1. Bezeichnung des Arzneimittels

tebesium® DUO

2. Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig

3. Zusammensetzung des Arzneimittels

3.1 Stoff- oder Indikationsgruppe

Rifampicin und Isoniazid gehören zur Gruppe der Antituberkulotika, innerhalb derer sie zu Substanzen der ersten Wahl gezählt werden. Rifampicin ist ein halbsynthetisches Antibiotikum aus der Gruppe der Ansamycine, und bei Isoniazid (Isonikotinsäurehydrazid; INH) handelt es sich um ein synthetisches Chemotherapeutikum.

3.2 Bestandteile nach der Art und arzneilich wirksame Bestandteile nach Art und Menge

1 Dragee tebesium® DUO enthält 300 mg Rifampicin und 150 mg Isoniazid.

Natriumdodecylsulfat; Calciumstearat; Carmellose-Natrium; mikrokristalline Cellulose; Magnesiumstearat; Gelatine; arabisches Gummi; Polyvidon K 29-32; Saccharose; Talkum; leichtes basisches Magnesiumcarbonat; Titandioxid; weißer Ton; hochdisperses Siliciumdioxid; Gelborange S, Aluminiumsalz (E 110), Carnaubawachs, Colophonium, Hartparaffin, weißes Bienenwachs.

Hinweis für Diabetiker:

1 Dragee enthält 181 mg Saccharose (entsprechend 0,015 BE).

4. Anwendungsgebiete

tebesium® DUO dient zur Behandlung aller Formen der Tuberkulose, wie Lungen-, Hiluslymphknoten-, Luftröhren-, Bronchial-, Harnwegs-, Genital- und Hirnhaut-Tuberkulose mit Erregerempfindlichkeit gegenüber Rifampicin und Isoniazid.

In der Initialphase der Tuberkulosebehandlung sollte tebesium® DUO mit einem oder zwei wei­teren Tuberkulosemitteln kombiniert verabreicht werden.

5. Gegenanzeigen

Absolute Kontraindikationen

• Schwere Leberfunktionsstörungen wie Verschlußikterus, aktive Leberzirrhose, akute Hepa­titis.

• Überempfindlichkeit gegen Rifamycine, Isoniazid oder einen der sonstigen Bestandteile.

• Ausgeprägte periphere Polyneuritis bzw. andere schwerwiegende Störungen des zentralen Nervensystems (z.B. Epilepsie).

• Schwere Gemütsleiden (z.B. Psychosen).

• Störungen der Blutgerinnung mit Blutungsneigung, die sich z.B. als Makrohämaturie äußern kann (nicht jedoch bei Mikrohämaturie, wie sie bei Nierentuberkulose häufig ist).

Relative Kontraindikationen

• Bei Wiederaufnahme einer Behandlung mit tebesium® DUO nach kurzer oder längerer Un­terbrechung kann eine hyperergische Sofortreaktion eintreten. Deshalb wird empfohlen, bei Wiederholung der Therapie eine einschleichende Dosierung von Rifampicin zu wählen.

• Eine Behandlung mit tebesium® DUO in der Schwangerschaft ist nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung durchzuführen, d.h. wenn die Schwere der Erkrankung (z.B. aktive Tuberkulose) eine Therapie erforderlich macht.

• Rifampicin und Isoniazid treten in die Muttermilch über. Ist eine Behandlung von Stillenden unumgänglich, sollte abgestillt werden.

Für Kinder unter 14 Jahren ist tebesium® DUO nicht geeignet, da sie Rifampicin und Isoniazid in einem anderen Dosierungsverhältnis benötigen.

Während der Therapie mit tebesium® DUO soll auf Alkohol verzichtet werden.

Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit

Vor Beginn der Therapie muß eine Schwangerschaft ausgeschlossen und während der Behand­lung der Eintritt einer Schwangerschaft vermieden werden (siehe aber Abschnitt "7. Wechsel­wirkungen mit anderen Mitteln"). Während des ersten Trimenons darf tebesium® DUO nur bei unbedingter Notwendigkeit verordnet werden, da eine Erhöhung der Fehlbildungsrate nicht aus­zuschließen ist. Rifampicin und Isoniazid gehen in die Muttermilch über. Daher sollte abgestillt werden, wenn eine Behandlung während der Stillzeit erforderlich ist. Siehe hierzu auch Abschnitt ” 6. Nebenwirkungen” und Abschnitt ”14. Sonstige Hinweise”.

Hinweis
Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen, Lebererkrankungen oder Störungen der Blutgerinnung und Blutbildung darf tebesium® DUO nur unter besonderer Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten in höherem Lebensalter oder schlechtem Ernährungszustand, bei Patienten mit Prädisposition für Neuropathien (z.B. Diabetiker) und bei Jugendlichen wird eine zusätzliche Vitamin B₆-Behandlung empfohlen.

6. Nebenwirkungen

Beeinflussung des Gastrointestinaltraktes

Gastrointestinale Unverträglichkeitserscheinungen äußern sich in Appetitlosigkeit, Magenschmerzen, Bauchbeschwerden, Übelkeit, Erbrechen, Meteorismus, Obstipation und Durchfall sowie gastrointesti­nalen Blutungen. In Einzelfällen kann sich unter Therapie mit tebesium® DUO eine pseudomembranöse Enterokolitis entwickeln (siehe auch Abschnitt ”12. Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel”).

Allergische (Überempfindlichkeits-) Reaktionen und Fieber

• Fieber, Gesichtsrötung (flushing), Juckreiz mit oder ohne Hautausschlag, Urtikaria, Quincke-Ödem, photoallergische Reaktionen, Akne.

• Pemphigoide Reaktionen, Erythema multiforme einschließlich Steven-Johnson-Syndrom und Vaskulitis.

• Vereinzelte Beschreibungen liegen über die Induktion eines Lupus erythematodes-ähnlichen Syndroms vor.

• Atemstörungen, Blutdruckabfall und in seltenen Fällen Atemnot und anaphylaktischer Schock können vornehmlich bei Wiederaufnahme der Therapie nach einer Unterbrechung auftreten.

• In Einzelfällen wurden bei antituberkulöser Kombinationsbehandlung mit Rifampicin und an­deren Mitteln schwere allergische Hautreaktionen wie toxische epidermale Nekrolyse, exfoli­ative Dermatitis und Lyell-Syndrom beobachtet. Diese konnten nicht sicher einem Präparat zugeordnet werden.

Wirkungen auf das Nervensystem

• Zentralnervöse Störungen mit Schwindel, Kopfschmerzen und Migräneanfällen, Unruhe, Ver­wirrtheit, Psychosen, Depressionen, Ängstlichkeit, Reizbarkeit, Müdigkeit.

• Beeinträchtigung der Merkfähigkeit und des Reaktionsvermögens sowie Konzentrations­mangel.

• Die Krampfschwelle kann erheblich herabgesetzt sein, was bei Epilepsie und Alkohol­krankheit beachtet werden muß.

• Sehstörungen, Akkommodationsstörungen, Horizontalnystagmus.

• Periphere symmetrische Polyneuritiden, Parästhesien, Schmerzen, Lähmungen sowie Taubheitsgefühl im Bereich der Extremitäten, Ataxien, Interkostalneuralgien und Interkostalmyalgien, anfangs reversibel; Sehnenreflexverlust, Muskelschwäche, Muskelentzündung. Die Inzidenz ist bei Langsam-Acetylierern erhöht.

Als Prophylaxe dieser peripheren Nebenwirkungen hat sich die zusätzliche Gabe von Pyridoxin (Vitamin B₆) bewährt, die die unter Isoniazid auftretende vermehrte Ausscheidung von Pyridoxal-5-phosphat ausgleicht.

Die durch Isoniazid verursachten Funktionsstörungen des peripheren und zentralen Nervensystems sind im allgemeinen nach Beendigung der Behandlung mit tebesium® DUO nicht mehr zu beobachten.

Wirkungen auf die Leberfunktion

• Erhöhung der Enzymaktivität (AST, ALT, alkalische Phosphatase, -Glutamyltranspeptidase); seltener Bilirubinanstieg im Serum. Häufig normalisieren sich die Werte unter der Therapie. Bei Anstieg der Transaminasen über 100 U/l oder stärkerer Bilirubinzunahme ist ein sofor­tiges Absetzen von tebesium® DUO geboten. Nach einiger Zeit wird dann die erneute Gabe von tebesium® DUO meist gut vertragen.

• Ikterus und akute Hepatitis treten unter Therapie mit Rifampicin nur vereinzelt auf. Die Häufigkeit steigt mit dem Alter der Patienten, bei Patienten mit bestehenden Leberschäden und bei Pa­tienten mit erhöhtem Alkoholkonsum.

• In sehr seltenen Fällen trat Hepatomegalie auf.

• Vereinzelt wurde eine Porphyrie ausgelöst.

• Isoniazid verursacht in seltenen Fällen schwere, lebensbedrohliche Leberentzündungen (manchmal erst nach mehrmonatiger Behandlung). Ein erhöhtes Risiko liegt bei Personen vor, die älter als 35 Jahre sind. Bei diesen Patienten sollten die Transaminasen vor Beginn der Behandlung sowie mindestens alle 4 Wochen bestimmt werden. Weitere Risikofaktoren sind der tägliche Alkoholkonsum und chronische Lebererkrankungen. Ein erhöhtes Risiko für Hepatotoxizität besteht z.B. auch bei intravenösem Drogenmißbrauch, da hier z.B. das Risiko für eine Virushepatitis erhöht ist.

Wirkungen auf Blut und Blutbestandteile

• Eosinophilie, Anämie, Leukopenie, Agranulozytose; Thrombozytopenie mit oder ohne Purpura, die vornehmlich bei einer intermittierenden Therapie beobachtet wurde, ist reversibel, wenn die Behandlung mit tebesium® DUO abgebrochen wird, sobald Purpura auftreten.

• Hämolytische Anämie wurde vornehmlich bei Wiederaufnahme der Therapie nach einer Unterbrechung beobachtet.

• Über zerebrale Blutungen und Todesfälle wurde berichtet, wenn die Behandlung mit Rifampicin nach dem Auftreten von Purpura fortgesetzt oder wiederaufgenommen wurde.

• Das Auftreten antinukleärer Antikörper ist sehr selten.

• Durch eine Veränderung der Gefäßpermeabilität wurden vereinzelt Petechien beobachtet.

• Das Auftreten einer Thrombozytopenie, die sich auch als Nasenbluten zeigen kann, bzw. einer hämolytischen Anämie bedarf eines sofortigen Therapieabbruchs. tebesium® DUO sollte in diesen Fällen nicht mehr angewendet werden.

• Bei der Anwendung während der letzten Schwangerschaftswochen kann Rifampicin postnatale Blutungen bei der Mutter und dem Neugeborenen auslösen. Eine Behandlung mit Vitamin K kann angezeigt sein.

Wirkungen auf die Nierenfunktion

• Nierenfunktionsstörungen sind selten. Sie treten hauptsächlich nach intermittierender, dis­kontinuierlicher Therapie oder bei Wiederaufnahme einer unterbrochenen bzw. früher abge­brochenen Therapie mit Rifampicin auf.

• In sehr seltenen Fällen wurde ein akutes Nierenversagen aufgrund einer akuten tubulären Nekrose oder einer akuten interstitiellen Nephritis beobachtet. Da­bei folgt es oftmals einer Hämolyse oder einem Schock, es kann aber auch isoliert auftreten.

• Ein akutes Nierenversagen erfordert einen sofortigen und endgültigen Abbruch der Therapie.

• Im allgemeinen kommt es nach Absetzen der Therapie zu einer Normalisierung der Nieren­funktion.

Flu-Syndrom

• Das sogenannte "Flu-Syndrom" wird fast ausschließlich nach intermittierender Gabe beobachtet und hier wiederum umso häufiger, je höher die einzelnen Dosen und je länger das Intervall dazwischen ist. Diese immunoallergische Nebenwirkung äußert sich in Symptomen wie Schüttelfrost, Fieber, Kopfschmerzen, Schwindel, allgemeinem Schwächegefühl, Gelenk-, Knochen- und Muskelschmerzen.

• Das "Flu-Syndrom" tritt dabei meist 3 bis 6 Monate nach Beginn einer intermittierenden Therapie auf. Die Symptome treten 1–2 Stunden nach der Einnahme auf und dauern bis zu 8 Stunden an. Das "Flu-Syndrom" kann in fast allen Fällen durch Wechsel von der intermit­tierenden auf die tägliche Rifampicin-Gabe zum Verschwinden gebracht werden. Da Rifam­picin in diesem Fall einschleichend dosiert werden sollte (d.h. Beginn der Therapie mit 50-150 mg Rifampicin pro Tag bei einer Steigerung um 50 bis 150 mg täglich bis zur gewünschten Dosis) sollten in dieser Phase Isoniazid und Rifampicin als Einzelpräparate gegeben werden. Nach Erreichen der Höchstdosis kann auf tebesium® DUO umgestiegen werden.

Endokrine Nebenwirkungen

• Bei Patienten mit Addison-Krankheit ist die Auslösung einer Krise möglich.

• Vorübergehende Überfunktion der Nebennierenrinde mit einem Cushing-Syndrom und des Hypophysenvorderlappens mit Gynäkomastie. Gonadotrope Störungen beim Mann.

Störungen der Menstruation

Pellagra

• Isoniazid verursacht indirekt eine Verminderung der Nikotinamidsynthese, vor allem bei mangel­ernährten und streng vegetarisch ernährten Patienten.

• Durch zusätzliche Gabe von Pyridoxin (Vitamin B₆) kann das Auftreten von Pellagra in manchen Fällen ver­mieden werden.

• In schweren Fällen muß tebesium® DUO abgesetzt und Isoniazid durch ein anderes Tuberku­lostatikum substituiert werden.

Alkoholverträglichkeit

Sonstige Nebenwirkungen

• Rifampicin hat eine intensiv rotbraune Farbe. Dadurch ist eine orangerote Färbung von Urin, Stuhl, Speichel, Schweiß und Tränenflüssigkeit möglich. Letzteres kann zu einer dauerhaften Verfärbung von weichen Kontaktlinsen führen, worauf deren Träger vorsorglich hinzuweisen sind.

• Nach Rifampicin-Einnahme kommt es äußerst selten zu Ödemen, einschließlich Lungen­ödem.

• Selten disseminierte intravasale Koagulopathie, Muskelschwäche, Myopathie.

• Einzelfallberichte liegen über Isoniazid-bedingte rheumatische Beschwerden im Bereich der Ge­lenke und der Muskulatur vor.

• Einzelfallberichte liegen über Isoniazid-bedingte Pankreatitis vor.

• Die Nebenwirkungen, die am Herz-Kreislauf-System gelegentlich auftreten, umfassen Herzrhythmusstörungen und Blutdruckdysregulation.

• Die Nebenwirkungen, die auf den Inhaltsstoff Isoniazid zurückzuführen sind, treten hauptsächlich dosisabhängig auf und finden sich darüber hinaus bei Isoniazid-Langsam-Acetylierern. Bei der empfohlenen Dosis von 5 mg/kg Körpergewicht treten die unerwünschten Wirkungen im Bereich des Nervensystems, des Gastrointestinaltraktes und der Haut gelegentlich auf, wohingegen Reaktionen des endokrinen Systems, des Herz-Kreislauf-Systems, allergische Reaktionen und Knochenmarksreaktionen selten sind.

• Selten kann es zu einer Herxheimer-Reaktion (Freisetzung von Toxinen der Krankheitser­reger) kommen, die durch Auftreten bzw. Verschlechterung von Allgemeinsymptomen wie z.B. Fieber, Schüttelfrost, Kopfschmerzen und Arthralgien gekennzeichnet sind.

Hinweis zum Reaktionsvermögen

Unter einer Therapie mit tebesium® DUO können im Rahmen verschiedener unerwünschter Wirkungen (siehe oben) die Konzentrationsfähigkeit und das Reaktionsvermögen eingeschränkt sein. Dadurch kann die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt werden. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.

7. Wechselwirkungen mit anderen Mitteln

Rifampicin ist ein potenter Enzyminduktor des Cytochrom-P-450-Systems. Dadurch wird der Metabolismus anderer Stoffe, die ebenfalls über dieses Enzymsystem verstoffwechselt werden, beschleunigt und deren Wirkung vermindert und verkürzt. Isoniazid hemmt das arzneimittelabbauende System der Leber. Im allgemeinen sind die Auswirkungen dieser konkurrierenden Effekte von Rifampicin und Isoniazid auf den Metabolismus anderer Stoffe, die auch über dieses Enzymsystem verstoffwechselt werden, unbekannt. Um optimale therapeutische Serumkonzentrationen zu gewährleisten, können entsprechende Dosisanpassungen erforderlich sein. Zu den betroffenen Stoffen, deren Stoffwechsel beschleunigt und Wirkung vermindert werden kann, gehören beispielsweise:

Orale Antikoagulantien (Warfarin, Cumarine)

Die Wirksamkeit kann durch die Rifampicin-Therapie vermindert sein. Eine Dosisanpassung der Antikoagulantien zu Beginn und nach Ende der Therapie mit tebesium® DUO ist notwendig. Eine engmaschige Kontrolle der Quickwerte ist deshalb zu empfehlen, insbesondere bei Absetzen der Rifampicin-Therapie, da ohne Korrektur der Antikoagulantien-Dosierung ein stark erhöhtes Blutungsrisiko besteht.

Antidiabetika

Rifampicin kann durch eine beschleunigte Metabolisierung die blutzuckersenkende Wirkung von Antidiabetika vom Sulfonylharnstoff-Typ abschwächen. Eine Kontrolle der Werte und eine even­tuelle Neufestsetzung der Dosis der Antidiabetika ist zu empfehlen.

Hormonale Kontrazeptiva/Gynäkologische Behandlung mit Sexualhormonen (Norethisteron, Mestranol, Ethinylestradiol)

Unter der Therapie mit Rifampicin ist die Sicherheit der empfängnisverhütenden Wirkung von hormonalen Kontrazeptiva in Frage gestellt. Es sollte der Patientin daher empfohlen werden, zu­sätzliche nicht-hormonale empfängnisverhütende Maßnahmen anzuwenden. Abweichungen bei der Regelblutung sind möglich.

Kortikosteroide (Prednisolon, Methylprednisolon, Kortisol)

tebesium® DUO kann die Wirksamkeit von Kortikosteroiden reduzieren (cave: Addison-Krise bei Morbus Addison).

Herzglykoside

Die Therapie mit Rifampicin kann zu subtherapeutischen Serumspiegeln von Digitoxin und Digo­xin führen, besonders bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Es empfiehlt sich, die Digoxin- und Digitoxin-Serumspiegel zu kontrollieren.

Beta-Rezeptorenblocker (Bisoprolol, Metoprolol, Propranolol)

Die Therapie mit Rifampicin führt zu einem signifikanten Abfall der Serumspiegel. Bei gleich­zeitiger Rifampicin-Gabe ist die Notwendigkeit einer Dosiserhöhung durch initial engmaschige Überwachung des erwünschten klinischen Effektes der Beta-Rezeptorenblocker auszuschließen.

Antiarrhythmika (Chinidin, Disopyramid, Mexiletin, Phenytoin, Tocainid, Propafenon)

Beschleunigter Wirkungsverlust durch Rifampicin. Eine Herzrhythmuskontrolle ist angezeigt. Eine Erhöhung der Einzeldosis oder Verkürzung des Dosierungsintervalls ist gegebenenfalls er­forderlich.

Antiretrovirale Arzneimittel (z.B. Zidovudin, Saquinavir, Indinavir)

Die gleichzeitige Einnahme von Rifampicin und Zidovudin oder HIV-Proteasehemmer könnte eine bedeutende Reduktion der Serumspiegel dieser antiretroviralen Arzneimittel bewirken. Eine Dosisanpassung sollte durchgeführt werden.

Methadon

Unter der Rifampicin-Therapie kann eine Entzugssymptomatik auftreten.

Vitamin D und seine Metaboliten

Unter der Therapie mit Rifampicin kann es zu einer Erniedrigung der Vitamin D-Serumspiegel kommen. Es ist deshalb möglich, daß bei Patienten mit einem Vitamin D-Mangel ein erhöhtes Osteomalazie-Risiko besteht.

Cyclosporin, Azathioprin

Die Wirksamkeit von Cyclosporin oder Azathioprin kann abgeschwächt werden. Es besteht das Risiko einer Ab­stoßung des Transplantates.

Clofibrat

Rifampicin kann zu einer Erniedrigung des Clofibrat-Serumspiegels führen.

Dapson

Rifampicin führt zu einer beschleunigten Ausscheidung von Dapson. Diese ist aber wahrschein­lich nicht von klinischer Bedeutung.

Antiepileptika (Phenytoin, Primidon, Phenobarbital, Carbamazepin)

Durch die gleichzeitige Gabe von Rifampicin kommt es zu einer starken Beschleunigung der Phenytoin-Clearance. Klinische Symptome einer derartigen Interaktion sind bislang nicht be­schrieben worden, jedoch ist es denkbar, daß durch subtherapeutische Phenytoin-Serumspiegel epileptische Anfälle auftreten können.

Andererseits verzögert Isoniazid den Abbau von Phenytoin. Dadurch kommt es zur Kumulation von Phenytoin bei unter Dauermedikation befindlichen Epileptikern. Eine Überwachung des Phenytoin-Serumspiegels ist notwendig.

Isoniazid hemmt den Primidon- und Phenobarbital-Metabolismus. Dadurch kommt es bei gleich­zeitiger Gabe von Isoniazid und Antiepileptika zu einer starken Sedation. Eine Kontrolle der Serum­spiegel ist notwendig.

Ebenso tritt durch Isoniazid eine Hemmung des Metabolismus von Carbamazepin auf.

Verapamil

Die gleichzeitige Gabe von Rifampicin kann zu einer Wirksamkeitseinbuße von Verapamil führen.

Barbiturate (Hexobarbital)

Die metabolische Clearance von Barbituraten kann beschleunigt werden.

Theophyllin

Widersprüchliche Ergebnisse über eine fehlende bzw. vorhandene Induktion der Biotransforma­tion durch eine Rifampicin-Therapie liegen bei Theophyllin vor.

Chloramphenicol

Rifampicin kann eine Reduktion der Chloramphenicol-Serumspiegel auf möglicherweise sub-therapeutische Werte bewirken.

Antimykotika (Ketoconazol, Fluconazol, Itraconazol)

Vorsicht ist bei der gleichzeitigen Gabe von Rifampicin, Ketoconazol, Fluconazol und Itraconazol geboten. Nach den bisher vorliegenden Befunden kann es dabei zu subtherapeutischen Serum­spiegeln dieser Azol-Antimykotika kommen. Ebenfalls beobachtet (1 Patient) wurde eine Reduk­tion der Rifampicin-Serumspiegel durch Ketoconazol.

Probenecid

Die gleichzeitige Gabe von Probenecid und Rifampicin führt möglicherweise zu erhöhten Rifam­picin-Serumkonzentrationen.

Cotrimoxazol

Durch die gleichzeitige Gabe von Cotrimoxazol kann es zu einer Verminderung der Rifampicin-Clearance kommen (die Rifampicin-Serumkonzentrationen sind erhöht, und die AUC ist ver­größert).

Sympathomimetika (Adrenalin, Noradrenalin)

Isoniazid kann die Nebenwirkungen von Sympathomimetika verstärken.

Antituberkulotika (Protionamid, Ethionamid)

Bei gleichzeitiger Gabe von Isoniazid und Protionamid bzw. Ethionamid können Psychosen, Pellagroide und Photodermatosen auftreten.

Alkohol

Isoniazid verstärkt die Wirkung von Alkohol. Während der Therapie mit tebesium® DUO ist dieser daher zu meiden.

Atropin

Isoniazid verstärkt die Toxizität von Atropin.

Antacida (Aluminiumhydroxid-Gel)

Die gleichzeitige Einnahme von Antacida und tebesium® DUO kann zu einer verringerten Resorption von Isoniazid und Rifampicin führen. Die tägliche Einnahme von tebesium® DUO sollte mindestens 1 Stunde vor Einnahme des Antazidums erfolgen.

Chenodeoxycholsäure

Chenodeoxycholsäure erhöht die Ausscheidung von Isoniazid, da die Acetylierung beschleunigt wird.

Chloroquin

Zwischen Isoniazid und Chloroquin besteht ein Antagonismus. Bei der gleichzeitigen Behandlung von Tuberkulose und Malaria sollte dies berücksichtigt werden.

Chlorpromazin

Chlorpromazin verlängert die Halbwertszeit von Isoniazid. Eine Überwachung der Plasmaspiegel von Isoniazid ist notwendig.

Cycloserin

Bei Kombination von Isoniazid und Cycloserin können Schwindel, Schläfrigkeit sowie andere ZNS-Störungen auftreten.

Disulfiram

Bei einer gleichzeitigen Gabe von Isoniazid und Disulfiram können aufgrund von Einflüssen auf den Dopaminstoffwechsel Psychosen und Ataxie auftreten. Von einer gleichzeitigen Behandlung mit tebesium® DUO und Disulfiram ist abzuraten.

Insulin

Die gleichzeitige Gabe von Insulin und tebesium® DUO verstärkt die Resorption von Isoniazid.

Salicylate, p-Aminosalicylsäure

Salicylate und p-Aminosalicylsäure hemmen bei gleichzeitiger Gabe mit Isoniazid kompetitiv die Ace­tylierung von Isoniazid, so daß erhöhte Isoniazid-Serumspiegel und erhöhte Eliminationshalbwertszeiten resultieren.

Nahrungsmittel

Bei postprandialer Einnahme von tebesium® DUO kann es neben einer Resorptionsverzögerung auch zu einem Resorptionsverlust kommen. Um eine optimale Resorption zu gewährleisten, wird empfohlen, tebesium® DUO auf nüchternen Magen, d.h. am besten mindestens ½ Stunde vor oder 2 Stunden nach den Mahlzeiten einzunehmen (siehe Abschnitt “11. Art und Dauer der Anwendung”).

Da Isoniazid zu einer Hemmung der Monoaminoxidase führt, besteht die Möglichkeit von Wechselwirkungen mit Nahrungsmitteln, die Tyramin enthalten (Käse, Rotwein). Darüber hinaus können die Diaminoxidasen gehemmt werden und verstärkte Reaktionen (z.B. Kopfschmerzen, Schweißausbrüche, Herzklopfen, Flush, Hypotension) auf Nahrungsmittel, die Histamin enthalten (Thunfisch und andere tropische Fische), hervorrufen. Nahrungsmittel, die Tyramin oder Histamin enthalten, sollten daher während der Behandlung mit tebesium® DUO vermieden werden.

Sonstiges/Allgemeines

Bei Stoffen mit enger therapeutischer Breite ist nach Beginn und nach Absetzen einer Therapie mit tebesium® DUO die Dosierung der genannten Medikamente anzupassen.

Neben den obengenannten Wechselwirkungen wird über einen gesteigerten Metabolismus und eine möglicherweise reduzierte Wirksamkeit bei gemeinsamer Verabreichung von Rifampicin und folgenden Arzneistoffen berichtet:

Calciumkanal-Blocker (z.B. Ditiazem, Nifedipin), Clarithromycin, Benzodiazepine (z.B. Diazepam), Doxycyclin, Fluorochinolone, Levothyroxin, Narkoanalgetika, Gestagene, Chinin, Losartan, Cimetidin, Tacrolimus, trizyklische Antidepressiva (z.B. Amitriptylin, Nortriptylin) und Neuroleptika (z.B. Haloperidol).

Die Hepatotoxizität leberschädigender Substanzen (z.B. Halothan) kann verstärkt werden. Die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin und Halothan sollte vermieden werden.

Nach gleichzeitiger oraler Gabe von Atovaquon und Rifampicin wurden reduzierte Atovaquon-und erhöhte Rifampicin-Konzentrationen beobachtet.

Die gleichzeitige orale Gabe von Enalapril und Rifampicin führte zu reduzierten Enalaprilat-Konzentrationen (aktiver Metabolit des Enalapril). Eine Dosisanpassung sollte durchgeführt werden, wenn es der klinische Zustand des Patienten erfordert.

8. Warnhinweise

Eine rotbraune Verfärbung von Körperflüssigkeiten, z.B. Urin, Tränen und Auswurf, ist durch die Eigenfarbe von Rifampicin bedingt und unbedenklich. Es kann jedoch hierdurch zu einer dauerhaften gelborangen Verfärbung von weichen Kontaktlinsen kommen.

9. Wichtigste Inkompatibilitäten

Keine

10. Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben

Im allgemeinen wird folgende Dosierung empfohlen:

Erwachsene

Soweit nicht anders verordnet, erhalten Erwachsene einmal täglich 600 mg Rifampicin und 300 mg Isoniazid (entsprechend 2 Dragees tebesium® DUO), bei einer Richtdosis von 10 mg Rifampicin pro kg Körpergewicht und 5 mg Isoniazid pro kg Körpergewicht.

Kinder unter 14 Jahren, Säuglinge, Früh- und Neugeborene

Für diese Altersgruppen ist tebesium® DUO nicht geeignet, da sie Rifampicin und Isoniazid in einem anderen Dosierungsverhältnis benötigen.

Bei Wiederaufnahme der Behandlung

Bei Wiederaufnahme der Behandlung nach einer längeren Unterbrechung sollte Rifampicin wegen des möglichen Risikos immunologischer Reaktionen einschleichend dosiert werden. Dies ist mit tebesium® DUO nicht möglich. Zur einschleichenden Dosierung sollte auf Monopräparate von Rifampicin und Isoniazid zurückgegriffen werden. Dabei wird mit einer Tagesdosis von 50-150 mg Rifampicin begonnen und dann sukzessive (z.B. um 50 bis 150 mg täglich) bis zur ge­wünschten Dosis gesteigert. Dabei soll die Nierenfunktion überwacht werden. Kortikoidschutz kann nützlich sein. Nach Erreichen der Enddosis kann dann auf tebesium® DUO umgestiegen werden.

Bei eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann tebesium® DUO unter der Voraus­setzung, daß die Leberfunktion normal ist, ohne Dosisanpassung verabreicht werden. Dies gilt auch für Dialysepatienten.

Auf Isoniazid-Langsam-Acetylierer sollte besonders geachtet werden.

Bei schwerer Nierenfunktionseinschränkung kann es besonders bei Langsam-Acetylierern zur Ansammlung von Metaboliten von Isoniazid kommen. In solchen Fällen kann eine Dosisverminderung notwendig sein.

Da Isoniazid durch Hämodialyse entfernt werden kann (73% innerhalb von 5 Stunden), sollte die volle Dosis tebesium® DUO Dialysepatienten erst nach Ende der Dialyse gegeben werden. Ist dies nicht möglich, sollte Isoniazid entsprechend der eliminierten Menge nach der Dialyse zusätzlich gegeben werden. Eine Überwachung der Isoniazid-Serumspiegel ist zu empfehlen.

Bei eingeschränkter Leberfunktion

Bei Lebererkrankungen kann es zur Verlängerung der Halbwertszeit von Isoniazid kommen. Deshalb sollte bei Patienten mit bestehender Leberschädigung der Isoniazid-Serumspiegel laufend kontrolliert werden, damit die Dosis angepaßt werden kann.

11. Art und Dauer der Anwendung

Um eine optimale Resorption zu gewährleisten, wird empfohlen, tebesium® DUO auf nüchternen Magen, d.h. mindestens ½ Stunde vor oder 2 Stunden nach der Mahlzeit mit Flüssigkeit einzunehmen. Bei eventueller Magenunver­träglichkeit kann die Gabe auch nach einer leichten Mahlzeit erfolgen, ohne daß dadurch die Wirksamkeit wesentlich beeinträchtigt wird.

Die jeweiligen Tagesgesamtdosen werden in einer Gabe verabreicht.

Nach den derzeit vorliegenden Befunden sind zur Behandlung einer unkomplizierten Lungentuberkulose Kurzzeittherapien von 6 oder 9 Monaten Dauer in ihrer Wirksamkeit den Langzeittherapien ebenbürtig. Dabei soll während der gesamten Behandlungszeit tebesium® DUO gegeben werden. In der Initialphase der Behandlung wird dieses Therapieschema durch ein drittes, häufig auch durch ein viertes Antituberkulotikum ergänzt.

Folgendes Therapieschema wird für die Kurzzeittherapieeiner unkomplizierten Lungentuberkulose vorgeschlagen:

Initialphase (2 Monate):

Isoniazid, Rifampicin, Pyrazinamid und Streptomycin (oder Ethambutol) werden täglich verabreicht.

Stabilisierungsphase (4 Monate oder länger):

Isoniazid und Rifampicin werden täglich oder 2-3mal pro Woche appliziert.

Bei Patienten mit therapieresistenten Erregern oder extrapulmonaler Tuberkulose können längere Therapiezeiten mit anderem Arzneimittelregime erforderlich sein.

12. Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel

a) Symptome der Intoxikation

Von Personen mit normaler Leberfunktion wird tebesium® DUO auch in hohen Dosen gut vertragen, und Vergiftungserscheinungen mit schwerwiegenden Folgen treten kaum auf. Anders sieht dies aus, wenn von der Überdosierung folgende Personen betroffen sind: Patienten mit bestehenden Leberschäden bzw. Lebererkrankungen, Personen mit Alkoholabusus, Personen, die tebesium® DUO vorher nicht erhalten haben, und Personen, die zu den Isoniazid-Langsam-Ace­tylierern gehören.

Nach akuter Überdosierung von Rifampicin und Isoniazid werden in der Literatur folgende Symptome beschrieben:

• Dosisproportionale orangerote Färbung der Haut, der Schleimhäute von Mund und Rachen und der Sklera ("Red-Man-Syndrom");

• Dosisproportionale orangerote Färbung von Sputum, Urin, Stuhl, Mageninhalt, Schweiß, Speichel, Tränen;

• Übelkeit, Erbrechen, Schmerzen im gesamten Abdominalbereich, Pruritus, Kopfschmerzen, Schwindel und erhöhte Lethargie;

• Bewußtlosigkeit bei Patienten mit schwerer Lebererkrankung;

• Faziale oder periorbitale Ödeme;

• bei extremer Überdosierung Unruhe, Dyspnoe, Hypotension, Sinustachykardie, ventrikuläre Arrhythmie, generalisierte Krämpfe, Herzstillstand, Koma;

• Halluzinationen;

• Sprachstörungen, Sehstörungen (Verschwommensehen, optische Haluzinationen);

• Verwirrtheit, ZNS-Störungen;

• Schwere metabolische Azidose, Ketonurie und Hyperglykämie.

b) Maßnahmen bei Intoxikationen

Nach oraler Aufnahme voraussichtlicher toxischer Dosen von tebesium® DUO ist sofort Erbrechen auszulösen oder eine Magenspülung mit Wasser unter Zusatz von reichlich Aktivkohle durchzuführen. Als Laxans empfiehlt sich die anschließende Gabe von 1-2 Eßlöffeln Natriumsulfat in 250-500 ml lauwarmem Wasser. Über die Anwendung von Colestyramin zur Unterbrechung des entero­hepatischen Kreislaufes liegen noch keine Erfahrungen vor. Die weitere Behandlung erfolgt symptomatisch.

Für ausreichende Sauerstoffzufuhr ist dabei zu sorgen. Unter Umständen ist Kreislaufunter­stützung notwendig.

Kontrollen der Leber- und Nierenfunktion sowie des Blutbildes sind notwendig.

Die intravenöse Gabe von Natriumbicarbonat sollte bei Überdosierung von Isoniazid sofort erfolgen. Die Dosierung richtet sich nach den vorliegenden Serumwerten (Blutgasanalyse). Weiterhin soll­ten Antikonvulsiva i.v. sowie hohe Dosen Pyridoxin i.v. gegeben werden.

Isoniazid ist sowohl durch Hämo- wie auch durch Peritonealdialyse zu eliminieren. Durch Hämo- und Peritonealdialyse wird keine bedeutsame Minderung der Rifampicin-Serum­konzentrationen und somit keine Veränderung der Halbwertszeit erzielt. In Peritoneal-Spül­lösungen wurden gelegentlich geringe Mengen Rifampicin gefunden.

Therapie der pseudomembranösen Enterokolitis:

Beim Auftreten einer pseudomembranösen Enterokolitis ist eine Beendigung der Therapie in Abhängigkeit von der Indikation zu erwägen und ggf. sofort eine angemessene Behandlung einzuleiten (z.B. Einnahme von speziellen Antibiotika/Chemotherapeutika, deren Wirksamkeit klinisch erwiesen ist). Arzneimittel, die die Peristaltik hemmen, sind kontraindiziert.

13. Pharmakologische und toxikologische Eigenschaften, Pharmakokine­tik und Bioverfügbarkeit, soweit diese Angaben für die therapeutische Verwendung er­forderlich sind

13.1 Pharmakologische Eigenschaften

Rifampicin und Isoniazid sind bakterizid wirkende Antituberkulotika.

Rifampicin hemmt die Aktivität der DNA-abhängigen RNA-Polymerase in empfindlichen Zellen. Dadurch wird die bakterielle Protein­synthese gehemmt. Rifampicin ist besonders wirksam gegen schnell wachsende extrazelluläre Organismen, hat aber auch eine intrazelluläre bakterizide Wirkung und ist gegen langsam und intermittierend wachsende M. tuberculosis wirksam. In vitro ist die Substanz auch wirksam gegen Mycobacterium avium Complex, M. kansasii und M. leprae. Rifampicin ist in vitro wirksam gegen zahlreiche grampositive und gramnegative Mikroorganismen. Zu den empfindlichen Erregern gehören Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae, Staphylococcus aureus, Proteus sp., Staphylococcus epidermidis, H. influenzae, E. coli, Pseudomonas aeruginosa, Legionella pneumophila, Brucella sp. und Streptococcus pyogenes. Sowohl Penicillinase-bildende Stämme als auch Stämme, die keine Penicillinase bilden sowie Betalaktam-resistente Staphylokokken sind gegenüber Rifampicin empfindlich. Eine Kreuzresistenz ist nur mit anderen Rifamycinen bekannt.

Isoniazid hemmt die bakterielle Nikotinamid-Adenin-Dinucleotid-(NAD)-Synthese sowie die bakterielle Mykolsäuresynthese. Isoniazid wirkt besonders auf proliferierende extrazelluläre Keime und auch auf intrazelluläre Organismen bakterizid.

13.2 Toxikologische Eigenschaften

Die vorliegende Kombination von Rifampicin und Isoniazid wurde als solche toxikologisch nicht ge­prüft, lediglich mit den Einzelsubstanzen wurden umfangreiche toxikologische Untersuchungen durchgeführt.

Akute Toxizität

Rifampicin

Die Prüfungen zur akuten Toxizität, die an Mäusen, Ratten, Meerschweinchen und Kaninchen durchgeführt wurden, ergaben sehr hohe LD₅₀-Werte, die weit über der therapeutischen Humandosis (8-12 mg/kg) liegen. So ergaben sich für die orale Applikation bei Maus, Ratte und Kaninchen LD₅₀-Werte von 885 mg/kg, 1720 mg/kg bzw. 2120 mg/kg, für die intravenöse Gabe Werte von 260 mg/kg bei der Maus und 330 mg/kg bei der Ratte.

Isoniazid

Im Rahmen der akuten Toxizitätsstudien wurden bei Mäusen nach oraler Gabe LD₅₀-Werte von 200 mg/kg ermittelt.

Chronische Toxizität

Rifampicin

Prüfungen zur chronischen Toxizität an Ratten ergaben bei einer täglichen oralen Applikation von 50 mg/kg bzw. 100 mg/kg über einen Zeitraum von 6 Monaten keine toxischen Wirkungen; bei 200 mg/kg wurde eine leichte Schwellung sowie eine hydropische Degeneration der Leber beobachtet. Affen zeigten bis zu einer Dosis von 75 mg/kg/Tag keine Nebenwirkungen. Erst ab 105 mg/kg/Tag traten Erbrechen, Appetitlosigkeit und Gewichtsverlust auf.

Isoniazid

Bei Ratten wurden nach 3wöchiger oraler Applikation von 150 mg/kg/Tag fettartige degenerative Veränderungen in Leber und Nieren gefunden.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Rifampicin

Langzeituntersuchungen über 104 Wochen bei Mäusen und Ratten zur Untersuchung auf ein tumorerzeugendes Potential von Rifampicin ergaben eine Zunahme von Hepatomen bei weib­lichen, nicht bei männlichen Mäusen des Stammes C3Hf. Vergleichbare Untersuchungen mit einem anderen Mäusestamm (BALB/c) und Ratten (Wistar) waren unauffällig. Beim Menschen sind keine tumorinduzierenden Wirkungen bekannt. Rifampicin ist nicht ausreichend bezüglich der Induktion von Gen- und Chromosomenmutationen in Säugerzellen untersucht.

Isoniazid

Isoniazid kann in vitro bzw. in bestimmten Zellkulturen den Nukleinsäurestoffwechsel und die Struktur der DNA beeinflussen. Unter therapeutischen Bedingungen der antituberkulösen Chemothe­rapie mit Isoniazid konnten allerdings keine chromosomalen Veränderungen in menschlichen Lymphozy­ten festgestellt werden. Etwa 20 Jahre dauernde Erfahrungen über die Auswirkungen der Chemoprophylaxe bzw. Chemoprävention mit Isoniazid ergaben keine Hinweise auf eine kanzero­gene Wirkung der Substanz beim Menschen. Aufgrund der sehr zahlreich vorliegenden In-vitro- und In-vivo-Mutagenitätsuntersuchungen mit verschiedensten Testmodellen erscheint eine mu­tagene Wirkung von Isoniazid beim Menschen wenig wahrscheinlich. Der mögliche Hinweis auf erb­gutverändernde Eigenschaften im spezifischen Locus-Test konnte in weiteren Keimzell-Testmo­dellen nicht bestätigt werden.

Von Isoniazid wurde bei einigen Mäusestämmen (keine anderen Spezies) die Induktion von Lungentumoren berichtet.

Reproduktionstoxizität / Teratogenität

Rifampicin

Rifampicin passiert die Plazenta, wobei die Konzentration im Fetus ca. 12-33% der mütterlichen Blutkonzentration beträgt, und erscheint im Nabelschnurblut. Aufgrund einer verzögerten Elimi­nation können in der Amnionflüssigkeit höhere Konzentrationen als im mütterlichen Blut be­stehen. Die Angaben in der Literatur über die Teratogenität beim Menschen sind widersprüch­lich. Die Beurteilung des teratogenen Risikos wird zusätzlich dadurch erschwert, daß Rifampicin meist in Kombination mit anderen Tuberkulostatika eingesetzt wird. Bisher sind 14 Fehlbildungs­fälle bei 117 in den ersten vier Schwangerschaftsmonaten exponierten Mutter-Kind-Paaren do­kumentiert. Bei den Neugeborenen wurden vermehrt Hypoprothrombinämien oder Blutungs­tendenzen beobachtet. Bei trächtigen Ratten war nach Verabreichung von 100 mg/kg/Tag die Abortrate erhöht. Ratten und Mäuse zeigten nach Dosen ab 150 mg/kg/Tag Mißbildungen des Zentralnervensystems (Spina bifida und Anenzephalie) bzw. Spina bifida und Gaumenspalten. Bei Kaninchen ergab sich kein Hinweis auf eine teratogene Wirkung. An Ratten durchgeführte Reproduktionsstudien ergaben keinen Hinweis auf peri- oder postnatale Toxizität oder Fertilitäts­störungen.

Isoniazid

Teratogene Einflüsse von Isoniazid sind bislang noch nicht beobachtet worden.

13.3 Pharmakokinetik und

13.4 Bioverfügbarkeit

Die in tebesium® DUO enthaltenen Wirkstoffe Rifampicin und Isoniazid zeigen folgende phar­makokinetischen Profile:

Resorption und Serumkonzentration

Rifampicin

Die enterale Resorption ist nahezu vollständig. Zwei Stunden nach oraler Gabe von 450 mg Rif­ampicin sind maximale Konzentrationen im Serum von 5-13 mg/l zu finden. Individuell können, wie auch bei anderen Antibiotika, starke Unterschiede auftreten.

Rifampicin weist eine gute Zell- und Gewebepenetration auf, die sich in dem hohen Vertei­lungsvolumen von über 1 l/kg widerspiegelt. In der Leber sind bis über 20fach höhere Konzen­trationen als im Serum zu finden (Nieren bis 5fach). Muskelgewebe enthält 50-70% der Serum­konzentration, Knochen können 10-20% davon enthalten. Im käsig veränderten Kaverneninhalt bleiben die Konzentrationen unterhalb der Serumwerte. Geringere Konzentrationen als im Serum finden sich im Liquor cerebrospinalis (10-85%), in der Pleuraflüssigkeit (5-40%), im Spu­tum (bis zu 20%), im Speichel (bis 15%), in Schweiß und Tränen (nur Spuren).

Man findet bis zu ¹/₃ der mütterlichen Blutkonzentrationen im Fetalblut, in der Muttermilch 10-25% und eine Anreicherung in der Amnionflüssigkeit.

Isoniazid

Maximale Plasmakonzentrationen werden 1-2 Stunden nach oraler Einnahme gemessen. In der Leber wird die Substanz durch Acetylierung und Abspaltung von Hydrazin inaktiviert. Die Acety­lierungsrate ist genetisch bestimmt. In der Bundesrepublik sind ca. 40% der Bevölkerung so­genannte "Schnell-Acetylierer" ("Schnell-Inaktivierer") mit rascher Synthese des Enzyms. Asia­ten sind meist Schnell-Acetylierer, 50% der Europäer und der Schwarzen sind Langsam-Acety­lierer.

Serumhalbwertszeit

Rifampicin

Die Halbwertszeit der Elimination des Rifampicins nimmt mit der Dauer der Therapie ab (um bis zu 50%). Sie beträgt nach einer einmaligen oralen Gabe 2,3-4,3 Stunden (3-6; ggf. bis 16 Stunden). Durch den enterohepatischen Kreislauf wird die Halbwertszeit von Rifampicin beeinflußt. Sie nimmt im Verlauf der ersten Behandlungswochen durch Induktion des eigenen Metabolismus ab.

Die Halbwertszeit kann bei schweren Leberschäden auf bis zu 8 Stunden verlängert sein.

Die renale Clearance von Rifampicin bzw. 25-Desacetyl-Rifampicin, die zu gleichen Teilen im Harn ausgeschieden werden, erreicht ¹/₈ der glomerulären Filtrationsrate. Die hepatische Clearance von Rifampicin ist abhängig von der Höhe der Dosis, der Häufigkeit der Verab­reichung und dem Leberstatus des Patienten. Die biliäre Ausscheidung übernimmt 70-80% der totalen Clearance. Selbst bei stark eingeschränkter Nierenfunktion ist eine Anpassung der Dosis nicht nötig.

Niereninsuffizienz hat bei Dosen bis zu 450 mg keinen Einfluß auf die Eliminationsge­schwindigkeit. Bei Dosen von 600 mg kann die Halbwertszeit um 40% ansteigen (Sättigung der hepatischen Metabolisierung). Bei einer Dosierung von 900 mg wurde bei anurischen Patienten ein Anstieg der Halbwertszeit auf ca. 11 Stunden beschrieben.

Isoniazid

Die Halbwertszeit von Isoniazid ist abhängig von der genetisch determinierten Geschwindigkeit des Abbaus. In der Gruppe der Schnell-Acetylierer liegt die Halbwertszeit bei 45-80 Minuten. In der Gruppe der Langsam-Acetylierer liegt die Halbwertszeit bei 140-200 (bis 300) Minuten.

Proteinbindung

Die Proteinbindung für Rifampicin beträgt 70-90%. Isoniazid wird kaum an Plasmaproteine ge­bunden.

Ausscheidung

Rifampicin

Rifampicin wird überwiegend (70% der Dosis) mit der Galle ausgeschieden. Der Anteil der Meta­boliten (zum größten Teil antibakteriell aktives 25-Desacetyl-Rifampicin) beträgt dabei je nach Entnahmezeitpunkt 50–90%.

Es besteht ein enterohepatischer Kreislauf.

Die Wiederauffindungsraten im Urin liegen dosisabhängig zwischen ca. 15 und 30% (davon ca. 10% als Formyl-Rifampicin und ca. 30% als 25-Desacetyl-Rifampicin).

Isoniazid

Isoniazid unterliegt der glomerulären Filtration und tubulären Rückresorption und wird überwiegend in metabolisierter, biologisch inaktiver Form über die Niere ausgeschieden. Innerhalb von 24 Stunden werden 50-70% einer Dosis in Form inaktivierter Metabolite ausgeschieden. Der Anteil der ausgeschiedenen biologisch aktiven Substanz liegt bei den Schnell-Acetylierern bei 10% und bei den Langsam-Acetylierern bei 25-30%. Beeinträchtigte Leberfunktion oder schwere renale Insuffizienz können die Ausscheidung verzögern.

14. Sonstige Hinweise

Schwangerschaft und Stillzeit

Vor Beginn der Therapie mit tebesium® DUO muß eine Schwangerschaft ausgeschlossen und während der Behandlung der Eintritt einer Schwangerschaft vermieden werden. Bei einer unter Rifampicin-Therapie eingetretenen Schwangerschaft liegt jedoch keine Indikation für einen Schwangerschaftsabbruch vor.

Obwohl ein definitiv auf Rifampicin zurückzuführendes erhöhtes Mißbildungsrisiko bei Gabe in der Frühschwangerschaft bisher nicht beobachtet wurde, sollte die Patientin darüber aufgeklärt werden, daß eine Erhöhung des Mißbildungsrisikos nach Rifampicin-Einnahme während der Frühschwangerschaft nicht mit letzter Sicherheit ausgeschlossen werden kann (siehe auch Ab­schnitt "5. Gegenanzeigen").

Die Wirkstoffe von tebesium® DUO treten in die Muttermilch über. Ist eine Behandlung von Stillenden un­umgänglich, sollte abgestillt werden.

Die Behandlung einer aktiven Tuberkulose in der Schwangerschaft mit tebesium® DUO ist grundsätzlich möglich.

Hinweise für notwendige Überwachungsmaßnahmen

Bei Erwachsenen sollten folgende Parameter vor Beginn der Behandlung bestimmt werden: Leberenzyme, Bilirubin, Serumkreatinin, komplettes Blutbild einschließlich Thrombozytenzahl. Bei Kindern ist die Bestimmung der Ausgangswerte nicht zwingend notwendig, es sei denn komplizierende Faktoren sind bekannt oder können klinisch vermutet werden.

Während der Therapie sollten die Patienten mindestens 1mal pro Monat vorstellig werden und nach dem Auftreten von Symptomen verbunden mit Nebenwirkungen befragt werden. Alle Patienten mit Unregelmäßigkeiten sollten weiter beobachtet werden. Falls notwendig, sollten Laboruntersuchungen durchgeführt werden. Periodische Blutbildkontrollen sind angezeigt.

tebesium® DUO ist eine Kombination zweier Wirkstoffe, von denen jeder Leberfunktionsstörungen verursachen kann (siehe “6. Nebenwirkungen”). Die Patienten sollten besonders sorgfältig hinsichtlich des Auftretens von Prodromalsymptomen (Müdigkeit, Schwäche, Unwohlsein, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen) beobachtet werden. Sollten diese Symptome auftreten und Zeichen einer Leberschädigung nachweisbar sein, so muß tebesium® DUO sofort abgesetzt werden, da es sonst zu einer schweren Leberschädigung kommen kann.

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen darf die Therapie mit tebesium® DUO nur unter strengster Indikationsstellung erfolgen und dann auch nur mit Vorsicht und unter strenger ärztlicher Überwachung. Zur Kontrolle der Leberfunktion werden Transaminasebestimmungen (ALT, AST) in mindestens vierwöchigem Abstand, bei Erhöhung über 50 U/l auch öfter, angeraten. tebesium® DUO sollte abgesetzt werden, wenn Transaminaseaktivitäten (Aminotransferasen) über 100 U/l oder ein stärkerer Bilirubinanstieg gemessen werden, biochemische Hinweise auf eine Leberzellnekrose (GLDH-Anstieg) nachgewiesen werden oder Zeichen einer intrahepatischen Cholestase auftreten. Bei leichter oder vorübergehender Erhöhung des Bilirubingehaltes im Serum, der alkalischen Phosphatase oder der Transaminasen besteht im allgemeinen kein Anlaß zur Unterbrechung der Behandlung.

tebesium® DUO darf nicht gemeinsam mit Alkohol eingenommen werden, da es zu kumula­tiven Schädigungen der Leber und des Nervensystems kommen kann.

Zentralnervöse Nebenwirkungen treten bei der kombinierten Gabe mit Cycloserin, Ethionamid und Protionamid vermehrt auf, so daß auf die Ausprägung solcher Symptome verstärkt zu achten ist.

Bei einigen Patienten kann es durch Verdrängungsreaktionen zwischen Rifampicin und Bilirubin bei der Ausscheidung durch die Leber auf zellulärer Ebene zu Beginn der Behandlung zu einer Hyperbilirubinämie kommen. Ein einzelner Wert eines moderaten Anstiegs von Bilirubin, Transaminasen und/oder alkalischen Phosphatasen alleine ist keine Indikation für eine Unterbrechung der Therapie. Die Entscheidung hierüber sollte nach Wiederholung des Tests und sowohl unter Beachtung von Tendenzen bei den Veränderungen der Konzentrationen als auch unter Berücksichtigung der Werte in Zusammenhang mit dem klinischen Zustand des Patienten getroffen werden.

Intermittierende Therapie und Unterbrechung der Therapie

Aufgrund der Möglichkeit von immunologischen Reaktionen einschließlich Anaphylaxie (siehe Abschnitt “6. Nebenwirkungen”) bei intermittierender Therapie (weniger als 2-bis 3mal pro Woche) sollten die Patienten sorgfältig überwacht werden. Darüber hinaus sollten die Patienten vor einer Unterbrechung der Behandlung gewarnt werden, da diese Reaktionen in diesen Fällen vermehrt auftreten können.

Porphyrie

Rifampicin führt zur Enzyminduktion und kann dadurch den Metabolismus von endogenen Substraten einschließlich Nebennierenrindenhormonen, Schilddrüsenhormonen und Vitamin D steigern. Es gibt Einzelfallberichte gemäß welchen eine Verschlimmerung einer Porphyrie, durch Induktion der Delta-Aminolävulinsäuresynthetase, mit der Anwendung von Rifampicin in Verbindung gebracht wird.

Hinweise zum Reaktionsvermögen

Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen soweit verändern, daß die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Be­dienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn und im Zusammenwirken mit Alkohol. Unter tebesium® DUO und Alkohol ist das Reaktionsvermögen erheblich beein­trächtigt, und es kann ein pathologischer Rausch entstehen.

Hinweise zu Unverträglichkeiten gegenüber verschiedenen Materialien

Weiche Kontaktlinsen können dauerhaft gelborange verfärbt werden (siehe auch Abschnitt "6 Nebenwirkungen").

Beeinflussung von Laborwerten

Rifampicin kann kompetitiv die Bromsulphthaleinausscheidung (Leberfunktionstest) hemmen und damit eine Leberfunktionsstörung vortäuschen. Daher sollte der Bromsulphthalein-Test während der Therapie mit tebesium® DUO nicht angewendet werden.

Eine vorübergehende Erhöhung der Serumbilirubinkonzentrationen wurde beobachtet. Aus diesem Grunde sollte dieser Test vor Einnahme der Dosis durchgeführt werden.

Kreuzreaktivität sowie falsch-positive Ergebnisse können bei der Untersuchung von Urinproben auf Opiate mit bestimmten Testsystemen (z.B. Abuscreen OnLine Opiate Assay, Roche Diagnostic System) auftreten. Mittels konfirmatorischer Tests (z.B. Gaschromatographie, Massenspektrometrie) kann zwischen Rifampicin und Opiaten unterschieden werden.

Mikrobiologische Methoden zur Bestimmung der Serumkonzentrationen von Folsäure und Vita­min B₁₂ sind während der Behandlung mit tebesium® DUO nicht anwendbar, da nicht ver­wertbar.

Hinweis für Diabetiker:

1 Dragee enthält 181 mg Saccharose (entsprechend 0,015 BE).

15. Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 4 Jahre. tebesium® DUO darf nach Ablauf des auf der Packung angegebenen Verfalldatums nicht mehr angewendet werden.

16. Besondere Lager- und Aufbewahrungshinweise

Keine

17. Darreichungsformen und Packungsgrößen

Packung mit 50 Dragees (N2)

Packung mit 100 Dragees (N3)

18. Stand der Information

November 2003

19. Name oder Firma und Anschrift des pharmazeutischen Unternehmers

Pharmazeutischer Unternehmer: Sanavita Aktiengesellschaft & Co. Am Bahnhof 1 - 3 D-59368 Werne Telefon: 02389 / 7972 - 0 Telefax: 02389 / 7972 - 85 E-Mail: info@sanavita.net

Mitvertrieb Pharma Wernigerode GmbH Dornbergsweg 35 D-38855 Wernigerode Telefon: 03943 / 554 - 0 Telefax: 03943 / 554 - 183