerzen im Rücken, in der Brust und in den Extremitäten)

Andere Nebenwirkungen, die unter Fluorchinolonen auftreten:

- Extrapyramidale Symptome und andere Störungen der Muskelkoordination

- Allergische Vaskulitis

- Porphyrie-Attacken bei Patienten mit Porphyrie.

4.9 Überdosierung

Gemäß tierexperimentellen Toxizitätsstudien bzw. klinisch-pharmakologischen Studien mit supratherapeutischen Dosen sind die wichtigsten zu erwartenden Symptome nach einer akuten Überdosierung mit Tavanic zentralnervöse Symptome (Verwirrtheit, Benommenheit, Bewusstseinsstörungen und Krampfanfälle) und Verlängerungen des QT-Intervalls.

Bei Überdosierung sollte eine symptom-orientierte Behandlung erfolgen. Wegen einer möglichen QT-Verlängerung sollte das EKG überwacht werden. Hämodialyse, ein-schließlich Peritonealdialyse und CAPD, können Levofloxacin nicht wirksam eliminieren. Ein spezifisches Antidot existiert nicht.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Chinolon-Antibiotikum, Fluorchinolone

ATC-Code: J01MA12

Bei Levofloxacin handelt es sich um ein synthetisches Antibiotikum aus der Gruppe der Fluorchinolone. Es ist das S-(-)-Enantiomer des Racemates Ofloxacin.

Wirkungsmechanismus

Als Fluorchinolon-Antibiotikum wirkt Levofloxacin auf den DNS-/DNS-Gyrase-Komplex und die Topoisomerase IV.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Das Ausmaß der bakteriziden Aktivität von Levofloxacin hängt ab vom Verhältnis der maximalen Serumkonzentration (C_max) oder der Fläche unter der Kurve (AUC) und der minimalen inhibitorischen Konzentration (MHK).

Resistenzmechanismus

Der Resistenzmechanismus beruht hauptsächlich auf einer gyr-A-Mutation. In vitro besteht Kreuzresistenz zwischen Levofloxacin und anderen Fluorchinolonen. Auf Grund des Wirkmechanismus besteht im Allgemeinen keine Kreuzresistenz zwischen Levofloxacin und anderen Antibiotikaklassen.

Grenzwerte für die Empfindlichkeitstestung

Die von EUCAST empfohlenen Grenzwerte von Levofloxacin zur Unterscheidung der empfindlichen von den intermediär empfindlichen sowie der intermediär empfindlichen von den resistenten Erregern sind in der folgenden Tabelle zur MHK-Testung (in mg/l) angegeben:

Klinische MHK-Grenzwerte für Levofloxacin gemäß EUCAST (2006-06-20)

Erreger	Sensibel	Resistent
Enterobacteria-ceae	≤ 1 mg/l	>2 mg/l
Pseudomonas spp.	≤ 1 mg/l	>2 mg/l
Acinetobacter spp.	≤ 1 mg/l	>2 mg/l
Staphylococcus spp.	≤ 1 mg/l	>2 mg/l
S. pneumoniae1	≤ 2 mg/l	>2 mg/l
Streptococcus A, B, C, G	≤ 1 mg/l	>2 mg/l
H. influenzae M. catarrhalis2	≤ 1 mg/l	>1 mg/l
Nicht speziesspezifische Grenzwerte3	≤ 1 mg/l	>2 mg/l

¹. Der S/I-Grenzwert wurde von 1.0 auf 2.0 angehoben, um eine Teilung der MHK-Verteilung der Wildtypen zu vermeiden. Der Grenzwert bezieht sich auf eine Hochdosis-Therapie.

². Stämme mit MHK-Werten oberhalb des S/I-Grenzwertes sind sehr selten oder bisher nicht berichtet. Die Identifizierung und Empfindlichkeitstestung eines jeden solchen Isolates muss wiederholt werden. Bei Bestätigung des Ergebnisses ist das Isolat an ein Referenzlabor zu schicken.

³. Nicht speziesspezifische Grenzwerte wurden hauptsächlich auf der Basis von pharmakokinetischen/pharmakodynamischen Daten festgelegt und sind unabhängig von der MHK-Verteilung der spezifischen Spezies. Sie sind nicht für Spezies mit spezifischen Grenzwerten anzuwenden und nicht für Spezies, für die eine Empfindlichkeitstestung nicht empfohlen wird oder für die es keine hinreichenden Erkenntnisse gibt, dass die fragliche Spezies ein geeigneter Zielorganismus ist (Enterococcus, Neisseria, Gram-negative Anaerobier).

Die vom CLSI (Clinical And Laboratory Standards Institute, früher NCCLS) vorgeschlagenen Grenzwerte zur Unterscheidung der empfindlichen von den intermediär empfindlichen sowie der intermediär empfindlichen von den resistenten Erregern sind in der folgenden Tabelle für die MHK-Testung in

Mikrogramm/Milliliter angegeben. Für den Plättchen-Diffusionstest (mit 5 (µg Levofloxacin pro Plättchen) wird der Hemmhof-Durchmesser in mm angegeben:

Vom CLSI empfohlene MHK-Werte bzw. Hemmhofdurchmesser für Levofloxacin (M100-S17, 2007)

Erreger	Sensibel	Resistent
Enterobacteria-ceae	≤ 2 µg/ml ≥ 17 mm	≥8 µg/ml ≤13mm
Nicht-Entero-bacteriaceae	≤ 2 µg/ml ≥ 17 mm	≥8µg/ml ≤13mm
Acinetobacter spp.	≤ 2 µg/ml ≥ 17 mm	≥8µg/ml ≤13mm
Stenotropho-monas maltophilia	≤ 2 µg/ml ≥ 17 mm	≥8µg/ml ≤13mm
Staphylococcus spp.	≤ 1 µg/ml ≥ 19 mm	≥4µg/ml ≤15mm
Enterococcus spp.	≤ 2 µg/ml ≥ 17 mm	≥8µg/ml ≤13mm
H. influenzae M. catarrhalis1	≤ 2 µg/ml ≥ 17 mm
Streptococcus pneumoniae	≤ 2 µg/ml ≥ 17 mm	≥8µg/ml ≤13mm
Betahämolysie-rede Strepto-kokken	≤ 2 µg/ml ≥ 17 mm	≥8µg/ml ≤13mm

Antibakterielles Spektrum

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind — insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen — lokale Informationen über die Resistenzsituation wünschenswert. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Levofloxacin mindestens bei einigen Infektionen in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden.

ÜbIicherweise empfindIiche Spezies

Aerobe Gram-positive Bakterien

Staphylococcus aureus* Methicillin-sensibel

Staphylococcus saprophyticus

Streptokokken, Gruppe C und G

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae*

Streptococcus pyogenes*

Aerobe Gram-negative Bakterien

Burkholderia cepacia $

Eikenella corrodens

Haemophilus influenzae*

Haemophilus para-influenzae*

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae*

Moraxella catarrhalis*

Pasteurella multocida

Proteus vulgaris

Providencia rettgeri

Anaerobe Bakterien

Peptostreptococcus

Andere

Chlamydophila pneumoniae*

Chlamydophila psittaci

Chlamydia trachomatis

Legionella pneumophila*

Mycoplasma pneumoniae*

Mycoplasma hominis

Ureaplasma urealyticum

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem darstellen können

Aerobe Gram-positive Bakterien

Enterococcus faecalis*

Staphylococcus aureus Methicillin-resistent

Koagulase-negative Staphylococcus spp.

Aerobe Gram-negative Bakterien

Acinetobacter baumannii*

Citrobacter freundii*

Enterobacter aerogenes

Enterobacter agglomerans

Enterobacter cloacae*

Escherichia coli*

Morganella morganii*

Proteus mirabilis*

Providencia stuartii

Pseudomonas aeruginosa*

Serratia marcescens*

Anaerobe Bakterien

Bacteroides fragilis

Bacteroides ovatus$

Bacteroides thetaiotaomicron$

Bacteroides vulgatus$

Clostridium difficile*

*Für empfindliche Isolate konnte bei den zugelassenen Indikationen klinische Wirksamkeit nachgewiesen werden.

^$ Natürlicherweise intermediäre Empfindlichkeit

Weitere Hinweise

Nosokomiale Infektionen durch P. aeruginosa können möglicherweise eine Kombinationstherapie erfordern.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Oral verabreichtes Levofloxacin wird schnell und fast vollständig resorbiert und die maximalen Plasmakonzentrationen werden innerhalb etwa 1 Stunde erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt etwa 100 %. Die Nahrungsaufnahme hat nur einen geringen Effekt auf die Resorption von Levofloxacin.

Verteilung

Ungefähr 30-40 % des Levofloxacin ist an Serumproteine gebunden. Die wiederholte Gabe von 500 mg Levofloxacin 1-mal täglich zeigt eine vernachlässigbare Akkumulation. Nach Dosierungen von 500 mg 2-mal täglich kommt es zu einer geringen, aber voraussagbaren Akkumulation. Der Steady-state-Zustand wird nach 3 Tagen erreicht.

Penetration in Gewebe und Körperflüssigkeiten

Penetration in Bronchialmukosa und Oberflächenfilm der Lunge

(Epithelial Lining Fluid = ELF)

Die maximalen Levofloxacin-Konzentrationen in Bronchialmukosa und ELF nach 500 mg betrugen 8,3 µg/g und 10,8 µg/ml. Sie wurden ca. 1 Std. nach Einnahme erreicht.

Penetration in Lungengewebe

Maximale Levofloxacin-Konzentrationen in der Lunge lagen bei 11,3 µg/g und wurden ca. 4 bis 6 Std. nach Einnahme von 500 mg erreicht. Die Konzentrationen in der Lunge lagen durchweg höher als im Plasma.

Penetration in Hautblasenflüssigkeit

Die maximalen Levofloxacin-Konzentrationen betrugen ca. 4,0 und 6,7 µg/ml in Hautblasenflüssigkeit. Sie wurden unter einer 3-tägigen Behandlung (500 mg ein- oder zweimal täglich) 2 bis 4 Std. nach Gabe erreicht.

Penetration in die Cerebrospinalflüssigkeit

Levofloxacin penetriert schlecht in die Cerebrospinalflüssigkeit.

Penetration in das Prostatagewebe

Nach einmal täglicher Gabe von 500 mg Levofloxacin oral über 3 Tage betrugen die mittleren Konzentrationen im Prostatagewebe nach 2, 6 und 24 Stunden 8,7 µg/g, 8,2 µg/g und 2,0 µg/g. Das mittlere Verhältnis der Prostata-/Plasma-Konzentration betrug 1,84.

Konzentration im Urin

Die mittleren Urinkonzentrationen 8-12 Stunden nach oralen Einzelgaben von 150 mg, 300 mg oder 500 mg Levofloxacin betrugen 44 mg/l, 91 mg/l und 200 mg/l.

Biotransformation

Levofloxacin wird nur in geringem Ausmaß metabolisiert. Die Metaboliten Desmethyllevofloxacin und Levofloxacin-N-Oxid stellen weniger als 5 % der mit dem Urin ausgschiedenen Dosis dar. Levofloxacin ist stereochemisch stabil und unterliegt keiner chiralen Inversion.

Elimination

Nach oraler und intravenöser Verabreichung von Levofloxacin wird die Substanz relativ langsam aus dem Plasma eliminiert (t1/2 = 6-8 Stunden). Die Elimination erfolgt vorwiegend renal (>85 % der verareichten Dosis). Es gibt keine wesentlichen Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von Levofloxacin nach intravenöser oder oraler Verabreichung, woraus sich schließen lässt, dass der orale und intravenöse Verabreichungsweg austauschbar sind.

Linearität

Levofloxacin zeigt im Dosisbereich von 50 bis 600 mg eine lineare Pharmakokinetik.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Die Pharmakokinetik von Levofloxacin ist bei Nierenfunktionsstörungen beeinflusst. Mit abnehmender Nierenfunktion sind die renale Elimination und Clearance verringert und die Eliminationshalbwertszeiten erhöht (s. Tabelle).

CICR (ml/min)	˂ 20	20-40	50-80
CIR (ml/min)	13	26	57
T1/2 (h)	35	27	9

Ältere Patienten

Es gibt keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik zwischen jungen und älteren Patienten, außer denen, die mit einer veränderten Kreatinin-Clearance verbunden sind.

Geschlechtsunterschiede

Eine getrennte Analyse für Männer und Frauen zeigte kleine bis unbedeutende Unterschiede in der Pharmakokinetik von Levofloxacin. Es gibt keine Hinweise, dass diese geschlechtsspezifischen Unterschiede klinisch relevant sind.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität

Nach intravenöser Gabe von Levofloxacin lagen die medianen letalen Dosis-(LD50)-Werte bei Mäusen und Ratten im Bereich von 250-400 mg/kg. Bei Hunden betrug der LD50-Wert ungefähr 200 mg/kg (einer von zwei Hunden, die diese Dosis erhielten, verstarb).

Chronische Toxizität

Levofloxacin wurde an Ratten (20, 60, 180 mg/kg/Tag) und Affen (10, 25, 63 mg/ kg/Tag) über einen Zeitraum von einem Monat intravenös angewendet. Darüber hinaus wurde mit Ratten eine 3-Monatsstudie durchgeführt (10, 30, 90 mg/kg/Tag). Die 1-Monatsstudie und die 3-Monatsstudie ergaben ,,No Observed Adverse Effect Level'' (= NOEL = die Konzentration, bei der keine unerwünschten Wirkungen beobachtet wurden) von 20 mg/kg/Tag und 30 mg/ kg/Tag. In beiden Studien wurden in Dosierungen von 20 mg/kg/Tag und höher Kristallablagerungen im Urin gesehen. Nach hohen Dosen (180 mg/kg/Tag über 1 Monat oder 30 mg/kg/Tag und höher über 3 Monate) war die Nahrungsaufnahme und die Zunahme des Körpergewichts leicht vermindert. Hämatologische Untersuchungen zeigten eine reduzierte Erythroztenzahl und eine erhöhte Leuko- und Retikulozytenzahl am Ende der 1-Monats-Studie, aber nicht der 3-Monats-Studie.

Der NOEL in der Studie mit den Affen betrug 63 mg/kg/Tag, wobei die Nahrungs- und Wasseraufnahme bei dieser Dosis nur geringfügig vermindert war.

Reproduktionstoxizität

Orale Levofloxacin-Dosen von bis zu 360 mg/kg/Tag oder intravenöse Dosen von bis zu 100 mg/kg/Tag führten bei Ratten zu keinen Störungen der Fertilität oder des Reproduktionsverhaltens. Levofloxacin zeigte bei Ratten in oralen Dosen von bis zu 810 mg/kg/Tag und intravenösen Dosen von bis zu 160 mg/kg/Tag kein teratogenes Potenzial. Bei Kaninchen wurde nach oralen Dosierungen von bis zu 50 mg/kg/Tag oder intravenösen Dosen von bis zu 25 mg/kg/Tag Levofloxacin keine Teratogenität beobachtet. Levofloxacin zeigt keine Wirkung auf die Fertilität. Der einzige Effekt auf die Feten war eine verzögerte Reifung auf Grund maternaler Toxizität.

Genotoxizität

Levofloxacin führt an Bakterienzellen und an Säugetierzellen zu keinen Genmutationen, induziert aber in vitro ohne metabolische Aktivierung an Zellen der Lunge vom Chinesischen Hamster (CHL) Chromosomen-aberrationen bei 100 µg/ml oder höheren Konzentrationen. In-vivo-Untersuchungen (Mikrokerntest, Schwesterchromatidaustausch-Test, UDS-Test, Dominant-letal-Test) ergaben keine Hinweise auf ein genotoxisches Potenzial.

Phototoxizität

Studien an der Maus zeigten, dass Levofloxacin nach oraler oder intravenöser Gabe nur bei sehr hohen Dosen phototoxisch wirkt. Levofloxacin wirkte nicht genotoxisch in einer Untersuchung zur Photomutagenität, und es reduzierte die Tumor-Entwicklung in einer Untersuchung zur Photokarzinogenität.

Karzinogenität

Eine Studie über einen Zeitraum von 2 Jahren mit Ratten, denen Levofloxacin zusammen mit der Nahrung verabreicht wurde (0, 10, 30 und 100 mg/kg/Tag), ergab keine Hinweise auf ein karzinogenes Potenzial.

Gelenktoxizität

Wie andere Fluorchinolone zeigt auch Levofloxacin bei Ratten und Hunden Wirkungen auf Knorpelgewebe (Blasenbildung und Hohlräume). Diese Erscheinungen sind bei jungen Tieren stärker ausgeprägt.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumchlorid,

Natriumhydroxid

Salzsäure 36% (q.s.: pH 4,8)

Wasser für Injektionszwecke (Na+-Konzentration 154 mmol/l)

6.2 Inkompatibilitäten

Tavanic 5 mg/ml Infusionslösung darf nicht mit Heparin oder alkalisch reagierenden Lösungen (z.B. Natriumhydrogencarbonat) gemischt werden. Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

Haltbarkeit nach Entfernen der Umverpackung:

3 Tage (bei Raumbeleuchtung)

Haltbarkeit nach Durchstechen des Gummistopfens:

unmittelbar verbrauchen (s. Abschnitt 6.6)

Aus mikrobiologischen Gründen sollte die angebrochene Infusionslösung unmittelbar verbraucht werden. Wenn kein unmittelbarer Verbrauch erfolgt, ist der Anwender für die Aufbewahrungszeit und Aufbewahrungsbedingungen verantwortlich.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Die Glasflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen (s. Abschnitt 6.3).

Vor Anwendung visuell prüfen. Nur klare und partikelfreie Lösungen verwenden.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

50 ml, Typ I Glasflasche mit Aluminium-Verschluss, Chlorbutyl-Gummistopfen und Polypropylen-Abreißkappe. Die Flasche enthält 50 ml Infusionslösung. Packungen mit 1 und 5 Flaschen.

100 ml, Typ I Glasflasche mit Aluminium-Verschluss, Chlorbutyl-Gummistopfen und Polypropylen-Abreißkappe. Die Flasche enthält 100 ml Infusionslösung. Packungen mit 1, 5 und 20 Flaschen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht,

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Tavanic Infusionslösung sollte unmittelbar (innerhalb von 3 Stunden) nach Durchstechen des Gummistopfens angewendet wer-den, um eine bakterielle Kontamination zu vermeiden. Während der Infusion ist ein Schutz vor Licht nicht erforderlich. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Mischbarkeit mit anderen Infusionslösungen

Tavanic Infusionslösung ist mit den folgenden Infusionslösungen kompatibel:

- 0,9 % NaCl-Lösung,

- 5 % Dextrose-Lösung,

- 2,5% Dextrose-Ringer-Lösung,

- Kombinationslösungen zur parenteralen Ernährung (Aminosäuren, Kohlenhydrate, Elektrolyte).

Siehe auch Abschnitt 6.2 ,,Inkompatibilitäten''

.7. Inhaber der Zulassung

Biokanol Pharma GmbH

Kehler Straße 7

76437 Rastatt

Tel: +49 (7222) 786790
Fax: +49 (7222) 786799

8. Zulassungsnummer

87672.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

20. Aug 2012

10. Stand der Information

September 2012

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig