1. Bezeichnung der Arzneimittel

tebesium^®-s-100 mg

tebesium^®-s-250 mg

2. Qualitative und quantitative Zu­sammensetzung

Wirkstoff: Isoniazid

tebesium^®-s-100 mg:

1 Ampulle à 5 ml enthält 100 mg Isoniazid (ent­sprechend 2 %).

tebesium^®-s-250 mg:

1 Ampulle à 5 ml enthält 250 mg Isoniazid (entsprechend 5 %).

Die vollständige Auflistung der sons­ti­gen Bestandteile: siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

tebesium^®-s-100 mg:

Lösung zur Injektion (i.v., i.m., s.c.), Infusion und Instillation

tebesium^®-s-250 mg:

Lösung zur Injektion (i.v., i.m., s.c.), Infusion, Instillation und Inhalation

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Alle Formen und Stadien der pulmona­len und extrapulmonalen Tuberkulose (insbesondere bei tuberkulösen Me­ningitiden, Schluckbeschwerden, Be­wusstlosigkeit, Resorptionsstörungen jeglicher Art; zur lokalen Behandlung tuberkulöser Pleuraempyeme, Fisteln und Kavernen sowie zur Instillation nach Resektion und zur Inhalationsbe­handlung bei Bronchialschleimhaut­tuberkulose).

Dabei sollte tebesium^®-s immer mit anderen wirksamen Antituberkulotika kombiniert werden.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

■ Tagesdosis: Es gelten folgende Richtlinien bei täglicher Anwendung:

Säuglinge und Kleinkinder (0 – 5 Jahre)	8 – 10 mg/kg KG (200 mg/m2 Körperoberfläche)
Schulkinder (6 – 9 Jahre)	7 – 8 mg/kg KG
Jugendliche (10 – 14 Jahre)	6 – 7 mg/kg KG
Jugendliche (15 – 18 Jahre)	5 – 6 mg/kg KG
Erwachsene	5 mg/kg KG

Bei Erwachsenen gelten 3 – 8 mg/kg KG/Tag als akzeptabler Bereich. Es gibt durchaus Bestrebungen, 300 mg pro Tag als Obergrenze (auch Stan­darddosis genannt) für Erwachsene anzusehen.

■ Dosierungsempfehlung für Einzel­dosen bei verschiedenen Anwen­dungsarten (Erwachsene):

Injektionen:

intravenös (langsam injizieren):	bis zu 200 mg
intramuskulär:	bis zu 300 mg
subcutan:	bis zu 300 mg

Infusion:

5 - 8 mg/kg KG

Instillationen:

intraartikulär:	50 – 100 mg
intravesikal:	50 – 100 mg
intrakavernös:	100 – 300 mg
intrapleural:	bis zu 8 mg/kg KG in 5 %iger Lösung in 2 bis 4 Tagesabstän­den (nur tebesium®-s-250 mg verwen­den)

Inhalation (nur tebesium^®-s-250mg):

100 mg in 5 %iger Lösung (entspr. 2 ml tebesium^®-s-250 mg) 2- bis 5-mal täglich.

Lokal und parenteral verabreichtes tebesium^®-s ist auf die Gesamttages­dosis anzurechnen!

■ Dosierung bei eingeschränkter Nie­renfunktion:

Bei schweren Nierenschäden mit deut­lich verminderter Clearance verlängert sich die terminale Halbwertszeit des Isoniazid und seiner Metaboliten, je­doch soll die Tagesdosis so lange un­verändert bleiben, wie die Serumkon­zentration des Isoniazid nach 24 Std. noch auf < 1 µg/ml abfällt.

Art und Dauer der Anwendung

tebesium^®-s sollte immer kombiniert mit anderen wirksamen Anti­tuber­ku­lo­tika eingesetzt werden.

Zur Infusionsbehandlung kann tebe­sium^®-s mit isotonischer NaCl- oder 5 %iger Laevulose-Lösung gemischt werden. Der Zusatz anderer Chemo­therapeutika (Streptomycin-Sulfat, Etham­butol) ist möglich. Die frisch zu­bereiteten Mischungen sind innerhalb von 24 Stunden zu verbrauchen. Nur für diese Zeit wird der deklarierte Gehalt an Isoniazid garantiert. Sobald der Zu­stand des Patienten es erlaubt, sollte von der parenteralen auf die orale Applikation übergegangen werden.

Die gesamte Therapiedauer richtet sich nach dem ausgewählten chemo­therapeutischen Regime und kann je nach Kombination 6 – 12 Monate be­tragen. Isoniazid ist sowohl für die intensive Anfangsbehandlung als auch für die Behandlung in der Kontinuitäts­phase angezeigt.

4.3 Gegenanzeigen

tebesium^®-s darf nicht angewandt werden bei Patienten mit

• Überempfindlichkeit gegen Iso­nia­zid oder einen der sonstigen Be­standteile,

• bestehenden schweren Leberschä­den (akute Hepatitis, Verschluss­ikterus, Zirrhose),

• Polyneuropathien, Psychosen und zerebralen Anfallsleiden,

• Störungen der Hämostase und der

Hämatopoese.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vor­sichts­maßnahmen für die An­wen­dung

Vorsicht ist geboten, wenn bei voran­gegangener Isoniazid-Behandlung Le­berschäden beobachtet wurden, bei Patienten mit chronischen Leberer­krankungen, schweren Nierenschä­den, leichteren Störungen des Zentral­nervensystems, bei Diabetikern sowie bei gleichzeitiger Gabe von Antiepilep­tika, Benzodiazepinen und Paraceta­mol (s. a. Abschnitt 4.5 „Wechsel­wir­kungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen“).

Während der Therapie mit tebesium^®‑s soll auf den Genuss von Alkohol ver­zichtet werden.

Müdigkeit, Schwäche, Unwohlsein, Appetitmangel, Übelkeit oder Erbre­chen können erste Anzeichen einer Leberentzündung sein und sind daher ernst zunehmen. Dieselben Beschwer­den können jedoch auch als harmlose Nebenwirkungen von Isoniazid auftre­ten. Leberfunktionstests sollten daher vor Beginn der Behandlung und wäh­rend der Behandlung in regelmäßigen Abständen durchgeführt werden.

Regelmäßige Kontrollen des Blutbil­des (alle 4 Wochen) sind empfehlens­wert.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechsel­­­wirkungen

Zu unerwünschten Wechselwirkungen kann es in Kombination mit folgenden Mitteln kommen:

Isoniazid hemmt bei gleichzeitiger Ga­be von Antiepileptika wie Phenytoin, Primidon, Valproinsäure und Carbam­azepin sowie von Benzo­diazepinen wie Diazepam und Triazolam den Me­tabolismus dieser Substanzen. Deren Wirkungen können daher als Folge einer erhöhten Plas­ma­konzentration verstärkt sein. Evtl. ist eine Dosisan­passung notwendig.

Bei gleichzeitiger Anwendung von blut­gerinnungshemmenden Substan­zen vom Cumarin-Typ und Isoniazid kann es zu einer Wirkungsverstärkung der Antikoagulantien kommen. Eine engmaschige Kontrolle der Quick-Werte ist zu empfehlen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Ketoconazol bzw. Itraconazol und Isoniazid kann es zu subtherapeuti­schen Serumkonzentrationen dieser Azol-Antimykotika kommen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Paracetamol und Isoniazid kann die Plasmaclearance von Paracetamol verringert und die Wahrscheinlichkeit einer Leberzellschädigung erhöht sein. Während einer Behandlung mit te­besium^®-s sollte die Einnahme von Pa­racetamol-haltigen Präparaten daher streng eingeschränkt oder möglichst vermieden werden.

Salicylate, Para-Aminosalicylsäure, Chlorpromazin, Fenyramidol und β-Rezeptorenblocker hemmen bei gleichzeitiger Gabe von tebesium^®-s den Metabolismus von Isoniazid, so dass es zu erhöhten Isoniazid-Kon­zentrationen kommen kann. Erhöhte Isoniazid-Blutspiegel werden auch bei gleichzeitiger Therapie mit Insulin oder Haloperidol beobachtet.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Prednisolon und Isoniazid kann es zu einer Wirkungsverminderung des Iso­niazids als Folge einer verstärkten Eli­mination kommen.

Chenodeoxycholsäure erhöht eben­falls die Ausscheidung von Isoniazid, da die Acetylierung beschleunigt wird.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Levodopa und Isoniazid kann es zu motorischer Unruhe (Agitiertheit), zu schwerem Zittern (Tremor) und zu einer Verschlechterung der Parkinson-Symptomatik kommen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Iso­niazid und Cycloserin sowie Terizidon ist eine erhöhte Krampf­bereitschaft möglich.

Isoniazid kann die Nebenwirkungen von Sympathikomimetika wie Adrena­lin und Noradrenalin verstärken.

Bei gleichzeitiger Gabe von Isoniazid und Protionamid können Psychosen, Pellagroide und Photodermatosen auf­treten.

Isoniazid verstärkt die Toxizität von Atropin.

Zwischen Isoniazid und Chloroquin besteht ein Antagonismus. Dies sollte bei der gleichzeitigen Behandlung von Tuberkulose und Malaria berück­sichtigt werden.

Bei einer Therapie mit tebesium^®-s ist mit einer verminderten Alkohol­toleranz sowie mit verstärkten Neben­wirkungen des Isoniazids zu rechnen.

Von einer gleichzeitigen Behandlung mit Isoniazid und Disulfiram ist abzu­raten, weil dadurch die Disulfiram-Wirkung verstärkt wird.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Isoniazid ist placentagängig. Im Feten werden ca. 2/3 der mütterlichen Iso­niazid-Plasmakonzentration erreicht. Weder Tierversuche noch langjährige klinische Erfahrungen erbrachten bis­her Hinweise auf eine erhöhte Miss­bildungsrate der Neugeborenen. Nach den Empfehlungen des Deutschen Zentralkomitees zur Bekämpfung der Tuberkulose ist das Risiko einer unzu­reichenden oder fehlenden Tuberku­losebehandlung um ein Vielfaches größer als das Teratogenitätsrisiko. Die Durchführung einer Behandlung mit Isoniazid ist in keinem Stadium der Gravidität eine Indikation zum Schwangerschaftsabbruch.

Isoniazid tritt in die Muttermilch über. Berichte über unerwünschte Wir­kungen bei Säuglingen sind bisher nicht bekannt. Dennoch sollten gestillte Säuglinge ärztlich überwacht werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrs­tüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

tebesium^®-s kann auch bei bestim­mungsgemäßem Gebrauch das Reak­tionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnah­me am Straßenverkehr oder zum Be­dienen von Maschinen beeinträchtigt wird; dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

Bei den Häufigkeits­anga­ben zu Neben­­wirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)
Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grund­lage der verfügbaren Daten nicht ab­schätzbar)

Nebenwirkungen sind dosisabhängig und sind bei Tagesdosen bis 300 mg relativ selten.

Bei höheren Dosen steigt die Inzidenz von Nebenwirkungen steil an.

Wirkungen auf das Zentralnerven­system

• zentralnervöse Störungen mit Schwindel, Kopfschmerzen und Psy­chosen

• Parästhesien an den Extremitäten, periphere Polyneuritiden

• Beeinträchtigung der Merkfähigkeit und des Reaktionsvermögens, Über­­reizung, Verlust der Selbst­kontrolle

• Epileptiforme Krämpfe, besonders bei zerebralen Anfallsleiden in der Anamnese.

Die zentrale und periphere Neurotoxi­zität werden als die häufigste Neben­wirkung von Isoniazid beschrieben. Klinische Studien haben gezeigt, dass eine zusätzliche Behandlung mit Pyri­doxin das Risiko von Polyneuropa­thien, vor allem bei prädisponierten Patienten (Alkoholabusus, hohes Al­ter, Mangelernährung, Phänotyp Lang­samacetylierer), statistisch signifikant mindert. Auch die zerebralen Störun­gen sollen durch die gleichzeitige (pro­phylaktische) Gabe von Pyridoxin ver­mindert werden.

Wirkungen auf die Leberfunktion

• Erhöhung der Enzymaktivitäten von SGOT und SGPT sowie von Bilirubin, die sich unter Therapie häufig wieder normalisieren.

• Hepatitis mit oder ohne Ikterus ist sehr selten.

Hepatotoxische Nebenwirkungen neh­men mit höherem Lebensalter, bei Pa­tienten mit bereits bestehenden Leber­schäden und bei Alkoholabusus zu. Die Kombination von Isoniazid mit Rifampicin soll das Risiko vergrößern. Ob der Phänotyp der Isoniazid-Acety­lierung einen Risikofaktor darstellt, ist noch nicht sicher. Die Prognose der relativ selten auftretenden Isoniazid-induzierten Hepatitis ist in der Regel gut. Eine solche Hepatitis, die klinisch von einer Virus-Hepatitis kaum zu unterscheiden ist, manifestiert sich meistens in den ersten 4 – 8 Wochen der Therapie. Wesentlich mehr Patien­ten erleiden lediglich eine reversible Erhöhung der Transaminasen, die sich auch unter Weiterbehandlung mit Iso­niazid zurückbilden kann. Leberfunk­tionstests sollten vor Beginn der Be­handlung und während der Therapie in regelmäßigen Abständen durchgeführt werden. Für die Isoniazid-bedingten Leberschäden werden reaktive, elek­tro­­phile Umwandlungsprodukte des Isoniazid-Metaboliten Acetylhydrazin verantwortlich gemacht.

Wirkungen auf die Nierenfunktion

Gelegentlich können eine vorüberge­hende Mikrohämaturie und Eiweißspu­ren im Harn auftreten. Sie sind Aus­druck minimaler Nierenschäden und haben keine therapeutischen Konse­quenzen.

Wirkungen auf den Gastrointestinal­trakt

Gastrointestinale Störungen wie Diar­rhoe oder Obstipation sowie Auf­stoßen, Völlegefühl und Erbrechen treten selten auf und können auch An­zeichen einer beginnenden Leberstö­rung sein.

Überempfindlichkeitsstörungen

Fieber, Hauteruptionen, Exantheme, Lymphdrüsenschwellungen, Lupus-erythematodes-like Reaktionen sowie die Herxheimer’sche Reaktion unmit­telbar nach Therapiebeginn sind sel­ten.

Wirkungen auf das Blut und Blutbe­standteile

• Selten Blutbildungsstörungen (Anä­mie, Leukopenie, Thrombo­zyto­penie, seltener Agranulo­zytosen oder Eosi­nophilie). Regelmäßige Blutbildkontrol­len (alle 4 Wochen) sind empfehlens­wert.

• Vereinzelt Blutungsneigung durch Gefäßwandschädigung, meist bei hö­herer Dosierung.

Wirkungen auf Drüsen mit innerer Sekretion

Gelegentlich wird über eine Gynäko­mastie berichtet.

Pellagra

Selten verursacht Isoniazid ein pella­graartiges Syndrom, vor allem bei un­terernährten oder einseitig vegetarisch ernährten Patienten. Es kann durch die zusätzliche Gabe von Vitamin B₆ vermieden bzw. behandelt werden.

Sonstige Nebenwirkungen

Herz-Kreislauf-Störungen (Rhythmus­störungen) kommen gelegentlich vor. Selten treten Muskel- und Gelenk­schmerzen (z. B. auch das Schulter-Hand-Syndrom) auf.

4.9 Überdosierung

a) Symptome der Intoxikation

Bei nur leichter Intoxikation:

Artikulationsstörungen, Ataxie und poly­neuritische Reaktionen.

Bei schwerer Intoxikation:

lokalisierte oder generalisierte epilepti­forme Krämpfe, Bewusstlosigkeit, me­tabolische Azidose, Atemstillstand.

b) Therapie von Intoxikationen

Kontrollierte, forcierte Diurese, Hämo­dialyse bzw. Peritonealdialyse. Intra­venöse Gabe von Pyridoxin (Vitamin B₆) in Dosen, die die applizierte Iso­niazidmenge deutlich übersteigen. Publizierte Empfehlungen reichen von 5 g bis 12 g Pyridoxin. Auch eine i.v.-Einzeldosis von 52 g Pyridoxin ist er­folgreich ohne gleichzeitige Pyridoxin-Vergiftung angewandt worden. Außer Pyridoxin könnte auch eine Behand­lung mit der neurotropen Substanz Nicotinamid hilfreich sein. Sedierung mit kurzwirksamen Barbituraten oder Diazepam. Eine Therapie mit Pheny­toin muss vermieden werden. Zur Be­handlung von therapierefraktären Krampf­anfällen nach Intoxikation mit 18 g Isoniazid wurde auch die i.v.-Gabe von Thiopental (Gesamtdosis ca. 3,5 g) erfolgreich angewandt. Be­handlung der metabolischen Azidose mit Natriumbicarbonat. Elektrolyt-Kontrolle und –Ausgleich.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigen­schaf­­ten

Pharmakotherapeutische Gruppe:

Synthetisch hergestelltes Chemo­therapeutikum

ATC-Code: J04AC01

tebesium^®-s wirkt spezifisch bakterizid auf Mykobakterien.

Wirkungsmechanismus:

Isoniazid beeinträchtigt in vitro den Zellwandstoffwechsel und vermutlich auch den Nukleinsäurestoffwechsel sensibler Mykobakterien. In vivo wirkt es bakterizid auf proliferierende, aber auch auf langsam wachsende Mykobakterien.

Mikrobiologisches Wirkungsspektrum:

Isoniazid hemmt das Wachstum von Mycobacterium tuberculosis und My­cobacterium bovis im Bereich von 0,05 – 0,20 µg/ml. Die minimale Hemm­konzentration (MIC) für den Standard-Referenz-Stamm M. tuberculosis H37 RV beträgt 0,05 µg/ml. Stämme werden als sensitiv bezeichnet, wenn die MIC < 0,20 µg/ml beträgt. Primäre Resistenz des M. tuberculosis wurde in den USA und Europa mit 2 – 4 % relativ selten beobachtet.

In anderen geographischen Regionen kann die Resistenzrate höher liegen.

Sekundäre Resistenz tritt vor allem bei Isoniazid-Monotherapie auf, und zwar innerhalb von drei Monaten bei 60 % der noch bakteriologisch positiven Fälle.

Der BCG-Stamm ist normalerweise Isoniazid-sensitiv. Die übrigen Myko­bakterien sind überwiegend resistent, nur M. kansasii reagiert zuweilen sensitiv.

5.2 Pharmakokinetische Eigen­schaf­ten

Bei intravenöser Applikation von 5 mg/ kg Körpergewicht werden Serumkon­zentrationen von 8 + 1,9 µg/ml er­reicht. 4 – 6 Std. nach Applikation ist die Serumkonzentration bei einem Teil der Patienten, und zwar dem vom Phänotyp der Schnellinaktivierer, auf Null abgefallen, während bei Patienten vom Phänotyp der Langsaminaktivie­rer noch Konzentrationen deutlich größer als Null vorliegen.

Verteilung:

Es konnte keine signifikante Bindung an Serumproteine festgestellt werden. Isoniazid wird auf alle extra- und intrazellulären Körperflüssigkeiten ver­teilt. Das Verteilungsvolumen beträgt 0,61 + 0,11 l/kg Körpergewicht. Cere­brospinalflüssigkeit (von Gesunden und Patienten mit tuberkulöser Me­ningitis), Pleuraerguss und Speichel enthalten den Plasmakonzentrationen vergleichbare Isoniazid-Mengen. Die höchsten Konzentrationen wurden in Haut und Lunge gefunden, so dass diese möglicherweise eine Art Depot darstellen. Isoniazid penetriert in kase­öses Gewebe und in die Alveolar­makrophagen. Die erreichten Konzen-t­rationen liegen für mindestens 5 Std. über der minimalen Hemmkonzent­ration. Die Penetration des Isoniazid in periphere Nervenzellen wurde experi­mentell nachgewiesen. Doch nicht nur Isoniazid, sondern auch die Metabo­liten Acetylisoniazid und Isonicotin­säure werden gleichmäßig verteilt.

Placentagängigkeit/Übergang in die Muttermilch:

Studien am Hund und am Kaninchen zeigten, dass Isoniazid durch die Pla­centa penetriert und auch mit der Mut­termilch in Konzentrationen ausge­schieden wird, die mit denen des Plas­mas vergleichbar sind.

Biologische Halbwertzeit:

Die totale ,,body clearance‘‘ unter­scheidet sich aufgrund genetisch be­dingter Unterschiede in der metabo­lischen Elimination bei den beiden resultierenden Phänotypen signifikant. Dies zeigt sich in den deutlich ver­schiedenen terminalen Halbwerts­zeiten (HWZ) für das Isoniazid:

Schnellacetylierer 35 – 110 min

Langsamacetylierer 110 – 400 min.

Elimination:

Die Ausscheidung von Isoniazid er­folgt mit 70 % überwiegend renal. Aus­geschieden werden dabei freies Iso­niazid und Metaboliten. Entsprechend der genetisch bestimmten Metabolisie­rung unterscheiden sich die Phäno­typen Schnell- und Langsamacetylie­rer im Anteil der einzelnen Metaboli­ten. Schnellacetylierer scheiden 94 % als Acetylisoniazid und seine Derivate aus und nur 2,8 % als unverändertes Isoniazid bzw. 3,6 % als Isoniazid-Konjugate. Langsamacetylierer schei­den 37 % als unverändertes Isoniazid bzw. Isoniazid-Konjugate aus und 63 % als Acetylisoniazid und andere Deri­vate, wie Acetylhydrazin und Isonico­tinsäure. Für unverändertes Isoniazid und die Hydrazon­ver­bindungen be­trägt die renale Clearance unabhängig vom Acetylierungstyp 46 + 3 ml/min. Isonicotinsäure und deren Konjugat mit Glycin werden vermutlich aktiv se­zerniert (renale Clearance 453 bzw. 493 ml/min), während das Acetyliso­niazid mit 111 ml/min eliminiert wird, was der glomerulären Filtrationsrate entspricht.

Isoniazid verbindet sich mit dem kör­pereigenen Coenzym Pyridoxalphos­phat zu Pyridoxal-Isonicotin-Hydrazon. Diese Verbindung wird renal ausge­schieden.

Elimination bei eingeschränkter Leber­funktion:

Bei Patienten mit akuter oder chro­nischer Lebererkrankung gibt es keine bimodalen Eliminationskinetiken mehr, und die HWZ sind signifikant verlän­gert, was eine Anpassung der Dosie­rung erforderlich macht.

Dialysierbarkeit:

Bei Hämodialyse werden 73 % der totalen Isoniazid-Dosis innerhalb von 5 Stunden entfernt.

Metabolismus:

Für Isoniazid ist Acetylierung der quantitativ wichtigste Schritt in der metabolischen Elimination. Die gene­tisch bedingte Unterscheidung von zwei Phänotypen, den sog. Schnell- und Langsamacetylierern, wurde schon mehrfach erwähnt. Bei Schnell­acetylierern wird Isoniazid 5- bis 6-fach schneller umgesetzt als bei Langsam­acetylierern. Das entstan­de­ne Acetyl­isoniazid wird zu Iso­nicotin­säure bzw. Monoacetylhydrazin abge­baut. Zur re­nalen Elimination wird Isonicotinsäure zum überwiegenden Teil an Glycin ge­bunden. Die Rate für diese Konju­gation ist individuell verschieden, aber unabhängig vom Acetylierungsstatus. Monoacetylhydrazin wird vom gleichen polymorphen N-Acetyltransferasesys­tem wie Isoniazid selbst zu Diacetyl­hydrazin umgebaut. Entsprechend ist auch hier die Rate beim sog. Schnell­acetylierer signifikant (etwa 4-fach) höher als beim Langsamacetylierer. Quantitativ weniger bedeutsam ist die Umwandlung von Isoniazid in Pyruvat-Hydrazon bzw. α-Ketoglutar-Hydra­zon.

Der wichtigste Metabolit in toxischer Hinsicht scheint das Monoacetylhydra­zin zu sein, weil dessen reaktive, elektrophile Umwandlungsprodukte als Substrat für mikrosomale Enzyme in der Leber dienen können, und dabei toxische Intermediärprodukte entste­hen, die zu Lebernekrosen führen sol­len. Die Frage, ob bei einem der bei­den Phänotypen ein besonderes Risi­ko für diese Reaktion besteht, ist noch nicht ausdiskutiert. Vom gleichen poly­morphen Enzymsystem der N-Acetyl­transferasen wird auch die Acetylie­rung anderer Stoffe, wie Sulphadimi­dine, Sulphapyridine usw. katalysiert, so dass deren Metaboliten im Urin zur einfachen Bestimmung des Phänotyps verwendet werden können. In der Bundesrepublik Deutschland soll der Anteil der Langsamacetylierer in der Population 44 % betragen.

5.3 Präklinische Daten zur Sicher­heit

Toxikologische Eigenschaften

Toxische Reaktionen sind bei thera­peutischer Anwendung selten (s. a. Abschnitte 4.8 „Nebenwirkungen“ und 4.9 „Überdosierung“). Zwar wurden bei bestimmten Mäusestämmen kanzero­gene Verän­derungen nach Isoniazid­gabe festge­stellt, doch scheint hier die Ursache in einem bisher nur bei dieser Spezies nachgewiesenen Metaboli­sierungs­­schritt begründet zu sein. Im Rahmen der weltweiten Therapie­studien — u. a. die 18 Jahre dauernde Beobach­tung über die Auswirkung von Chemo­prophylaxe bzw. Chemo­prävention in den USA — ergaben sich keine Hin­weise auf kanzerogene Wirkungen.

Isoniazid penetriert durch die Plazenta und findet sich auch in der Mutter­milch, doch wird dadurch kein zusätz­liches Risiko embryotoxischer oder teratogener Wirkungen hervorgerufen, wie klinische Studien gezeigt haben (siehe Abschnitt 4.6 „Schwangerschaft und Stillzeit“).

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

tebesium^®-s-100 mg:

Natriumchlorid, Salzsäure 0,36 %, Wasser für In­jektionszwecke

tebesium^®-s-250 mg:

Salzsäure 0,36 %, Wasser für Injektions­­­zwecke.

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht bekannt.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre.

Frisch zubereitete Mischungen sind in­nerhalb von 24 Stunden zu verbrauchen.

6.4 Besondere Vorsichts­maß­nah­men für die Aufbewahrung

Für diese Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Art: Ampulle aus Braunglas

tebesium^®-s-100 mg:

OP mit 12 Ampullen

Anstaltspackung mit 120 Ampullen

tebesium^®-s-250 mg:

OP mit 12 Ampullen

Anstaltspackung mit 120 Ampullen

6.6 Besondere Vorsichtsmaß­nah­men für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der Zulassung

RIEMSER Arzneimittel AG

An der Wiek 7

17493 Greifswald – Insel Riems

Fon: +49 (0) 3 83 51/ 7 60

Fax: +49 (0) 3 83 51/ 3 08

E-mail: info@RIEMSER.de

Internet: www.RIEMSERgroup.com

8. Zulassungsnummer(n)

tebesium^®-s-100 mg: 359.00.00

tebesium^®-s-250 mg: 359.01.00

9. Datum der Verlängerung der Zu­lassung

tebesium^®-s-100 mg:

09.06.1994

tebesium^®-s-250 mg:

09.06.1994

10. Stand der Information

März 2009

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig