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Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Tecta 40 mg magensaftresistente Tabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Eine magensaftresistente Tablette enthält

40 mg Pantoprazol (als Pantoprazol-Hemimagnesium 1 H₂O).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    DARREICHUNGSFORM

Magensaftresistente Tablette

Gelbe, ovale, bikonvexe magensaftresistente Tablette mit einem Durchmesser von 7,2 - 7,5 mm und einseitiger brauner Bedruckung mit „40“.

4.    KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Tecta 40 mg wird angewendet bei:

Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren.Refluxösophagitis.

Erwachsenen:

-    Refluxösophagitis.

-    Magengeschwür und Zwölffingerdarmgeschwür.

-    Zollinger-Ellison-Syndrom und andere Erkrankungen, die mit einer pathologischen Hypersekretion von Magensäure einhergehen.

4.2    Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren:

Refluxösophagitis

Die empfohlene Dosis ist 1 Tablette Tecta 40 mg täglich. In Einzelfällen kann die Dosis auf 2 Tabletten täglich verdoppelt werden (Steigerung auf 2 Tabletten Tecta 40 mg täglich), besonders dann, wenn keine andere Therapie anspricht. Gewöhnlich ist für die Behandlung der Refluxösophagitis ein vierwöchiger Behandlungszeitraum erforderlich. Wenn dies nicht ausreicht, wird eine Abheilung normalerweise innerhalb weiterer 4 Wochen erzielt.

Erwachsene:

Behandlung von Magengeschwüren

Die empfohlene Dosis ist 1 Tablette Tecta 40 mg täglich. In Einzelfällen kann, insbesondere wenn bisher nicht auf eine Behandlung angesprochen wurde, die doppelte Dosis gegeben werden (Steigerung auf 2 Tabletten Tecta 40 mg täglich). Gewöhnlich ist für die Behandlung von

Magengeschwüren ein vierwöchiger Zeitraum erforderlich. Wenn dies nicht ausreicht, wird eine Abheilung normalerweise innerhalb weiterer 4 Wochen erreicht.

Behandlung von Zwölffingerdarmgeschwüren

Die empfohlene Dosis ist 1 Tablette Tecta 40 mg täglich. In Einzelfallen kann, insbesondere wenn bisher nicht auf eine Behandlung angesprochen wurde, die doppelte Dosis gegeben werden (Steigerung auf 2 Tabletten Tecta 40 mg täglich). Gewöhnlich heilt ein Zwölffingerdarmgeschwür innerhalb von 2 Wochen ab. Wenn ein Behandlungszeitraum von 2 Wochen nicht ausreicht, wird eine Abheilung in fast allen Fällen innerhalb weiterer 2 Wochen erreicht.

Zollinger-Ellison-Syndrom und andere Erkrankungen, die mit einer pathologischen Hypersekretion von Magensäure einhergehen

Für die Langzeittherapie von Zollinger-Ellison-Syndrom und anderen Erkrankungen, die mit einer pathologischen Hypersekretion von Magensäure einhergehen, beträgt die empfohlene Anfangsdosis 80 mg (2 Tabletten Tecta 40 mg) täglich. Im Anschluss kann die Dosierung entsprechend der Bestimmung der Magensäuresekretion individuell eingestellt werden. Bei Dosierungen von mehr als 80 mg täglich ist die Tagesdosis auf eine zweimalige Gabe zu verteilen. Eine zeitweilige Erhöhung der Dosierung auf über 160 mg Pantoprazol täglich ist möglich; sie sollte jedoch nicht länger, als für eine ausreichende Kontrolle der Säuresekretion erforderlich, beibehalten werden. Bei Zollinger-Ellison-Syndrom und anderen Erkrankungen, die mit einer pathologischen Hypersekretion von Magensäure einhergehen, ist die Dauer der Behandlung nicht begrenzt und sollte so lange fortgesetzt werden, wie sie klinisch erforderlich ist.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit schweren Leberschäden sollte die Tagesdosis von 20 mg Pantoprazol (1 Tablette 20 mg Pantoprazol) nicht überschritten werden. Daher wird die Anwendung von Tecta 40 mg bei diesen Patienten nicht empfohlen. Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen können mit 20 mg Pantoprazol-Natrium behandelt werden (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder unter 12 Jahren

Tecta 40 mg wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Kindern unter 12 Jahren aufgrund nicht ausreichender Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit in dieser Altersgruppe (siehe Abschnitt 5.2).

Art der Anwendung

Zur Einnahme.

Die Tabletten sollten unzerkaut und unzerbrochen als Ganzes 1 Stunde vor einer Mahlzeit mit etwas Wasser eingenommen werden.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, substituierte Benzimidazole oder einen der in Abschnitt

6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit schweren Leberschäden sollten die Leberenzyme während der Behandlung mit Pantoprazol, vor allem während einer Langzeittherapie, regelmäßig überwacht werden. Bei einem Anstieg der Leberenzyme sollte die Behandlung beendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bösartige Magenerkrankungen

Ein symptomatisches Ansprechen auf Pantoprazol kann die Symptome bösartiger Magenerkrankungen maskieren und so die Diagnosestellung verzögern. Bei Auftreten jeglicher Warnsymptome (z. B. erheblicher, unbeabsichtigter Gewichtsverlust, wiederholtes Erbrechen, Dysphagie (Schluckstörung), Hämatemesis (Bluterbrechen), Anämie oder Melaena (Teerstuhl, dunklem Stuhl) und wenn Verdacht auf ein Magengeschwür besteht oder ein solches vorliegt, sollte eine bösartige Erkrankung ausgeschlossen werden, da die Behandlung mit Pantoprazol deren Symptome vermindern und die Diagnosestellung verzögern kann.

Sollten die Symptome trotz adäquater Behandlung weiter bestehen bleiben, sind weitere Untersuchungen in Betracht zu ziehen.

Gleichzeitige Anwendung von HIV-Proteasehemmern

Die gleichzeitige Anwendung von Pantoprazol mit HIV-Proteasehemmern, deren Absorption von einem sauren Magen-pH-Wert abhängig ist wie z. B. Atazanavir, wird aufgrund der signifikant reduzierten Bioverfügbarkeit nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Einfluss auf die Vitamin B^-Resorption

Bei Patienten mit Zollinger-Ellison-Syndrom oder anderen Erkrankungen, die mit einer krankhaften Überproduktion von Magensäure einhergehen und einer Langzeitbehandlung bedürfen, besteht auch bei Pantoprazol die Möglichkeit, wie bei allen säurehemmenden Arzneimitteln, dass es durch eine Hypo- oder Achlorhydrie zur Malabsorption von Vitamin B₁₂ (Cyanocobalamin) kommen kann. Dies sollte in der Langzeittherapie von Patienten bedacht werden, die besonderen Risikofaktoren für eine Vitamin B₁₂-Malabsorption unterliegen oder reduzierte Vitamin B₁₂ Reserven haben, oder wenn entsprechende klinische Symptome beobachtet werden.

Langzeitanwendung

Bei Langzeitanwendung, insbesondere wenn die Behandlungsdauer 1 Jahr überschreitet, sollten die Patienten regelmäßig überwacht werden.

Bakterielle gastrointestinale Infektionen

Eine Behandlung mit Tecta kann zu einem leicht erhöhten Risiko für bakterielle gastrointestinale Infektionen wie Salmonellen und Campylobacter oder C. difficile führen.

Pantoprazol kann, wie alle Protonenpumpenhemmer (PPIs), zu einem Anstieg der Anzahl der normalerweise im oberen Gastrointestinaltrakt vorkommenden Bakterien führen.

Hypomagnesiämie

Schwere Hypomagnesiämie wurde bei Patienten berichtet, die für mindestens drei Monate, jedoch in den meisten Fällen für ein Jahr mit PPIs wie Pantoprazol behandelt wurden. Schwerwiegende Manifestationen von Hypomagnesiämie mit Erschöpfungszuständen, Tetanie, Delir, Krämpfen, Schwindelgefühl und ventrikulären Arrhythmien können auftreten, aber sie können sich schleichend entwickeln und dann übersehen werden. Bei den meisten betroffenen Patienten verbesserte sich die Hypomagnesiämie nach Gabe von Magnesium und Absetzen des PPIs.

Bei Patienten, für die eine längere Behandlungsdauer vorgesehen ist oder die PPIs mit Digoxin oder anderen Arzneistoffen einnehmen, welche Hypomagnesiämie hervorrufen können (z. B. Diuretika), sollte der Arzt vor und periodisch während der Behandlung mit PPI eine Überwachung der Magnesiumwerte in Betracht ziehen.

Frakturen

Protonenpumpeninhibitoren, besonders wenn sie in einer hohen Dosierung und über eine längere Zeit (> 1 Jahr) angewendet werden, können das Risiko von Hüft-, Handgelenks- und Wirbelsäulenfrakturen, insbesondere bei älteren Patienten oder bei Vorliegen anderer bekannter Risikofaktoren, mäßig erhöhen. Beobachtungsstudien deuten darauf hin, dass Protonenpumpeninhibitoren das Risiko von Frakturen möglicherweise um 10 - 40 % erhöhen, wobei dieses erhöhte Risiko teilweise auch durch andere Risikofaktoren bedingt sein kann. Patienten mit Osteoporoserisiko sollen entsprechend den gültigen klinischen Richtlinien behandelt werden und Vitamin D und Calcium in ausreichendem Maße erhalten.

Subakuter kutaner Lupus erythematodes (SCLE)

Protonenpumpenhemmer sind mit sehr seltenen Fällen von SCLE assoziiert. Falls Läsionen, insbesondere in den der Sonne ausgesetzten Hautbereichen, auftreten, und falls dies von einer Arthralgie begleitet ist, sollte der Patient umgehend ärztliche Hilfe in Anspruch nehmen und das medizinische Fachpersonal sollte erwägen, Pantozol 20 mg abzusetzen. SCLE nach vorheriger Behandlung mit einem Protonenpumpenhemmer kann das Risiko eines SCLE unter der Einnahme anderer Protonenpumpen-Inhibitoren erhöhen.

Auswirkung auf Laboruntersuchungen

Erhöhte Chromogranin-A(CgA)-Spiegel können Untersuchungen auf neuroendokrine Tumoren beeinflussen. Um diese Auswirkung zu vermeiden, sollte die Behandlung mit Tecta 40 mg mindestens fünf Tage vor den CgA-Messungen vorübergehend abgesetzt werden (siehe Abschnitt 5.1). Liegen die CgA- und Gastrinspiegel nach der ersten Messung nicht im Referenzbereich, sind die Messungen 14 Tage nach dem Absetzen des Protonenpumpenhemmers zu wiederholen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Interaktionsstudien wurden mit Pantoprazol-Natrium durchgeführt.

Der Magnesiumgehalt einer 40 mg Tablette ist vernachlässigbar gering und somit weit unter der Menge von Magnesium in Lebensmitteln oder Nahrungsergänzungsmitteln.

Es werden keine Unterschiede im Wechselwirkungsprofil zwischen Pantoprazol-Magnesium und Pantoprazol-Natrium erwartet (siehe Abschnitt 5.2).

Arzneimittel mit pH-abhängiger Resorption

Aufgrund der profunden und lang anhaltenden Inhibierung der Magensäureproduktion, kann Pantoprazol die Resorption von Arzneimitteln beeinflussen, bei denen ein saurer Magen-pH-Wert ein wichtiger Faktor für die orale Verfügbarkeit darstellt (z. B. manche Azol-Antimykotika wie Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol und andere Arzneimittel wie Erlotinib).

HlV-Proteasehemmer

Die gleichzeitige Anwendung von Pantoprazol mit HIV-Proteasehemmern, deren Absorption von einem sauren Magen-pH-Wert abhängig ist, wie z. B. Atazanavir, wird aufgrund der signifikant reduzierten Bioverfügbarkeit nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Falls eine Kombination von HIV-Proteasehemmern mit einem Protonenpumpenhemmer nicht zu vermeiden ist, werden engmaschige medizinische Kontrolluntersuchungen (z. B. Viruslast) empfohlen. Die Dosis von 20 mg Pantoprazol pro Tag sollte nicht überschritten werden. Die Anpassung der Dosis der HTV-Proteasehemmer kann erforderlich sein.

Cumarin-Antikoagulanzien (Phenprocoumon oder Warfarin)

Die gleichzeitige Anwendung von Pantoprazol mit Warfarin oder Phenprocoumon beeinflusst nicht die Pharmakokinetik von Warfarin, Phenprocoumon oder INR. Jedoch wurde vereinzelt von Patienten, die gleichzeitig Protonenpumpenhemmer und Warfarin oder Phenprocoumon erhielten, über eine erhöhte INR und Prothrombinzeit berichtet. Erhöhte INR und Prothrombin-Werte können zu unnatürlichen Blutungen, bis hin zum Tode, führen. Daher werden bei Patienten, die mit Pantoprazol und Warfarin oder Phenprocoumon behandelt werden, Kontrolluntersuchungen auf erhöhte INR-Werte und Prothrombinzeit empfohlen.

Methotrexat

Bei gleichzeitiger Behandlung mit hohen Dosen Methotrexat (z. B. 300 mg) zusammen mit Protonenpumpeninhibitoren wurde bei manchen Patienten ein Anstieg des Methotrexatspiegels im Blut berichtet. Daher sollte bei Anwendung hoher Dosen von Methotrexat z. B. bei Krebs und Psoriasis, das zeitweise Absetzen von Pantoprazol in Betracht gezogen werden.

Andere Interaktionsstudien

Pantoprazol wird weitgehend über das Cytochrom P450 Enzymsystem in der Leber metabolisiert. Die hauptsächliche Metabolisierung umfasst die Demethylierung durch CYP2C19, andere Stoffwechselwege führen über die Oxidation durch CYP3A4.

Bei Interaktionsstudien mit Arzneimitteln, die über dasselbe Enzymsystem metabolisiert werden, wie Carbamazepin, Diazepam, Glibenclamid, Nifedipin und einem oralen Kontrazeptivum, welches Levonorgestrel und Ethinylestradiol enthielt, ließen sich jedoch keine klinisch bedeutsamen Wechselwirkungen nachweisen.

Eine Interaktion von Pantoprazol mit anderen Arzneimitteln oder Verbindungen, die über dasselbe Enzymsystem metabolisiert werden, kann nicht ausgeschlossen werden.

Die Ergebnisse aus einer Reihe von Interaktionsstudien zeigen, dass Pantoprazol weder die Metabolisierung von Wirkstoffen über CYP1A2 (wie Coffein, Theophyllin), CYP2C9 (wie Piroxicam, Diclofenac, Naproxen), CYP2D6 (wie Metoprolol), CYP2E1 (wie Ethanol) noch die mit p-Glycoprotein verbundene Resorption von Digoxin beeinflusst.

Auch mit gleichzeitig verabreichten Antazida gab es keine Wechselwirkung.

In Interaktionsstudien wurden bei gleichzeitiger Gabe von Pantoprazol mit den entsprechenden Antibiotika (Clarithromycin, Metronidazol, Amoxicillin) keine klinisch relevanten Interaktionen gefunden.

Arzneimittel, die CYP2C19 inhibieren oder induzieren

Inhibitoren von CYP2C19, wie Fluvoxamin, können die systemische Pantoprazolkonzentration erhöhen. Eine Dosisreduktion kann bei Patienten, die unter einer Langzeitbehandlung mit einer hohen Dosis Pantoprazol stehen oder die Leberfunktionsstörungen aufweisen, in Erwägung gezogen werden.

Enzyminduktoren, die CYP2C19 und CYP3A4 beeinflussen wie Rifampicin und Johanniskraut (Hypericum perforatum), können den Plasmaspiegel von Protonenpumpenhemmern über diese Enzymsysteme reduzieren.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Eine moderate Datenmenge zu schwangeren Frauen (zwischen 300-1.000 Schwangerschaftsausgänge) deutet nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder fötale/neonatale Toxizität von Pantoprazol hin. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Als Vorsichtsmaßnahme soll die Anwendung von Pantoprazol während der Schwangerschaft vermieden werden.

Stillzeit

Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Pantoprazol in die Muttermilch ausgeschieden wird. Es liegen nur unzureichende Informationen über die Ausscheidung von Pantoprazol in die Muttermilch beim Menschen vor, jedoch wurde über die Ausscheidung in die Muttermilch berichtet. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden.

Bei der Entscheidung, ob das Stillen oder die Therapie mit Pantoprazol unterbrochen/auf die Therapie mit Pantoprazol verzichtet wird, sollten daher der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der Therapie mit Pantoprazol für die Mutter berücksichtigt werden.

Fertilität

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Fertilität nach Gabe von Pantoprazol (siehe Abschnitt 5.3).

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Tecta hat keinen oder nur einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen. Arzneimittel-Nebenwirkungen wie Schwindel und Sehstörungen können auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Betroffene Patienten sollten kein Kraftfahrzeug führen oder Maschinen bedienen.

4.8    Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheit von Pantoprazol-Magnesium in Dosen von 40 mg und 80 mg wurde in klinischen Studien bei Patienten, die für bis zu 8 Wochen behandelt wurden, bewertet.

Die in diesen klinischen Studien der Pantoprazol-Magnesium-Behandlung beobachteten meist leichten und mäßigen Nebenwirkungen waren insgesamt ähnlich zu Pantoprazol-Natrium.

Ergebnisse haben gezeigt, dass Pantoprazol-Magnesium ein ähnliches Sicherheitsprofil wie Pantoprazol-Natrium hat und daher keine Unterschiede in den Nebenwirkungen zwischen den beiden Salzen zu erwarten sind. Dies bestätigt auch die Post-Marketing-Erfahrung mit Pantoprazol-Magnesium.

Bei etwa 5 % der Patienten kann das Auftreten von Arzneimittel-Nebenwirkungen (UAWs) erwartet werden. Die am häufigsten berichteten UAWs sind Diarrhoe und Kopfschmerzen, beide treten bei ca. 1 % der Patienten auf.

Tabelle mit aufgelisteten Arzneimittel-Nebenwirkungen

Die unten stehende Tabelle führt die unter Pantoprazol berichteten Nebenwirkungen aus klinischen Studien und nach Markteinführung entsprechend folgender Häufigkeitsangaben an:

Sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100); selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Es ist nicht möglich Nebenwirkungen, die nach Markteinführung beobachtet wurden, einer Häufigkeitskategorie zuzuordnen. Daher werden diese mit der Häufigkeitsangabe „nicht bekannt“ versehen.

Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 1. Nebenwirkungen, die bei Pantoprazol während klinischer Studien und nach Markteinführung beobachtet wurden.

Häufigkeit Organsystem	Gelegentlich	Selten	Sehr selten	Nicht bekannt
Erkrankungen des Blut-und Lymphsystems		Agranulozytose	Thrombozyto penie; Leukopenie; Panzytopenie
Erkrankungen des Immunsystems		Überempfindlichkeit (inklusive anaphylaktische Reaktionen und anaphylaktischer Schock)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen		Hyperlipidämie, erhöhte Lipidwerte (Triglyceride, Cholesterin); Gewichtsveränderung en		Hyponatriämie; Hypomagnesiämie (siehe Abschnitt 4.4) ;Hypocalcämie (1) Hypokaliämie
Psychiatrische Erkrankungen	Schlafstörungen	Depression (und Verschlechterung)	Desorientiertheit (und Verschlechterung)	Halluzinationen; Verwirrtheit (insbesondere bei prädisponierten Patienten sowie die Verschlechterung bei Vorbestehen dieser Symptome)
Erkrankungen des Nervensystems	Kopfschmerzen; Schwindel	Geschmacksstörunge n		Parästhesie
Augenerkrankungen		Sehstörungen/ Verschwommensehen
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Diarrhoe; Übelkeit/ Erbrechen; Blähungen und Völlegefühl; Verstopfung; Mundtrockenheit; Bauchschmerzen und -beschwerden
Leber- und Gallenerkrankungen	Erhöhte Leberenzyme (Transaminasen, y-GT)	Erhöhtes Bilirubin		Leberzellschädigung ; Gelbsucht; Leberversagen
Erkrankungen der Haut	Ausschlag/	Urtiaria; Angioödeme		Stevens-Johnson-

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

53175 Bonn

Website: www.bfarm.de

anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome einer Überdosierung sind beim Menschen nicht bekannt.

Es wurden bis zu 240 mg über 2 Minuten intravenös und bis zu 80 mg Pantoprazol Magnesium oral gegeben und gut vertragen.

Da Pantoprazol weitgehend proteingebunden ist, ist es nicht ohne weiteres dialysierbar.

Sollte es zu einer Überdosierung mit klinischen Zeichen einer Vergiftung kommen, können abgesehen von symptomatischer und unterstützender Behandlung keine spezifischen therapeutischen Empfehlungen gegeben werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Protonenpumpenhemmer, ATC Code: A02BC02

Wirkmechanismus

Pantoprazol ist ein substituiertes Benzimidazol, das durch spezifische Reaktion mit den Protonenpumpen der Belegzellen die Magensäuresekretion hemmt.

Pantoprazol wird im sauren Kompartiment der Parietalzelle in die aktive Form umgelagert und hemmt die H+/K+-ATPase, d. h. die Endstufe der Salzsäureproduktion im Magen. Die Hemmung ist dosisabhängig und wirkt sowohl auf die basale als auch auf die stimulierte Magensäuresekretion. Bei den meisten Patienten wird innerhalb von 2 Wochen Symptomfreiheit erreicht. Wie bei anderen Protonenpumpenhemmern und H₂-Rezeptorenblockern wird durch die Behandlung mit Pantoprazol die Magensäure reduziert, wodurch es zu einem Gastrinanstieg proportional zu der Säurereduktion kommt. Der Gastrinanstieg ist reversibel. Da Pantoprazol an das Enzym distal zur Rezeptorebene bindet, kann es die Säuresekretion unabhängig von einer Stimulation durch andere Substanzen (Acetylcholin, Histamin, Gastrin) hemmen. Pantoprazol hat nach oraler und intravenöser Gabe den gleichen Effekt.

Die Nüchtern-Gastrinwerte steigen unter Pantoprazol an. Dieser Anstieg führt bei kurzfristiger Anwendung meist nicht zu einem Anstieg über die obere Normgrenze hinaus. Eine Langzeittherapie führt in der Folge aber meist zu einer Verdoppelung der Gastrinwerte. Die Überschreitung der Normwerte geht jedoch nur in Einzelfällen mit einer exzessiven Erhöhung der Gastrinspiegel einher. In der Folge kommt es in seltenen Fällen in der Langzeitanwendung zu einer leichten bis mäßigen Vermehrung spezieller endokriner (ECL = enterochromaffin-like) Zellen des Magens (einfache bis adenomatöse Hyperplasie). Die Entstehung von Karzinoidvorstufen (atypische Hyperplasien) oder Magenkarzinoiden, wie sie in Tierversuchen berichtet wurden (siehe Abschnitt 5.3), wurden beim Menschen jedoch nicht beobachtet.

Den Ergebnissen von Tierversuchen zufolge ist ein Einfluss einer Langzeitbehandlung mit Pantoprazol, welche ein Jahr übersteigt, auf die endokrinen Parameter der Schilddrüse nicht völlig auszuschließen.

Während der Behandlung mit sekretionshemmenden Arzneimitteln steigt das Serumgastrin als Reaktion auf die verminderte Säuresekretion an. CgA steigt aufgrund der erniedrigten gastrischen Azidität ebenfalls an. Die erhöhten CgA-Spiegel können Untersuchungen auf neuroendokrine Tumoren beeinflussen.

Vorliegende veröffentlichte Daten legen den Schluss nahe, dass Protonenpumpenhemmer fünf Tage bis zwei Wochen vor einer CgA-Messung abgesetzt werden sollten. Hierdurch soll erreicht werden, dass die durch eine PPI-Behandlung möglicherweise erhöhten CgA-Spiegel wieder in den Referenzbereich absinken.

Pharmakodynamischer Effekt

In einer pharmakodynamischen Studie bei Patienten mit GERD konnte gezeigt werden, dass 40 mg Pantoprazol-Magnesium-Tabletten eine vergleichbare 24 Stunden Hemmung der Säure-Sekretion und Wirkung auf den intragastralen pH-Wert haben, wie 40 mg Pantoprazol-Natrium-Tabletten.

In dieser randomisierten, doppelblinden Cross-over Studie mit insgesamt 79 Patienten lag in der Subgruppe der H. pylori-negativen Patienten (N = 58) nach einer 7-tägigen Therapie mit 40 mg Pantoprazol-Magnesium bzw. 40 mg Pantoprazol-Natrium der mittlere Zeitanteil, in welcher mittels 24 h-pH-Metrie ein intragastrischer pH über 4 gemessen wurde, bei 32,3 % bzw. 32,8 %.

In der Subgruppe der H. pylori positiven Patienten (N = 20) lauteten die korrespondierenden Werte für 40 mg Pantoprazol-Magnesium bzw. 40 mg Pantoprazol-Natrium 68,7 % bzw. 70,6 %.

Die statistische Analyse zeigte für 40 mg Pantoprazol-Magnesium und 40 mg Pantoprazol-Natrium die pharmakodynamische Äquivalenz für beide Subgruppen, den H. pylori negativen wie H. pylori positiven Patienten.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die klinische Wirksamkeit von Pantoprazol-Magnesium in GERD-Patienten wurde in 2 klinischen Wirksamkeits-Studien gezeigt.

Zwei Phase-3-Studien wurden mit 40 mg Pantoprazol-Magnesium 1-mal täglich für die Behandlung von bis zu 8 Wochen durchgeführt.

Die behandelten Patienten waren 18 bis 84 Jahre alt, weibliche und männliche Patienten fast gleichmäßig verteilt. In der ersten Studie litten etwa 25 % der Patienten an H. pylori-Infektion, während es in der zweiten Studie mehr als 50 % waren.

In der ersten doppelblinden, randomisierten, Parallelgruppen-Studie mit 636 Patienten mit GERD Klassen 1 - 3 (Savary Miller-Klassifikation von Siewert geändert) wurde 40 mg Pantoprazol-Magnesium gegen 40 mg Pantoprazol-Natrium verglichen.

Endoskopisch bestätigte Heilung der Refluxösophagitis nach 8 Wochen der Behandlung (primäre Wirksamkeitsendpunkt) konnte mit 87,3 % unter Pantoprazol Magnesium und 85,0 % unter Pantoprazol-Natrium beobachtet werden (ITT Population, Nicht-Unterlegenheit bestätigt).

Nach 4 Wochen der Behandlung, waren die Heilungsraten in der ITT-Population unter Pantoprazol-Magnesium bei 72,7 % und unter Pantoprazol-Natrium bei 66,2 %.

Dies stellt einen statistisch signifikanten Unterschied dar. Die Besserungsraten der Magen-DarmSymptome waren im Allgemeinen hoch und nicht unterschiedlich zwischen den Behandlungsgruppen.

Die zweite Studie mit 239 Patienten in der gleichen Indikation zeigte ähnliche Ergebnisse beim Vergleich von 40 mg Pantoprazol-Magnesium 1-mal täglich gegen 40 mg Pantoprazol-Natrium 1-mal täglich im Hinblick auf die Heilungsraten nach 4 und 8 Wochen der Behandlung.

Das Sicherheitsprofil von Pantoprazol-Magnesium und Pantoprazol-Natrium war in beiden Phase-3-Studien vergleichbar.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Pantoprazol-Magnesium und Pantoprazol-Natrium sind nicht bioäquivalent im Sinne von AUC und C.

In Kinetikstudien an gesunden, erwachsenen männlichen Probanden wurden beide Salze verglichen. Es zeigte sich, dass die AUC sowohl unter „fed“ als auch „fasted“ (nüchternen als auch unter nicht nüchternen) Bedingungen für Pantoprazol-Magnesium rund 93 % relativ zu der von Pantoprazol-Natrium erreichte. Auch C_max ist für Pantoprazol-Magnesium niedriger (ca. 61 - 69 % der Pantoprazol-Natrium-Werte).

Resorption

Pantoprazol-Magnesium wird rasch nach der Verabreichung einer 40 mg magensaftresistenten Tablette resorbiert.

Nach oraler Gabe von 40 mg unter „Nüchtern“ und „Nicht-nüchtem“ Bedingungen wird die maximale Plasma Konzentration etwa 1,3 pg/ml und 1,4 p/ml nach 2,5 Stunden und 6 Stunden erreicht. Die AUC erreicht etwa 4 pg h/ml.

Die gleichzeitige Aufnahme von Nahrung mit Pantoprazol-Natrium hatte keinen Einfluss auf die AUC, maximale Serumkonzentration und damit auf die Bioverfügbarkeit. Nur die Variabilität der Zeitverzögerung wurde durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme erhöht.

Verteilung

Die Serumproteinbindung von Pantoprazol liegt bei etwa 98 %. Das Verteilungsvolumen beträgt etwa 0,15 l/kg.

Biotransformation

Die Substanz wird fast ausschließlich in der Leber verstoffwechselt. Die Hauptstoffwechselwege sind die Demethylierung durch CYP2C19 Sulfat mit anschließender Konjugation, sowie die Oxidation durch CYP3A4.

Elimination

Die terminale Halbwertszeit beträgt ca. 1 Stunde und die Clearance beträgt etwa 0,1 l /h/kg.

In wenigen Fällen wurden Probanden mit verlangsamter Elimination beobachtet.

Aufgrund der spezifischen Bindung von Pantoprazol an die Protonenpumpen der Parietalzellen, korreliert die Eliminationshalbwertszeit nicht mit der viel längeren Dauer der Wirkung (Säuresekretionshemmung).

Der größte Teil der Metaboliten (ca. 80 %) wird renal ausgeschieden, der Rest über die Faeces. Sowohl im Serum als auch im Urin ist der Hauptmetabolit das mit Sulfat konjugierte Desmethylpantoprazol. Die Halbwertszeit des Hauptmetaboliten (ca. 1,5 h) ist nur unwesentlich länger als die von Pantoprazol.

Linearität/Nicht-Linearität

Pantoprazol-Natrium zeigt eine lineare Pharmakokinetik, d.h. AUC und C_max Anstieg sind proportional mit der Dosis im Dosisbereich von 10 bis 80 mg nach i.v. und oraler Verabreichung.

Die Eliminationshalbwertszeit, die Clearance und das Verteilungsvolumen sind unabhängig von der Dosis. Nach wiederholter i.v. oder oraler Verabreichung ist die AUC von Pantoprazol ähnlich der einer Einzeldosis.

Besondere Patientengruppen

Patienten mit verlangsamtem StoffwechselEtwa 3 % der europäischen Bevölkerung leidet an einem funktionellen CYP2C19 Enzymmangel (poor metabolizers = langsame Verstoffwechsler). Bei diesen Personen wird Pantoprazol wahrscheinlich hauptsächlich über CYP3A4 katalysiert. Nach einer Einmalgabe von 40 mg Pantoprazol, war die mittlere AUC etwa 6 mal höher in poor metabolizers als in Personen mit intakter CYP2C19 Enzymaktivität (extensive metabolizers). Die mittlere maximale Plasmakonzentration war um ca. 60 % erhöht. Diese Ergebnisse haben keinen Einfluss auf die Dosierung von Pantoprazol.

Ältere Patienten

Die geringfügige Erhöhung von AUC und C_max nach Gabe von 40 mg Pantoprazol-Natrium bei älteren Probanden im Vergleich zu jüngeren Probanden hat keine klinische Relevanz.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion Die Anwendung von Pantoprazol bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (inkl. Dialyse-Patienten) erfordert keine Dosisreduktion. Wie bei gesunden Probanden ist die Halbwertszeit von Pantoprazol kurz. Nur ein geringer Teil von Pantoprazol wird dialysiert. Obwohl der Hauptmetabolit eine verlängerte Halbwertszeit (2 - 3 h) aufweist, tritt bei dieser raschen Ausscheidung keine Kumulation auf.

Patienten mit eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit Leberschädigung (Klasse A und B gemäß Child-Pugh) verlängert sich die Halbwertszeit auf Werte zwischen 7 bis 9 Stunden; die AUC-Werte sind um den Faktor 5 bis 7 erhöht; die maximale Serumkonzentration nimmt gegenüber gesunden Probanden unter 40 mg Pantoprazol-Natrium nur geringfügig um den Faktor 1,5 zu.

Kinder und Jugendliche

Nach einer oralen Einzelgabe von 20 mg bzw. 40 mg Pantoprazol-Natrium bei Kindern zwischen 5 und 16 Jahren stimmten die AUC und C_max-Werte mit dem eines Erwachsenen überein. Nach einer intravenösen Einzelgabe von 0,8 oder 1,6 mg Pantoprazol pro kg Körpergewicht bei Kindern zwischen 2 und 16 Jahren wurde kein signifikanter Zusammenhang zwischen dem Körpergewicht oder dem Alter und der Pantoprazol-Clearance gefunden. AUC und Verteilungsvolumen stimmten mit den Werten eines Erwachsenen überein.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In einer nicht klinischen Brückenstudie an Ratten wurden weder qualitative noch quantitative Unterschiede in der toxischen Reaktion nach wiederholter Verabreichung der gleichen Dosen von Pantoprazol-Magnesium und Pantoprazol-Natrium beobachtet.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, zur Toxizität nach wiederholter Gabe und zur Genotoxizität lassen die präklinischen Daten zu Pantoprazol-Natrium keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

In einer 2-Jahres-Karzinogenitätsstudie an Ratten wurden neuroendokrine Neoplasmen gefunden. Darüber hinaus traten Plattenepithel-Papillome im Vormagen von Ratten auf. Der Mechanismus, der einer Entwicklung von Magenkarzinoiden durch substituierte Benzimidazole zugrunde liegt, wurde sorgfältig untersucht und lässt die Schlussfolgerung zu, dass es sich um eine Folgereaktion auf die stark erhöhten Serumgastrinspiegel bei der Ratte während der chronischen hochdosierten Gabe der Substanz handelt.

Bei den 2-Jahresstudien an Nagetieren trat eine erhöhte Zahl von Lebertumoren bei Ratten und weiblichen Mäusen auf, die als Folge der hohen Metabolisierungsrate von Pantoprazol in der Leber interpretiert werden.

Bei Ratten wurde ein geringer Anstieg von Neoplasmen in der Schilddrüse in der höchsten Dosisgruppe (200 mg/kg) beobachtet.

Das Auftreten dieser Neoplasmen hängt mit den durch Pantoprazol induzierten Veränderungen im Abbau von Thyroxin in der Leber der Ratten zusammen. Aufgrund der geringen therapeutischen Dosis beim Menschen sind schädliche Wirkungen auf die Schilddrüse nicht zu erwarten.

In tierexperimentellen Reproduktionsstudien wurden Anzeichen einer leichten Fetotoxität bei Dosen oberhalb von 5 mg/kg beobachtet.

Untersuchungen ergaben weder Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Fertilität noch auf teratogene Wirkungen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Kern

Natriumcarbonat Mannitol (E 421)

Crospovidon Typ A Povidon (K 90)

Calciumstearat.

Überzug Hypromellose Povidon (K 25)

Titandioxid (E 171)

Gelbes Eisenoxid (E 172)

Propylenglycol

Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer (1:1) Dispersion 30 %

Polysorbat 80

Natriumdodecylsulfat

Triethylcitrat.

Drucktinte

Schellack

Rotes Eisenoxid (E 172)

Schwarzes Eisenoxid (E 172)

Gelbes Eisenoxid (E 172)

Konzentrierte Ammoniak-Lösung.

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

Blisterpackungen 3 Jahre.

Flaschen

Ungeöffnet: 3 Jahre.

Nach Anbruch: 100 Tage.

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Blisterpackungen

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich. Flaschen

Nicht über 30 °C lagern.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackung

Polypropylen/Cyclo-Olefin-Copolymer/Polypropylen (PP-COC-PP) -Aluminiumblister mit 7, 14 oder 30 magensaftresistenten Tabletten.

Flaschen

HDPE (high-density polyethylene)-Flaschen mit LDPE-Schraubverschluss mit 60 oder 100 magensaftresistenten Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7.    INHABER DER ZULASSUNG

Takeda GmbH Byk-Gulden-Straße 2 78467 Konstanz Deutschland Tel.: 0800 8253325 Fax: 0800 8253329 E-Mail: medinfo@takeda.de

8.    Zulassungsnummer(n)

88381.00.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 20. Februar 2014

10.    STAND DER INFORMATION

Oktober 2016

11.    VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Heads of Medicines Agencies (HMA) verfügbar http://www.hma.eu.