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• 21.11.2016   Fachinformation (deutsch)

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FA    Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. [88381.00.00]

FB    Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

FC 1.    Bezeichnung des Arzneimittels

T ecta 40 mg magensaftresistente T abletten

FD 2.    Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Jede magensaftresistente Tablette enthält

40 mg Pantoprazol (als Pantoprazol-Hemimagnesium 1 H₂O)

FE 3.    Darreichungsform

Magensaftresistente Tablette

FG 4.    Klinische Angaben

FH 4.1    Anwendungsgebiete

Tecta 40 mg wird angewendet bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren

-    Refluxösophagitis

Erwachsene

-    Refluxösophagitis

-    Magengeschwür und Zwölffingerdarmgeschwür

-    Zollinger-Ellison-Syndrom und andere Erkrankungen, die mit einer pathologischen Hypersekretion von Magensäure einhergehen.

FN 4.2    Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren:

Refluxösophagitis

Die empfohlene Dosis ist 1 Tablette Tecta 40 mg täglich. In individuellen Fällen kann die Dosis auf 2 Tabletten täglich verdoppelt werden (Steigerung auf 2 Tabletten Tecta 40 mg täglich), besonders dann, wenn keine andere Therapie anspricht. Gewöhnlich ist für die Behandlung der Refluxösophagitis ein vierwöchiger Behandlungszeitraum erforderlich. Wenn dies nicht ausreicht, wird eine Abheilung normalerweise innerhalb weiterer 4 Wochen erzielt.

Erwachsene

Behandlung von Magengeschwüren

Die empfohlene Dosis ist 1 Tablette Tecta 40 mg täglich. In Einzelfällen kann, insbesondere wenn bisher nicht auf eine Behandlung angesprochen wurde, die doppelte Dosis gegeben werden (Steigerung auf 2 Tabletten Tecta 40 mg täglich). Gewöhnlich ist für die Behandlung von Magengeschwüren ein vierwöchiger Zeitraum erforderlich. Wenn dies nicht ausreicht, wird eine Abheilung normalerweise innerhalb weiterer 4 Wochen erreicht.

Behandlung von Zwölffingerdarmgeschwür

Die empfohlene Dosis ist 1 Tablette Tecta 40 mg täglich. In Einzelfällen kann, insbesondere wenn bisher nicht auf eine Behandlung angesprochen wurde, die doppelte Dosis gegeben werden (Steigerung auf 2 Tabletten Tecta 40 mg täglich). Gewöhnlich heilt ein Zwölffingerdarmgeschwür innerhalb von 2 Wochen ab. Wenn ein Behandlungszeitraum von 2 Wochen nicht ausreicht, wird eine Abheilung in fast allen Fällen innerhalb weiterer 2 Wochen erreicht.

Zollinger-Ellison-Syndrom und andere Erkrankungen, die mit einer pathologischen Hypersekretion von Magensäure einhergehen

Für die Langzeittherapie von Zollinger-Ellison-Syndrom und anderen Erkrankungen, die mit einer pathologischen Hypersekretion von Magensäure einhergehen, beträgt die empfohlene Anfangsdosis 80 mg (2 Tabletten Tecta 40 mg) täglich. Im Anschluss kann die Dosierung entsprechend der Bestimmung der Magensäuresekretion individuell eingestellt werden. Bei Dosierungen von mehr als 80 mg täglich ist die Tagesdosis auf eine zweimalige Gabe zu verteilen. Eine zeitweilige Erhöhung der Dosierung auf über 160 mg Pantoprazol täglich ist möglich; sie sollte jedoch nicht länger, als für eine ausreichende Kontrolle der Säuresekretion erforderlich beibehalten werden. Bei Zollinger-Ellison-Syndrom und anderen Erkrankungen, die mit einer pathologischen Hypersekretion von Magensäure einhergehen, ist die Dauer der Behandlung nicht begrenzt und sollte so lange fortgesetzt werden, wie sie klinisch erforderlich ist.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit schweren Leberschäden sollte die Tagesdosis von 20 mg Pantoprazol (1 Tablette 20 mg Pantoprazol) nicht überschritten werden. Daher wird die Anwendung von Tecta 40 mg bei diesen Patienten nicht empfohlen. Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen können mit 20 mg Pantoprazol-Natrium behandelt werden.

Kinder unter 12 Jahren

Tecta 40 mg wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Kindern unter 12 Jahren aufgrund nicht ausreichender Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit in dieser Altersgruppe.

Art der Anwendung

Zur Einnahme.

Die Tabletten sollten unzerkaut und unzerbrochen als Ganzes 1 Stunde vor einer Mahlzeit mit etwas Wasser eingenommen werden.

FI 4.3    Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, substituierte Benzimidazole oder einen der sonstigen Bestandteile.

FK 4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit schweren Leberschäden sollten die Leberenzyme während der Behandlung mit Pantoprazol, vor allem während einer Langzeittherapie, regelmäßig überwacht werden. Bei einem Anstieg der Leberenzyme sollte die Behandlung beendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Auftreten von Warnsymptomen

Bei Auftreten jeglicher Warnsymptome (z. B. erheblicher, unbeabsichtigter Gewichtsverlust, wiederholtes Erbrechen, Dysphagie (Schluckstörung), Hämatemesis (Bluterbrechen), Anämie oder Melaena (Teerstuhl, dunklem Stuhl) und wenn Verdacht auf ein Magengeschwür besteht oder ein solches vorliegt, sollte eine bösartige Erkrankung ausgeschlossen werden, da die Behandlung mit Pantoprazol deren Symptome vermindern und die Diagnosestellung verzögern kann.

Sollten die Symptome trotz adäquater Behandlung weiter bestehen bleiben, sind weitere Untersuchungen in Betracht zu ziehen.

Gleichzeitige Anwendung von Atazanavir

Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir mit Protonenpumpenhemmern wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). Falls eine Kombination von Atazanavir mit einem Protonenpumpenhemmer nicht zu vermeiden ist, wird eine engmaschige klinische Überwachung (z. B. Viruslast) unter Einbeziehung einer Erhöhung der Dosis von Atazanavir auf 400 mg zusammen mit 100 mg Ritonavir empfohlen. Die Dosis von 20 mg Pantoprazol pro Tag sollte nicht überschritten werden.

Einfluss auf die Vitamin B12-Resorption

Bei Patienten mit Zollinger-Ellison-Syndrom oder anderen Erkrankungen, die mit einer krankhaften Überproduktion von Magensäure einhergehen und einer Langzeitbehandlung bedürfen, besteht auch bei Pantoprazol die Möglichkeit, wie bei allen säurehemmenden Arzneimitteln, dass es durch eine Hypo- oder Achlorhydrie zur Malabsorption von Vitamin B12 (Cyanocobalamin) kommen kann. Dies sollte in der Langzeittherapie von Patienten bedacht werden, die besonderen Risikofaktoren für eine Vitamin B12 Malabsorption unterliegen oder reduzierte Vitamin B12 Reserven haben, oder wenn entsprechende klinische Symptome beobachtet werden.

Langzeitanwendung

Bei Langzeitanwendung, insbesondere wenn die Behandlungsdauer 1 Jahr überschreitet, sollten die Patienten regelmäßig überwacht werden.

Bakterielle gastrointestinale Infektionen

Pantoprazol kann, wie alle Protonenpumpenhemmer (PPIs), zu einem Anstieg der Anzahl der normalerweise im oberen Gastrointestinaltrakt vorkommenden Bakterien führen. Eine Behandlung mit Tecta kann daher zu einem leicht erhöhten Risiko für bakterielle gastrointestinale Infektionen wie Salmonellen, Campylobacter und C. difficile führen.

Hypomagnesiämie

Schwere Hypnomagnesiämie wurde bei Patienten berichtet, die für mindestens drei Monate, jedoch in den meisten Fällen für ein Jahr mit PPIs wie Pantoprazol behandelt wurden. Schwerwiegende Manifestationen von Hypomagnesiämie mit Erschöpfungszuständen, Tetanie, Delir, Krämpfen, Schwindelgefühl und ventrikulären Arrhythmien können auftreten, aber sie können sich schleichend entwickeln und dann übersehen werden. Bei den meisten betroffenen Patienten verbesserte sich die Hypomagnesiämie nach Gabe von Magnesium und Absetzen des PPIs.

Bei Patienten, für die eine längere Behandlungsdauer vorgesehen ist oder die PPIs mit Digoxin oder anderen Arzneistoffen einnehmen, welche Hypomagnesiämie hervorrufen können (z. B. Diuretika), sollte der Arzt vor und periodisch während der Behandlung mit PPI eine Überwachung der Magnesiumwerte in Betracht ziehen.

Frakturen

Protonenpumpeninhibitoren, besonders wenn sie in einer hohen Dosierung und über eine längere Zeit (> 1 Jahr) angewendet werden, können das Risiko von Hüft-, Handgelenks- und Wirbelsäulenfrakturen, insbesondere bei älteren Patienten oder bei Vorliegen anderer bekannter Risikofaktoren, mäßig erhöhen. Beobachtungsstudien deuten darauf hin, dass Protonenpumpeninhibitoren das Risiko von Frakturen möglicherweise um 10 - 40% erhöhen, wobei dieses erhöhte Risiko teilweise auch durch andere Risikofaktoren bedingt sein kann. Patienten mit Osteoporoserisiko sollen entsprechend den gültigen klinischen Richtlinien behandelt werden und Vitamin D und Kalzium in ausreichendem Maße erhalten.

FM 4.5    Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Interaktionen wurden mit Pantoprazol-Natrium durchgeführt.

Der Magnesiumgehalt einer 40 mg Tablette ist vernachlässigbar gering und somit weit unter der Menge von Magnesium in Lebensmittel oder Nahrungsergänzungsmitteln.

Es werden keine Wechselwirkung zwischen Pantoprazol-Magnesium und Pantoprazol-Natrium erwartet.

Einfluss von Pantoprazol auf die Resorption anderer Arzneimittel

Aufgrund der profunden und lang anhaltenden Hemmung der Magensäureproduktion, kann Pantoprazol die Resorption von Arzneimitteln herabsetzen, deren Bioverfügbarkeit pH-abhängig ist, z. B. manche Azol-Antimykotika wie Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol und andere Arzneimittel wie Erlotinib.

HIV Arzneimittel (Atazanavir)

Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir und anderen HIV-Arzneimitteln, deren Resorption pH-abhängig ist, zusammen mit Protonenpumpenhemmern kann zu einer erheblichen Herabsetzung der Bioverfügbarkeit dieser HIV-Medikamente führen und dadurch die Wirksamkeit dieser Arzneimittel beeinträchtigen. Daher wird die gleichzeitige Anwendung von Protonenpumpenhemmern mit Atazanavir nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Cumarin-Antikoagulanzien (Phenprocoumon oder Warfarin)

Obwohl in klinischen Pharmakokinetikstudien keine Wechselwirkungen bei gleichzeitiger Verabreichung von Phenprocoumon oder Warfarin beobachtet wurden, sind nach Markteinführung wenige Einzelfälle von Änderungen der Prothrombinzeit/ INR während der gleichzeitigen Behandlung berichtet worden. Daher wird bei Patienten, die mit Cumarin-Antikoagulantien (z. B. Phenprocoumon oder Warfarin) behandelt werden, die Überwachung der Prothrombinzeit/ INR zu Beginn, am Ende und während unregelmäßiger Anwendung von Pantoprazol empfohlen.

Andere Interaktionsstudien

Bei gleichzeitiger Anwendung von hohen Dosen Methotrexat (z. B. 300 mg) und Protonenpumpenhemmern wurde bei manchen Patienten ein Anstieg der Methotrexatspiegel berichtet. Deshalb sollte bei Anwendung von Methotrexat in hohen Dosen (wie z. B. bei Krebs und Psoriasis) ein vorübergehendes Absetzen von Pantoprazol in Erwägung gezogen werden.

Pantoprazol wird weitgehend über das Cytochrom P450 Enzymsystem in der Leber metabolisiert. Die hauptsächliche Metabolisierung umfasst die Demethylierung durch CYP2C19, andere Metabolisierungswege führen über die Oxidation durch CYP3A4. Bei Interaktionsstudien mit Arzneimitteln, die über dasselbe Enzymsystem metabolisiert werden, wie Carbamazepin, Diazepam, Glibenclamid, Nifedipin und einem oralen Kontrazeptivum, welches Levonorgestrel und Ethinylestradiol enthielt, ließen sich jedoch keine klinisch bedeutsamen Wechselwirkungen nachweisen.

Die Ergebnisse aus einer Reihe von Interaktionsstudien zeigen, dass Pantoprazol weder die Metabolisierung von Wirkstoffen über CYP1A2 (wie Coffein, Theophyllin), CYP2C9 (wie Piroxicam, Diclofenac, Naproxen), CYP2D6 (wie Metoprolol), CYP2E1 (wie Ethanol) noch die mit p-Glycoprotein verbundene Resorption von Digoxin beeinflusst.

Mit gleichzeitig verabreichten Antazida besteht keine Wechselwirkung

FL 4.6    Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine oder nur begrenzte Daten aus der Anwendung von Pantoprazol bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Tecta wird nicht für Schwangere und nicht für Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Kontrazeption anwenden, empfohlen.

Stillzeit

Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Pantoprazol in die Muttermilch ausgeschieden wird. Es liegen keine ausreichenden Daten zur Ausscheidung von Pantoprazol in die Muttermilch vor, aber beim Menschen wurde über die Ausscheidung von Pantoprazol in die Muttermilch berichtet. Ein Risiko für Neugeborene/Kleinkinder kann nicht ausgeschlossen werden.

Bei der Entscheidung, ob das Stillen unterbrochen/ weitergeführt oder die Therapie mit Tecta unterbrochen/ weitergeführt wird, müssen daher der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der Therapie mit Tecta für die Mutter gegeneinander abgewogen werden.

Fertilität

In tierexperimentellen Studien gab es keinen Hinweis auf eingeschränkte Fertilität nach der Verabreichung von Pantoprazol (siehe Abschnitt 5.3).

FQ 4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Tecta hat keinen oder nur einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen. ArzneimittelNebenwirkungen wie Schwindel und Sehstörungen können auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Betroffene Patienten sollten kein Kraftfahrzeug führen oder Maschinen bedienen.

FJ 4.8    Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheit von Pantoprazol-Magnesium in Dosen von 40 mg und 80 mg wurde in klinischen Studien bei Patienten die für bis zu 8 Wochen behandelt wurden, bewertet.

Die in diesen klinischen Studien der Pantoprazol-Magnesium-Behandlung beobachteten meist leichten und mäßigen Nebenwirkungen, waren insgesamt ähnlich zu Pantoprazol-Natrium.

Ergebnisse haben gezeigt, dass Pantoprazol-Magnesium ein ähnliches Sicherheitsprofil wie Pantoprazol-Natrium hat und daher keine Unterschiede in den Nebenwirkungen zwischen den beiden Salzen zu erwarten sind. Dies bestätigt auch die Post-Marketing-Erfahrung mit Pantoprazol-Magnesium.

Bei etwa 5% der Patienten kann das Auftreten von ArzneimittelNebenwirkungen (UAWs) erwartet werden. Die am häufigsten berichteten UAWs sind Diarrhoe und Kopfschmerzen, beide treten bei ca. 1% der Patienten auf.

Tabelle mit Liste von Arzneimittel-Nebenwirkungen

Die unten stehende Tabelle führt die unter Pantoprazol berichteten Nebenwirkungen aus klinischen Studien und nach Markteinführung entsprechend folgender Häufigkeitsangaben an:

Sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100, < 1/10); gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100); selten (> 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Es ist nicht möglich Nebenwirkungen, die nach Markteinführung beobachtet wurden, einer Häufigkeitskategorie zuzuordnen. Daher werden diese mit der Häufigkeitsangabe „nicht bekannt" versehen.

Innerhalb jeder Häufigkeitskateegorie werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 1. Nebenwirkungen, die bei Pantoprazol während klinischer Studien und nach Markteinführung beobachtet wurden.

Häufigkeit Organsystem	Gelegentlich	Selten	Sehr selten	Nicht bekannt
Erkrankungen des Blutes und Lymphsystems		Agranulozytose	Thrombozytopenie; Leukopenie; Panzytopenie
Erkrankungen des Immunsystems		Überempfindlichkeit (inklusive anaphylaktische Reaktionen und anaphylaktischer Schock)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen		Hyperlipidämie, erhöhte Lipidwerte (Triglyceride, Cholsterin); Gewichtsveränderungen		Hyponatriämie; Hypomagnesiämie (siehe Abschnitt 4.4 „Warnhinweise“)
Psychiatrische Erkrankungen	Schlafstörungen	Depression (und Verschlechterung)	Desorientiertheit (und Verschlechterung)	Halluzinationen; Verwirrtheit (insbesondere bei prädisponierten Patienten sowie die Verschlechterung bei Vorbestehen dieser Symptome)
Erkrankungen des Nervensystems	Kopfschmerzen; Schwindel	Geschmacksstörungen
Augenerkrankungen		Sehstörungen/ Verschwommensehen
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Diarrhooe; Übelkeit/ Erbrechen; Blähungen und Völlegefühl; Verstopfung; Mundtrockenheit; Bauchschmerzen und - beschwerden
Leber- und Gallenerkrankungen	Erhöhte Leberenzyme	Erhöhtes Bilirubin		Leberzellschädigung; Gelbsucht;

	(Transaminasen, Y-GT)			Leberversagen
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Ausschlag/ Exanthem/ Eruption; Pruritus	Urtiaria; Angioödeme		Stevens-JohnsonSyndrom; LyellSyndrom; Erythema multiforme; Photosensibilität; Hyperhidrosis
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Fraktur der Hüfte, des Handgelenks oder der Wirbelsäule (siehe Abschnitt 4.4 “Warnhinweise”)	Arthralgie; Myalgie
Erkrankungen der Nieren- und Harnwege				Interstitielle Nephritis
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse		Gynäkomastie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Asthenie; Müdigkeit und Unwohlsein	Erhöhte Körpertemperatur; periphere Ödeme

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das In Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

FO 4.9    Überdosierung

Symptome einer Überdosierung sind beim Menschen nicht bekannt.

Es wurden bis zu 240 mg intravenös über 2 Minuten gegeben und gut vertragen.

Da Pantoprazol weitgehend proteingebunden ist, ist es nicht ohne weiteres dialysierbar.

Sollte es zu einer Überdosierung mit klinischen Zeichen einer Vergiftung kommen, können abgesehen von symptomatischer und unterstützender Behandlung keine spezifischen therapeutischen Empfehlungen gegeben werden.

FF	5.	Pharmakologische Eigenschaften
F1	5.1	Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Protonenpumpenhemmer, ATC Code: A02BC02

Wirkmechanismus

Pantoprazol ist ein substituiertes Benzimidazol, das durch spezifische Reaktion mit den Protonenpumpen der Belegzellen die Magensäuresekretion hemmt.

Pantoprazol wird im sauren Kompartiment der Belegzelle in die aktive Form, ein cyclisches Sulphenamid, umgelagert und hemmt das H+/K+-ATPase-Enzym, das die Endstufe der Salzsäureproduktion im Magen ist. Die Hemmung ist dosisabhängig und wirkt sowohl auf die basale als auch auf die stimulierte Magensäuresekretion. Bei den meisten Patienten wird eine Symptombesserung innerhalb von zwei Wochen erreicht. Wie bei anderen Protonenpumpenhemmern und H2-Rezeptorenblockern wird durch die Behandlung mit Pantoprazol die Magensäure reduziert, wodurch es zu einem Gastrinanstieg proportional zur Säurereduktion kommt. Der Gastrinanstieg ist reversibel. Da Pantoprazol an das Enzym distal zur Rezeptorebene bindet, kann es die Säuresekretion unabhängig von einer Stimulation durch andere Substanzen (Acetylcholin, Histamin, Gastrin) hemmen. Pantoprazol hat nach oraler und intravenöser Gabe den gleichen Effekt.

Die Nüchtern-Gastrinwerte steigen unter Pantoprazol an. Dieser Anstieg führt bei kurzfristiger Anwendung meist nicht zu einem Anstieg über die obere Normgrenze hinaus. Eine Langzeittherapie führt in der Folge aber meist zu einer Verdoppelung der Gastrinwerte. Die Überschreitung der Normwerte geht jedoch nur in Einzelfällen mit einer exzessiven Erhöhung der Gastrinspiegel einher. In der Folge kommt es in seltenen Fällen in der Langzeitanwendung zu einer leichten bis mäßigen Vermehrung spezieller endokriner (ECL = enterochromaffin-like) Zellen des Magens (einfache bis adenomatöse Hyperplasie). Die Entstehung von Karzinoidvorstufen (atypische Hyperplasien) oder Magenkarzinoiden, wie sie in Tierversuchen berichtet wurden (siehe Abschnitt 5.3), wurden beim Menschen jedoch nicht beobachtet.

Den Ergebnissen von Tierversuchen zufolge ist ein Einfluss einer Langzeitbehandlung mit Pantoprazol, welche ein Jahr übersteigt, auf die endokrinen Parameter der Schilddrüse nicht völlig auszuschließen.

Pharmakodynamischer Effekt

In einer einer pharmakodynamischen Studie bei Patienten mit GERD konnte gezeigt werden, dass 40 mg Pantoprazol-Magnesium-Tabletten eine vergleichbare 24 Stunden Hemmung der Säure-Sekretion und Wirkung auf die intragastrale pH-Wert haben, wie 40 mg Pantoprazol-Natrium-Tabletten.

In dieser randomisierten, doppelblinden cross-over Studie mit insgesamt 79 Patienten lag in der Subgruppe der H. pylori-negativen Patienten (N = 58) nach einer 7-tägigen Therapie mit 40 mg Pantoprazol-Magnesium bzw. 40 mg Pantoprazol-Natrium der mittlere Zeitanteil, in welcher mittels 24h-pH-Metrie ein intragastrischen pH über 4 gemessen wurde, bei 32,3% bzw. 32,8%.

In der Subgruppe der H. pylori positiven Patienten (N = 20) lauteten die korrespondierenden Werte für 40 mg Pantoprazol-Magnesium bzw. 40 mg Pantoprazol-Natrium 68,7% bzw. 70,6%.

Die statistische Analyse zeigte für 40 mg Pantoprazol-Magnesium und 40 mg Pantoprazol-Natrium die pharmakodynamische Äquivalenz für beide Subgruppen, den H. pylori negativen wie H. pylori positiven Patienten.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die klinische Wirksamkeit von Pantoprazol-Magnesium in GERD-Patienten wurde in 2 klinischen Wirksamkeits-Studien gezeigt.

Zwei Phase-3-Studien wurden mit 40 mg Pantoprazol-Magnesium o.d. für die Behandlung von bis zu 8 Wochen durchgeführt.

Die behandelten Patienten waren 18 bis 84 Jahre alt, weibliche und männliche Patienten fast gleichmäßig verteilt. In der ersten Studie litten etwa 25% der Patienten an H. pylori-Infektion, während es in der zweiten Studie mehr als 50% waren.

In der ersten doppelblinden, randomisierten, Parallelgruppen-Studie mit 636 Patienten mit GERD Klassen 1 - 3 (Savary Miller-Klassifikation von Siewert geändert) wurde 40 mg Pantoprazol-Magnesium gegen 40 mg Pantoprazol-Natrium verglichen.

Endoskopisch bestätigte (Savary Miller-Klassifikation von Siewert geändert) wurde 40 mg Pantoprazol-Magnesium gegen 40 mg Pantoprazol-Natrium verglichen.

Nach 4 Wochen der Behandlung, waren die Heilungsraten in der ITT-Population unter Pantoprazol-Magnesium 72,7% und unter Pantoprazol-Natrium 66,2%.

Dies stellt einen statistisch signifikanten Unterschied dar. Die Besserungsraten der Magen-Darm-Symptome waren im Allgemeinen hoch und nicht unterschiedlich zwischen den Behandlungsgruppen.

Die zweite Studie mit 239 Patienten in der gleichen Indikation zeigte ähnliche Ergebnisse beim Vergleich von 40 mg Pantoprazol-Magnesium o.d. gegen 40 mg Pantoprazol-Natrium o.d. im Hinblick auf die Heilungsraten nach 4 und 8 Wochen der Behandlung.

Das Sicherheitsprofil von Pantoprazol-Magnesium und Pantoprazol-Natrium war in beiden Phase-3-Studien vergleichbar.

F2 5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Pantoprazol-Magnesium und Pantoprazol-Natrium sind nicht bioäquivalent im Sinne von AUC und Cmax.

In Kinetikstudien an gesunden, erwachsenen männlichen Probanden wurden beide Salze verglichen. Es zeigte sich, dass die AUC sowohl unter „fed" als auch „fasted" (nüchternen als auch unter nicht nüchternen) Bedingungen für Pantoprazol-Magnesium rund 93% relativ zu der von Pantoprazol-Natrium erreichte. Auch Cmax ist für Pantoprazol-Magnesium niedriger (ca. 61 - 69% der Pantoprazol-Natrium-Werte).

Resorption

Pantoprazol-Magnesium wird rasch nach der Verabreichung einer 40 mg magensaftresistente Tablette resorbiert.

Nach oraler Gabe von 40 mg unter „Nüchtern" oder „Nicht-nüchtern" Bedingungen wird die maximale Plasma Konzentration etwa 1,3 pg/ml oder

1,4 p/ml nach 2,5 Stunden oder 6 Stunden erreicht. Die AUC erreicht etwa 4 pg h/ml.

Die gleichzeitige Aufnahme von Nahrung mit Pantoprazol-Natrium hatte keinen Einfluss auf die AUC, maximale Serumkonzentration und damit auf die Bioverfügbarkeit. Nur die Variabilität der Zeitverzögerung wurde durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme erhöht.

Verteilung

Pantoprazol-Serumproteinbindung beträgt etwa 98%. Verteilungsvolumen beträgt ca. 0,15 l / kg.

Biotransformation

Die Substanz wird fast ausschließlich in der Leber verstoffwechselt. Die Hauptstoffwechselwege sind die Demethylierung durch CYP2C19 Sulfat mit anschließender Konjugation, sowie die Oxidation durch CYP3A4.

Elimination

Die terminale Halbwertszeit beträgt ca. 1 Stunde und die Clearance beträgt etwa 0,1 l / h / kg.

Es gab ein paar Fälle von Probanden mit verlangsamter Elimination.

Aufgrund der spezifischen Bindung von Pantoprazol an die Protonenpumpen der Parietalzellen, korreliert die Eliminationshalbwertszeit nicht mit der viel längeren Dauer der Wirkung (Hemmung der Säuresekretion).

Die renale Elimination stellt den Hauptweg der Ausscheidung (etwa 80%) für die Metaboliten von Pantoprazol dar. Der Rest wird mit dem Kot ausgeschieden.

Der Hauptmetabolit sowohl im Serum und im Urin ist Desmethylpantoprazol, das mit Sulfat konjugiert ist. Die Halbwertszeit des Hauptmetaboliten ist nicht viel länger als die von Pantoprazol (ca. 1,5 Stunden).

Linearität/ Nicht-Linearität

Pantoprazol-Natrium zeigt eine lineare Pharmakokinetik, d.h. AUC und Cmax Anstieg sind proportional mit der Dosis im Dosisbereich von 10 bis 80 mg nach i.v. und oraler Verabreichung. Die Eliminationshalbwertszeit, die Clearance und das Verteilungsvolumen sind unabhängig von der Dosis. Nach wiederholter i.v. oder oraler Verabreichung ist die AUC von Pantoprazol ähnlich der einer Einzeldosis.

Charakteristika bei Patienten/ Sonder Gruppen von Probanden Langsame Metabolisierer

Etwa 3% der europäischen Bevölkerung haben kein funktionstüchtiges CYP2C19-Enzym und werden als langsame Metabolisierer bezeichnet werden.

Bei diesen Patienten wird Pantoprazol wahrscheinlich hauptsächlich durch CYP3A4 katalysiert.

Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 40 mg Pantoprazol-Natrium, war die mittlere Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve bei langsamen

Metabolisierern etwa 6-mal höher als bei Patienten mit funktionellen CYP2C19-Enzymen (normale Metabolisierer).

Die mittleren Plasmaspitzenkonzentrationen waren um etwa 60% erhöht. Diese Ergebnisse haben keine Auswirkungen auf die Dosierung von Pantoprazol.

Ältere Patienten

Die geringfügige Erhöhung von AUC und Cmax nach Gabe von 40 mg Pantoprazol-Natrium bei älteren Probanden im Vergleich zu jüngeren Probanden hat keine klinische Relevanz.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die Anwendung von Pantoprazol bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (incl. Dialyse-Patienten) erfordert keine Dosisreduktion. Wie bei gesunden Probanden ist die Halbwertszeit von Pantoprazol kurz. Nur ein geringer Teil von Pantoprazol wird dialysiert. Obwohl der Hauptmetabolit eine verlängerte Halbwertszeit (2 - 3 h) aufweist, tritt bei dieser raschen Ausscheidung keine Kumulation auf.

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit Leberschädigung Leberschädigung (Klasse A und B gemäß Child-Pugh) verlängert sich die Halbwertszeit auf Werte zwischen 7 bis 9 Stunden; die AUC-Werte sind um den Faktor 5 bis 7 erhöht; die maximale Serumkonzentration nimmt gegenüber gesunden Probanden unter 40 mg Pantoprazol-Natrium nur geringfügig um den Faktor 1,5 zu.

Kinder

Nach einer oralen Einzelgabe von 20 mg bzw. 40 mg Pantoprazol-Natrium bei Kindern zwischen 5 und 16 Jahren wurde kein signifikanter Zusammenhang zwischen dem Körpergewicht oder dem Alter und der Pantoprazol-Clearance gefunden.

AUC und Verteilungsvolumen stimmten mit dem eines Erwachsenen überein.

In einer nicht klinischen Brückenstudie an Ratten wurden weder qualitative noch quantitative Unterschiede in der toxischen Reaktion nach wiederholter Verabreichung der gleichen Dosen von Pantoprazol-Magnesium und Pantoprazol-Natrium beobachtet.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, zur Toxizität nach wiederholter Gabe und zur Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

In einer 2-Jahres-Karzinogenitätsstudie an Ratten wurden neuroendokrine Neoplasmen gefunden. Darüberhinaus traten Plattenepithel-Papillome im Vormagen von Ratten auf. Der Mechanismus, der einer Entwicklung von Magenkarzinoiden durch substituierte Benzimidazole zugrunde liegt, wurde sorgfältig untersucht und lässt die Schlussfolgerung zu, dass es sich um eine

Folgereaktion auf die stark erhöhten Serumgastrinspiegel bei der Ratte während der chronischen hochdosierten Gabe der Substanz handelt.

Bei den 2-Jahresstudien an Nagetieren trat eine erhöhte Zahl von Lebertumoren bei Ratten und weiblichen Mäusen auf, die als Folge der hohen Metabolisierungsrate von Pantoprazol in der Leber in der Leber interpretiert werden.

Bei Ratten wurde ein geringer Anstieg von Neoplasmen in der Schilddrüse in der höchsten Dosisgruppe (200 mg/kg) beobachtet.

Das Auftreten dieser Neoplasmen hängt mit den durch Pantoprazol induzierten Veränderungen im Abbau von Thyroxin in der Leber der Ratten zusammen. Aufgrund der geringen therapeutischen Dosis beim Menschen sind schädliche Wirkungen auf die Schilddrüse nicht zu erwarten.

In tierexperimentellen Reproduktionsstudien wurden Anzeichen einer leichten Fetotoxität bei Dosen oberhalb von 5 mg/kg beobachtet.

Untersuchungen ergaben weder Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Fertilität noch auf teratogene Wirkungen.

Die Plazentagängigkeit wurde für Pantoprazol an der Ratte untersucht und nahm mit fortschreitender Trächtigkeit zu. Daher ist die Konzentration im Föten kurz vor dem Wurf erhöht.

Pharmazeutische Angaben Liste der sonstigen Bestandteile Kern

Natriumcarbonat Mannitol (Ph. Eur.)

Crospovidon Typ A Povidon (K 90)

Calciumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]

Überzug

Hypromellose 2910 Povidon (K 25)

Titandioxid (E 171)

Eisenoxid, gelb (E 172)

Propylenglycol

Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer (1:1) Dispersion 30%

Polysorbat 80

Natriumdodecylsulfat

Triethylcitrat

Drucktinte

Schellack

Rotes Eisenoxid (E 172)

Schwarzes Eisenoxid (E 172)

Gelbes Eisenoxid (E 172) konzentrierte Ammoniak-Lösung

Zul.-Nr. 88381.00.00

F6    9.    Datum der Erteilung der Zulassung

[siehe Unterschrift]

F10    10.    Stand der Information

Februar 2014

F11    11.    Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

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