Tegretol 200

Tabletten

Wirkstoff: Carbamazepin

3.1 Stoff- oder Indikationsgruppe

Dibenzoazepin-Derivat

Antiepileptikum

3.2 Arzneilich wirksamer Bestandteil

1 Tablette enthält

200 mg Carbamazepin

Das Molekulargewicht beträgt: 236,26

3.3 Sonstige Bestandteile

Carmellose-Natrium, Magnesiumstearat, hochdisperses Siliciumdioxid, mikrokristalline Cellulose.

4. Anwendungsgebiete

- Epilepsien:

Einfache partielle Anfälle (fokale Anfälle); Komplexe partielle Anfälle (psychomotorische Anfälle);

Grand mal, insbesondere fokaler Genese (Schlaf-Grand mal, diffuses Grand mal); gemischte Epilepsieformen.

- Trigeminus-Neuralgie.

- Genuine Glossopharyngeus-Neuralgie.

- Schmerzhafte diabetische Neuropathie.

- Nichtepileptische Anfälle bei Multipler Sklerose, wie z.B. Trigeminus-Neuralgie, tonische Anfälle, paroxysmale Dysarthrie und Ataxie, paroxysmale Parästhesien und Schmerzanfälle.

- Anfallsverhütung beim Alkoholentzugssyndrom.

- Zur Prophylaxe manisch-depressiver Phasen, wenn die Therapie mit Lithium versagt hat bzw. wenn Patienten unter Lithium schnelle Phasenwechsel erlebten, und wenn mit Lithium nicht behandelt werden darf.

Warnhinweis:

Im Anwendungsgebiet Anfallsverhütung beim Alkoholentzugssyndrom darf Tegretol 200 nur unter stationären Bedingungen angewendet werden.

Tegretol 200 darf nicht angewendet werden bei:

- Vorliegen einer Knochenmarkschädigung,

- atrioventrikulärem Block,

- bekannter Überempfindlichkeit gegen Carbamazepin oder trizyklische Antidepressiva oder gegen andere Bestandteile des Arzneimittels (siehe Abschnitt 3. "Zusammensetzung des Arzneimittels"),

- akuter intermittierender Porphyrie.

Tegretol 200 soll nicht gleichzeitig oder vor Ablauf von mindestens 14 Tagen nach einer Therapie mit MAO-Hemmern angewendet werden.

Da Carbamazepin Absencen hervorrufen bzw. bereits bestehende verstärken kann, sollte Tegretol 200 bei Patienten, die unter diesen Anfallsformen leiden, nicht angewendet werden.

Tegretol 200 darf nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung und entsprechenden Vorsichtsmaßnahmen angewendet werden bei:

- hämatologischen Erkrankungen (Blutbilderkrankungen),

- gestörtem Natrium-Stoffwechsel,

- schweren Herz-, Leber- und Nierenfunktionsstörungen (siehe Abschnitt 6. “Nebenwirkungen“ und 10. “Dosierung“).

Hinweis:

Bei Kindern unter 6 Jahren darf die Anwendung von Tegretol 200 nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.

Anwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit

Tegretol 200 darf während der Schwangerschaft nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung verordnet werden (weitere Angaben unter 13.2 "Reproduktionstoxikologie").

Bei Bestehen oder bei Eintritt einer Schwangerschaft sollte besonders zwischen dem 20. und 40. Schwangerschaftstag die niedrigste anfallskontrollierende Dosis verwendetwerden. Da Fehlbildungen mit großer Wahrscheinlichkeit durch Spitzenkonzentrationen im Plasma ausgelöst werden, sollte, insbesondere während der empfindlichen Phase,die Tagesdosis in mehreren kleinen Dosen über den Tag verteilt eingenommenwerden. (Eine Überwachung der Plasmaspiegel wird empfohlen). Eine Kombination mit weiteren Antikonvulsiva und anderen Arzneimitteln sollte während dieser Zeit möglichst vermieden werden, da sich das Risiko einer Fehlbildung bei der Kombinationstherapie mit anderen Antiepileptika erhöht.

Wegen der enzyminduzierenden Eigenschaften von Carbamazepin kann die Gabe von Folsäure vor Beginn und während der Schwangerschaft sinnvoll sein. Auch die Verabreichung von Vitamin K₁in den letzten Wochen der Schwangerschaft an die Mutter bzw. nach der Geburt an das Neugeborene wird empfohlen.

Frauen im gebärfähigen Alter sollten unbedingt auf die Notwendigkeit von Planung und Überwachung einer eventuellen Schwangerschaft hingewiesen werden.

Die Plasmaspiegel sollten während der Schwangerschaft möglichst regelmäßig bestimmt werden und im unteren therapeutischen Bereich liegen (3-7 µg Carbamazepin/ml).

In Zusammenhang mit der Einnahme von Tegretol und anderen Antiepileptika wurde über einige wenige Fälle von Krämpfen und/oder Atemdepression bei Neugeborenen berichtet, ebenso über einige Fälle von Erbrechen, Diarrhöe und/oder verminderter Nahrungsaufnahme. Dies könnten Anzeichen eines Entzugssyndroms beim Neugeborenen sein.

Der Wirkstoff Carbamazepin und seine pharmakologisch wirksamen Metabolite treten in die Muttermilch über, jedoch in so geringen Mengen, dass es in therapeutischen Dosen im Allgemeinen für das Kind kein Risiko bedeutet. Nur wenn beim Säugling schlechte Gewichtszunahme, überhöhtes Schlafbedürfnis (Sedation) oder Hautreaktionen festgestellt werden, sollte abgestillt werden.

Die beobachteten Nebenwirkungen traten bei alleiniger Verabreichung von Carbamazepin (Monotherapie) seltener als bei gleichzeitiger Gabe anderer Antiepileptika (Kombinationstherapie) auf.

Folgende Nebenwirkungen können dosisabhängig und insbesondere zu Behandlungsbeginn auftreten:

Zentralnervensystem/Psyche

Häufig können Benommenheit, Schwindel, Somnolenz, Sedierung, Schläfrigkeit, Ataxie (ataktische und zerebellare Störungen), gelegentlich auch Kopfschmerzen, bei älteren Patienten Verwirrtheit und Unruhe (Agitation) auftreten.

Im psychischen Bereich wurden vereinzelt depressive Verstimmungen, aggressives Verhalten, Denkerschwernis, Antriebsverarmung sowie Halluzinationen, Ohrensausen (Tinnitus) und Hyper- und Hypoakusis sowie Änderung der Wahrnehmung von Tonhöhen beobachtet. Unter der Behandlung mit Tegretol 200 können latente Psychosen aktiviert werden.

Selten treten unwillkürliche Bewegungen wie z.B. Asterixis, Ticks oder Nystagmus auf. Darüber hinaus können bei älteren und hirngeschädigten Patienten dyskinetische Störungen wie orofaziale Dyskinesien, Choreoathetose (unwillkürliche Bewegungen im Mund-Gesichts-Bereich wie Grimassieren, verschraubte Bewegungen) auftreten. Vereinzelt wurden Sprechstörungen, Missempfindungen, Muskelschwäche, Nervenentzündung (periphere Neuritis) sowie Lähmungserscheinungen der Beine (Paresen) und über Geschmacksstörungen berichtet.

Die meisten dieser Erscheinungen verschwinden meist nach 8-14 Tagen von selbst oder nach vorübergehender Dosisverringerung wieder. Daher sollte das Arzneimittel möglichst einschleichend aufdosiert werden.

Ein Kausalzusammenhang zwischen der Gabe von Carbamazepin und dem Auftreten eines malignen neuroleptischen Syndroms, besonders bei gleichzeitiger Gabe von Neuroleptika, kann nicht genau festgestellt werden.

Augen

Vereinzelt treten Konjunktividen, gelegentlich vorübergehende Sehstörungen wie z.B. Akkommodationsstörungen, Diplopie auf. Über Linsentrübung wurde berichtet.

Bewegungsapparat

Vereinzelt wurde über Arthralgien und Myalgien sowie Muskelkrämpfe berichtet. Nach Absetzen von Carbamazepin verschwanden diese Erscheinungen.

Haut, Schleimhäute, Gefäßsystem

Gelegentlich bis häufig wird über allergische Hautreaktionen mit und ohne Fieber wie z.B. Urtikaria oder Pruritus sowie vereinzelt über exfoliative Dermatitis, Erythrodermie, Lyell-Syndrom, Photosensibilität, Erythema exsudativum multiforme et nodosum, Stevens-Johnson-Syndrom, Purpura, Lupus erythematodes disseminatus berichtet. Alopezie, Veränderungen der Hautpigmentation, Akne, Diaphorese, Vaskulitis traten vereinzelt bis gelegentlich auf.

Blut- und Lymphsystem

Gelegentlich bis häufig treten Blutbildveränderungen in Form von Leukozytose, Eosinophilie oder Leukopenie, Thrombozytopenie auf. Nach Literaturangaben tritt davon am häufigsten eine gutartige Leukopenie, in etwa 10 % der Fälle vorübergehend, in 2 % persistierend, auf.

Vereinzelt wurde über zum Teil lebensbedrohende Blutzellschäden wie Agranulozytose, aplastische Anämie, neben anderen Anämieformen (hämolytisch, megaloblastisch), und über Lymphadenopathie, Milzvergrößerung berichtet.

Gastrointestinal-Trakt

Gelegentlich treten Appetitlosigkeit, Mundtrockenheit, Nausea und Vomitus, selten Diarrhöe oder Obstipation auf. Einzelfälle von Bauchschmerz sowie Schleimhautentzündungen im Mund-Rachen-Bereich (Stomatitis, Gingivitis, Glossitis) sind berichtet worden.

Diese Erscheinungen klingen meist nach 8-14 Tagen von selbst oder nach vorübergehender Dosisreduzierung wieder ab (einschleichende Dosierung!).

In der Literatur finden sich Hinweise, dass Carbamazepin möglicherweise eine Pankreatitis verursachen kann.

Leber und Galle

Gelegentlich finden sich Veränderungen von Leberfunktionswerten, selten Ikterus, vereinzelt verschiedene Formen von Hepatitis (cholestatisch, hepatozellulär, granulomatös, gemischt).

Stoffwechsel (Wasser- und Mineralhaushalt), Hormonstatus

Durch den antidiuretischen Effekt ist in seltenen Fällen Hyponatriämie mit gleichzeitigem Erbrechen, Kopfschmerz und vereinzelt mit Verwirrung aufgetreten. Einzelfälle von Ödemen und Gewichtszunahme wurden beobachtet.

Carbamazepin kann den Serum-Kalziumspiegel durch beschleunigten Metabolismus des 25-OH-Cholecalciferols senken. Dies führte vereinzelt zu einer Osteomalazie.

Vereinzelt wird über das Auftreten von Gynäkomastie und Galaktorrhöe sowie Hypercholesterinämie mit erhöhtem HDL- und Triglyzeridwerten berichtet.

Die Schilddrüsenfunktionsparameter T₃, T₄, TSH und FT₄können, insbesondere bei einer kombinierten Therapie mit anderen Antiepileptika, beeinflusst werden.

In zwei Fällen wurde eine akute intermittierende Porphyrie ausgelöst.

Atmungsorgane

Einzelfälle von Hypersensitivitätsreaktionen der Lunge mit Fieber, Dyspnoe und Pneumonitis oder Pneumonie (Alveolitiden) und Lungenfibrose wurden in der Literatur beschrieben.

Urogenitaltrakt

Selten treten Nierenfunktionsstörungen, die zum Teil auf den antidiuretischen Effekt von Carbamazepin zurückzuführen sind, wie z.B. Proteinurie, Hämaturie, Oligurie, sowie andere Symptome einer Nierenerkrankung, vereinzelt bis hin zu interstitieller Nephritis oder Nierenversagen, und andere Harnbeschwerden (Dysurie, Pollakisurie, Harnretention) auf.

Weiterhin traten Einzelfälle sexueller Funktionsstörungen wie z.B. Impotenz, verminderte Libido auf.

Herz-Kreislauf-System

Selten bis vereinzelt können Bradykardie und Herzrhythmusstörungen sowie Verschlechterung einer vorbestehenden koronaren Herzkrankheit und Herzinsuffizienz auftreten, insbesondere bei älteren Patienten oder Patienten mit bekannten Herzfunktionsstörungen. Selten tritt ein AV-Block, in Einzelfällen mit Synkopen sowie Hyper- oder Hypotonie auf. Besonders in hoher Dosierung kann Blutdruckabfall auftreten. Darüber hinaus wurde über Thrombophlebitis und Thromboembolie berichtet.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Selten sind verzögerte, mehrere Organsysteme betreffende Überempfindlichkeitsreaktionen mit Fieber, Hautausschlag, Vaskulitis, Lymphknotenschwellung, Gelenkschmerz, Leukopenie, Eosinophilie, Vergrößerung von Leber und Milz oder veränderte Leberfunktionswerte. Diese Erscheinungen können in verschiedenen Kombinationen auftreten, und auch andere Organe wie Lunge, Niere, Bauchspeicheldrüse, Herzmuskel und Dickdarm betreffen.

Vereinzelt wurden akute allergische Allgemeinreaktionen, aseptische Hirnhautentzündung mit Myoklonus und Eosinophilie, anaphylaktische Reaktionen und Angioödeme beobachtet.

Hinweise

Beim Auftreten von Fieber, Halsschmerzen, allergischen Hautreaktionen wie Hautausschlag mit Lymphknotenschwellungen und/oder grippeähnlichen Krankheitsbeschwerden unter der Behandlung mit Tegretol 200 sollte der Patient sofort den Arzt aufsuchen und das Blutbild bestimmt werden. Bei schweren allergischen Reaktionen ist Tegretol 200 sofort abzusetzen.

Der Patient ist anzuweisen, beim Auftreten von Symptomen einer Leberentzündung wie Schlappheit, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Gelbfärbung der Haut, Vergrösserung der Leber umgehend den Arzt aufzusuchen.

Beim Auftreten von Leukozytopenien (zumeist Neutropenien), Thrombozytopenien und in Verbindung mit allergischen Exanthemen und Fieber muss Tegretol 200 abgesetzt werden (siehe Abschnitt 14. “Sonstige Hinweise“).

Aufgrund der oben genannten möglichen Nebenwirkungen sowie Überempfindlichkeitsreaktionen sind, insbesondere bei Langzeittherapie, regelmäßig Blutbild, Nieren- und Leberfunktion und der Carbamazepin-Spiegel sowie bei Kombinationstherapie die Plasmakonzentrationen der anderen Antiepileptika zu kontrollieren, ggf. sind die Tagesdosen zu reduzieren.

Es empfiehlt sich, Blutbild und Leberwerte zunächst vor der Behandlung mit Tegretol 200, dann in wöchentlichen Abständen im ersten Monat der Behandlung, danach in monatlichen Abständen zu kontrollieren. Nach 6-monatiger Behandlung reichen teilweise 2- bis 4-malige Kontrollen im Jahr aus.

Bei Patienten mit Glaukom (grüner Star) soll der Augeninnendruck regelmäßig gemessen werden.

Wird eine Umstellung der Therapie bei Patienten mit Epilepsie, die mit Tegretol 200 behandelt werden, erforderlich, darf die Umstellung nicht plötzlich erfolgen, sondern es muss ausschleichend auf die Behandlung mit einem anderen Antiepileptikum umgestellt werden.

Zu beachten ist, dass die auftretenden Nebenwirkungen von Carbamazepin bei der Behandlung des Alkoholentzugssyndroms den Entzugserscheinungen ähnlich sein bzw. mit ihnen verwechselt werden können.

Wenn Tegretol 200 zur Prophylaxe manisch-depressiver Phasen bei unzureichender Wirksamkeit von Lithium alleine in Ausnahmefällen zusammen mit Lithium gegeben werden soll, ist zur Vermeidung von unerwünschten Wechselwirkungen (siehe Abschnitt 7. "Wechselwirkungen mit anderen Mitteln") darauf zu achten, dass eine bestimmte Plasmakonzentration von Carbamazepin nicht überschritten wird (8 µg/ml), der Lithiumspiegel in einem niedrigen therapeutischen Bereich gehalten wird (0,3 bis 0,8 mval/l) und eine Behandlung mit Neuroleptika länger als 8 Wochen zurückliegt und auch nicht gleichzeitig erfolgt.

Hinweise auf das Reaktionsvermögen beim Führen von Kraftfahrzeugen und dem Bedienen von Maschinen sowie Arbeiten ohne sicheren Halt:

Durch das Auftreten zentralnervöser Nebenwirkungen, wie z.B. Schwindel, Benommenheit, Müdigkeit, zu Beginn der Behandlung oder in höheren Dosen und/oder bei gleichzeitiger Einnahme anderer, ebenfalls am Zentralnervensystem angreifender Arzneimittel kann Tegretol 200 auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen - unabhängig von der Auswirkung des zu behandelnden Grundleidens - soweit verändern, dass z.B. die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen oder Arbeiten ohne sicheren Halt vermindert wird. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol.

7. Wechselwirkungen mit anderen Mitteln

Vor Beginn einer Behandlung mit Tegretol 200 muss eine Behandlung mit MAO-Hemmern mindestens 2 Wochen vorher abgeschlossen worden sein.

Beeinflussung der Plasmakonzentration anderer Arzneimittel durch Carbamazepin

Carbamazepin kann die Aktivität bestimmter Leberenzyme erhöhen und dadurch die Plasmaspiegel anderer Arzneimittel senken.

Die Wirkung einiger anderer, gleichzeitig verabreichter Arzneimittel, die auf die gleiche Weise wie Carbamazepin abgebaut werden, kann deshalb abgeschwächt oder sogar aufgehoben werden.

Bei gleichzeitiger Gabe von Tegretol 200 ist die Dosierung folgender Wirkstoffe gegebenenfalls den klinischen Erfordernissen anzupassen:

Clonazepam, Ethosuximid, Felbamat, Primidon, Lamotrigin, Tiagabin, Topiramat, Valproinsäure, Alprazolam, Clobazam, Kortikosteroide (z.B. Prednisolon, Dexamethason), Ciclosporin, Digoxin, Tetrazykline (z.B. Doxycyclin), Felodipin, Haloperidol, trizyklische Antidepressiva (z.B. Imipramin, Amitryptilin, Nortryptilin, Clomipramin), Clozapin, Methadon, Theophyllin, blutgerinnungshemmende Mittel wie Warfarin, Phenprocoumon, Dicoumarol, hormonale Kontrazeptiva.

Bei Einnahme der "Pille" können, infolge der Wirkungsabschwächung der hormonalen Kontrazeptiva, plötzliche Zwischenblutungen auftreten. Deshalb sind andere, nichthormonale Verhütungsmethoden zu erwägen.

Die Plasmakonzentration von Phenytoin kann durch Carbamazepin sowohl erhöht als auch vermindert werden, wodurch in Ausnahmefällen Verwirrtheitszustände bis hin zum Koma auftreten können.

Verminderte Plasmakonzentration von Carbamazepin

Der Plasmaspiegel von Carbamazepin kann vermindert werden durch:

Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Clonazepam, Valproinsäure, Rifampicin, Theophyllin, Cisplatin, Doxorubicin. Andererseits können die Plasmaspiegel des pharmakologisch wirksamen Metaboliten Carbamazepin-10,11-Epoxid durch Valproinsäure sowie Primidon erhöht werden. Durch gleichzeitige Gabe von Felbamat kann der Plasmaspiegel von Carbamazepin vermindert und der von Carbamazepin-10,11-Epoxid erhöht werden, gleichzeitig kann der Felbamat-Spiegel gesenkt werden.

Aufgrund der wechselseitigen Beeinflussung, insbesondere bei gleichzeitiger Verabreichung mehrerer Antiepileptika, empfiehlt es sich, die Plasmaspiegel zu kontrollieren und die Dosierung von Tegretol 200 ggf. anzupassen.

Erhöhte Plasmakonzentration von Carbamazepin

Folgende Wirkstoffe können die Plasmakonzentration von Carbamazepin erhöhen:

Makrolidantibiotika (z.B. Erythromycin, Troleandomycin, Josamycin, Clarithromycin), Isoniazid, Calcium-Antagonisten (z.B. Verapamil, Diltiazem), Acetazolamid, Dextropropoxyphen/Propoxyphen, Viloxazin, Danazol, Antimykotika vom Azol-Typ, wie z.B. Itraconazol, Ketoconazol, Fluconazol, Nicotinamid (in hoher Dosierung bei Erwachsenen), Nefazodon, Terfenadin, Loratadin, möglicherweise auch Cimetidin und Desipramin.

Erhöhte Plasmaspiegel von Carbamazepin können zu den unter Nebenwirkungen genannten Symptomen (z.B. Schwindel, Müdigkeit, Gangunsicherheit, Doppeltsehen) führen. Daher sollte die Carbamazepin-Plasmakonzentration bei Auftreten solcher Symptome überprüft und die Dosis nötigenfalls verringert werden.

Andere Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Anwendung von Tegretol 200 und Neuroleptika oder Metoclopramid kann das Auftreten neurologischer Nebenwirkungen begünstigen. Bei Patienten, die mit Neuroleptika behandelt werden, ist darauf zu achten, dass Tegretol 200 den Plasmaspiegel dieser Arzneimittel reduzieren und dadurch eine Verschlechterung des Krankheitsbildes verursachen kann. Eine Dosisanpassung des jeweiligen Neuroleptikums kann erforderlich sein.

Es wird darauf hingewiesen, dass insbesondere die gleichzeitige Anwendung von Lithium und Carbamazepin die neurotoxische Wirkung beider Wirkstoffe verstärken kann. Daher ist eine sorgfältige Überwachung der Blutspiegel von beiden notwendig. Eine vorherige Behandlung mit Neuroleptika soll länger als 8 Wochen zurückliegen und auch nicht gleichzeitig erfolgen. Auf folgende Anzeichen neurotoxischer Symptome ist zu achten: Unsicherer Gang, Ataxie, horizontaler Nystagmus, gesteigerte Muskeleigenreflexe, Muskelzucken (Muskelfaszikulationen).

Die Leberschädlichkeit von Isoniazid kann durch Tegretol 200 erhöht werden.

Die kombinierte Gabe von Tegretol 200 und einigen harntreibenden Mitteln (Hydrochlorothiazid, Furosemid) kann zu einer Hyponatriämie führen.

Die Wirksamkeit von Muskelrelaxanzien, wie z.B. Pancuronium, kann durch Tegretol 200 beeinträchtigt werden. Dadurch ist eine raschere Aufhebung der neuromuskulären Blockade möglich. Patienten, die mit Muskelrelaxanzien behandelt werden, sollten diesbezüglich überwacht und die Dosierung dieser Arzneimittel ggf. erhöht werden.

Bei gleichzeitiger Gabe von Isotretinoin (Wirkstoff zur Aknebehandlung) und Tegretol 200 sollten die Carbamazepin-Plasmaspiegel kontrolliert werden.

Die gleichzeitige Gabe von Tegretol 200 mit Paracetamol kann die Bioverfügbarkeit von Paracetamol vermindern.

Carbamazepin scheint die Elimination von Schilddrüsenhormonen zu verstärken und den Bedarf an diesen bei Patienten mit Schilddrüsenunterfunktion zu erhöhen. Deshalb sind bei solchen Patienten, die eine Substitutionstherapie erhalten, zu Beginn und am Ende einer Therapie mit Tegretol 200 die Schilddrüsenparameter zu bestimmen.

Gegebenenfalls ist eine Dosisanpassung der Schilddrüsenhormon-Präparate vorzunehmen.

Die gleichzeitige Gabe von Antidepressiva vom Typ der Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (z.B. Fluoxetin) kann zu einem toxischen Serotonin-Syndrom führen.

Keine

Bisher keine bekannt

Die Behandlung mit Tegretol 200 wird einschleichend, in einer niedrigen Initialdosis, je nach Art und Schwere des Krankheitsbildes, individuell begonnen. Danach wird die Dosis langsam bis zur am besten wirksamen Erhaltungsdosis erhöht.

Die Tagesdosis wird in der Regel in mehreren Einzelgaben verabreicht.

Der allgemeine Tagesdosisbereich liegt zwischen 400 - 1200 mg Carbamazepin. Eine Gesamttagesdosis von 1600 mg Carbamazepin darf in der Regel nicht überschritten werden, da in höherer Dosierung vermehrt Nebenwirkungen auftreten.

Die Festlegung der therapeutischen Dosis sollte, insbesondere bei Kombinationstherapie, über die Bestimmung der Plasmaspiegel erfolgen. Der therapeutische Carbamazepin-Spiegel liegt erfahrungsgemäß zwischen 4 und 12 µg/ml.

Im Einzelfall kann die erforderliche Dosis erheblich von der angegebenen Anfangs- und Erhaltungsdosis abweichen (z.B. wegen Beschleunigung des Metabolismus durch Enzyminduktion oder wegen Arzneimittelinteraktionen bei eventuell kombinierter Medikation).

Tegretol 200 sollte zur Behandlung der Epilepsie bevorzugt allein (Monotherapie) angewendet werden. Die Behandlung ist von einem in der Epilepsiebehandlung erfahrenen Facharzt zu überwachen.

Bei Umstellung auf die Behandlung mit Tegretol 200 ist die Dosis des abzusetzenden Antiepileptikums schrittweise herabzusetzen.

Es gelten folgende Dosierungsempfehlungen:

Epilepsien

Im Allgemeinen wird bei Erwachsenen die Anfangsdosis von 1-2 Tabletten Tegretol 200 (entsprechend 200-400 mg Carbamazepin/Tag) langsam auf die Erhaltungsdosis von 4-6 Tabletten Tegretol 200 (entsprechend 800-1200 mg Carbamazepin/Tag) gesteigert.

Im Allgemeinen beträgt die Erhaltungsdosis für Kinder durchschnittlich 10-20 mg Carbamazepin/kg Körpergewicht/Tag.

Dosierungsschema siehe Tablette

Folgendes Dosierschema wird zur Behandlung von epileptischen Anfallsleiden empfohlen:

	Anfangsdosis täglich in mg (bzw. Zahl der Tbl.)	Erhaltungsdosis täglich in mg (bzw. Zahl der Tbl.)
Erwachsene: Kinder:* 1 – 5 Jahre 6 – 10 Jahre 11 – 15 Jahre	2 x 100 mg (2 x ½ Tbl.) siehe Hinweise 1 – 2 x 100 mg (1 – 2 x ½ Tbl.) 2 x 100 mg (2 x ½ Tbl.) 2 x 100 mg (2 x ½ Tbl.)	3 x 200 – 400 mg (3 x 1 – 2 Tbl.) 1 – 2 x 200 mg (1 – 2 x 1 Tbl.) 2 – 3 x 200 mg (2 – 3 x 1 Tbl.) 3 x 200 – 400 mg (3 x 1 – 2 Tbl.)

* Hinweise:

Für Kinder unter 1 Jahreignet sich insbesondere die niedriger dosierbare Darreichungsform Suspension.

Bei Kindern unter 4 Jahrenwird aufgrund klinischer Erfahrungen empfohlen, bevorzugt mit einer Tagesdosis von 20-60 mg zu beginnen.

Bis zum Erreichen der therapeutisch notwendigen Dosis kann diese Tagesdosis um 20-60 mg jeden zweiten Tag gesteigert werden. Jedoch sollten die oben genannten Dosierungsbereiche nicht überschritten werden.

Bei Kindern über 4 Jahrenkann aufgrund klinischer Erfahrungen die Anfangsdosis 100 mg Carbamazepin pro Tag betragen. Diese Tagesdosis kann jeden zweiten Tag oder wöchentlich um bis zu 100 mg Carbamazepin pro Tag bis zur erforderlichen Dosis gesteigert werden. Jedoch sollten die oben genannten Dosierungsbereiche nicht überschritten werden.

Trigeminus-Neuralgie, genuine Glossopharyngeus-Neuralgie

Die Tagesdosis wird von einer Anfangsdosis von 1-2 Tabletten Tegretol 200 (entsprechend 200-400 mg Carbamazepin) in 1-2 Gaben, bis zum Eintritt der Schmerzfreiheit auf 2- bis 4-mal 1 Tablette Tegretol 200 (entsprechend 400-800 mg Carbamazepin) erhöht. Im Anschluss daran ist es bei einem Teil der Fälle möglich, die Behandlung mit einer geringeren Erhaltungsdosis von 2-mal 1 Tablette Tegretol 200 (entsprechend 400 mg Carbamazepin) täglich fortzusetzen.

Bei älteren und empfindlichen Patienten ist eine Anfangsdosis von 2-mal täglich ¹/₂Tablette Tegretol 200 (entsprechend 200 mg Carbamazepin) ausreichend.

Schmerzzustände bei diabetischer Neuropathie

Die durchschnittliche Tagesdosis beträgt 3-mal 1 Tablette Tegretol 200 (entsprechend 600 mg Carbamazepin), in Ausnahmefällen bis zu 3-mal täglich 2 Tabletten Tegretol 200 (entsprechend 1200 mg Carbamazepin).

Nichtepileptische Anfälle bei Multipler Sklerose

Die durchschnittliche Tagesdosis beträgt 2- bis 4-mal 1 Tablette Tegretol 200 (entsprechend 400-800 mg Carbamazepin).

Anfallsverhütung während der stationären Alkoholentzugssyndrom-Behandlung

Die durchschnittliche Tagesdosis beträgt 3-mal 1 Tablette Tegretol 200 (entsprechend 600 mg Carbamazepin).

In schweren Fällen kann die Dosis in den ersten Tagen bis auf 3-mal täglich 2 Tabletten Tegretol 200 (entsprechend 1200 mg Carbamazepin) erhöht werden.

Die Kombination von Tegretol 200 mit sedativ-hypnotischen Mitteln wird nicht empfohlen. Entsprechend den klinischen Erfordernissen kann Tegretol 200 jedoch mit anderen in der Alkoholentzugsbehandlung eingesetzten Substanzen bei Bedarf kombiniert werden.

Es sind regelmäßige Kontrollen des Carbamazepin-Spiegels vorzunehmen. Wegen der zentralnervösen und vegetativen Nebenwirkungen (siehe zu Entzugserscheinungen unter “Hinweise“ im Abschnitt 6. "Nebenwirkungen") wird eine sorgfältige klinische Beobachtung empfohlen.

Die Behandlung mit Tegretol 200 sollte in ausschleichender Dosierung nach 7-10 Tagen beendet werden.

Prophylaxe manisch-depressiver Phasen

Die Anfangsdosis, die in der Regel auch als Erhaltungsdosis ausreichend ist, beträgt 1- bis 2-mal täglich 1 Tablette Tegretol 200 (entsprechend 200-400 mg Carbamazepin). Gegebenenfalls kann die Dosis bis auf 4 Tabletten Tegretol 200 (entsprechend 800 mg Carbamazepin) täglich, in 3-4 Gaben, erhöht werden.

Hinweis:

Bei Patienten mit schweren Herz-Kreislauf-Erkrankungen, bei Leber- und Nierenleiden sowie bei älteren Patienten ist eine niedrigere Dosierung angezeigt.

11. Art und Dauer der Anwendung

Die Tabletten sind teilbar und werden während oder nach den Mahlzeiten mit ausreichend Flüssigkeit (z.B. 1 Glas Wasser) eingenommen.

In manchen Fällen hat sich die Verteilung der Tagesdosis auf 4-5 Einzelgaben als besonders wirkungsvoll erwiesen.

Die Anwendungsdauer richtet sich nach der jeweiligen Indikation und der individuellen Reaktion des Patienten. In jedem Fall darf das Arzneimittel durch den Patienten nicht eigenmächtig abgesetzt werden.

Die antiepileptische Therapieist grundsätzlich eine Langzeittherapie.

Über die Einstellung, Behandlungsdauer und das Absetzen von Tegretol 200 sollte im Einzelfall ein in der Epilepsiebehandlung erfahrener Facharzt entscheiden.

Im Allgemeinen ist eine Dosisreduktion und ein Absetzen der Medikation frühestens nach zwei- bis dreijähriger Anfallsfreiheit zu erwägen.

Das Absetzen muss in schrittweiser Dosisreduktion über ein bis zwei Jahre erfolgen; Kinder können der Dosis pro kg Körpergewicht entwachsen anstelle altersgemäßer Dosisanpassung, wobei sich der EEG-Befund nicht verschlechtern sollte.

Bei der Neuralgie-Behandlunghat es sich bewährt, die Therapie mit einer für die Schmerzfreiheit gerade noch ausreichenden Erhaltungsdosis über einige Wochen durchzuführen. Durch vorsichtige Dosisreduktion sollte festgestellt werden, ob es inzwischen zu einer Spontanremission gekommen ist.

Beim Wiederauftreten von Schmerzattacken ist mit der ursprünglichen Erhaltungsdosis weiterzubehandeln.

Für die Behandlungsdauer der Schmerzzustände bei diabetischer Neuropathieund der nichtepileptischen Anfälle bei Multipler Sklerosegilt das Gleiche.

Zur Anfallsverhütung bei der Alkoholentzugssyndrom-Behandlungsollte die Therapie mit Tegretol 200 unter ausschleichender Dosierung nach 7-10 Tagen beendet werden.

Die Prophylaxe manisch-depressiver Phasenist eine Langzeitbehandlung.

12. Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel

Bei jeder Beurteilung einer Intoxikation muss auch an die Möglichkeit einer evtl. vorliegenden Mehrfachintoxikation durch mögliche Einnahme mehrerer Arzneimittel, beispielsweise in suizidaler Absicht, gedacht werden.

Carbamazepin-Intoxikationen treten meist bei sehr hohen Dosen (4-20 g) auf, wobei die Plasmaspiegel immer über 20 µg/ml liegen. Akzidentelle oder suizidale Einnahmen mit Plasmakonzentrationen von 38 µg/ml wurden überlebt.

In der Literatur wurde über Intoxikationen (nach Einnahme von Carbamazepin in suizidaler Absicht oder akzidenteller Einnahme) mit zum Teil letalem Ausgang berichtet.

Bei einer Überdosierung mit Tegretol 200 können die unter Nebenwirkungen genannten Symptome verstärkt in Erscheinung treten:

Schwindel, Ataxie, Benommenheit, Stupor, Nausea, Vomitus, Unruhe, Verwirrtheit, unwillkürliche Bewegungen, Mydriasis, Nystagmus, Flushing, Harnretention, Zyanose, Opisthotonus, Reflexanomalien (abgeschwächte oder gesteigerte Reflexe).

Zusätzlich können noch folgende Symptome auftreten:

Tremor, Erregung, tonisch-klonische Konvulsionen sowie respiratorische und kardiovaskuläre Störungen mit meist hypotonen Blutdruckwerten (evtl. auch Hypertonus), Tachykardie und AV-Block, Bewusstseinsstörungen bis hin zum Atem- und Herzstillstand.

EEG-Dysrhythmien und EKG-Veränderungen (Arrhythmien, Überleitungsstörungen) können vorkommen. In Einzelfällen wurden veränderte Laborparameter gemessen:

Leukozytose, Leukopenie, Neutropenie, Glykosurie, Azetonurie.

b) Therapiemaßnahmen bei Überdosierung

Ein spezifisches Antidot bei Intoxikationen mit Carbamazepin gibt es bislang nicht.

Die Behandlung erfolgt daher symptomatisch: Möglichst schnelle Entfernung der Noxe (Auslösung von Erbrechen, Magenspülungen) sowie Verminderung der Resorption (Verabreichen von z.B. Aktivkohle oder eines Laxans).

Die Vitalfunktionen müssen unter klinischen Bedingungen gesichert werden: die Plasmakonzentration und Herzfunktion ist zu überprüfen, ggf. sind Korrekturen der Elektrolytverschiebungen notwendig.

Bei Krampfanfällen können geeignete Antikonvulsiva verabreicht werden. Der Einsatz von Barbituraten wird in der Literatur, wegen der Induzierung einer respiratorischen Depression, besonders bei Kindern, nicht empfohlen.

Forcierte Diurese sowie Hämo- und Peritonealdialyse sind wegen der hohen Proteinbindung von Carbamazepin wenig Erfolg versprechend.

Carbamazepin ist ein Dibenzoazepin-Derivat. Pharmakologisch hat es Gemeinsamkeiten mit Phenytoin. Der Wirkungsmechanismus ist bislang nicht geklärt.

Ähnlich wie Phenytoin hemmt Carbamazepin die synaptische Übertragung und reduziert dadurch die Fortleitung von konvulsiven Entladungen. In höheren Konzentrationen verursacht Carbamazepin eine Herabsetzung der posttetanischen Potenzierung.

Die Schmerzlinderung bei der Trigeminus-Neuralgie kommt wahrscheinlich durch eine Hemmung der synaptischen Reizübertragung im spinalen Trigeminuskern zustande.

a) Akute Toxizität

Siehe Abschnitt 12. “Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel“.

b) Chronische Toxizität

Nach peroraler Verabreichung von 50, 100 und 200 mg Carbamazepin/kg Körpergewicht pro Tag an Ratten während 24 Wochen ließen sich keine degenerativen Organveränderungen finden. Bei peroraler Applikation von 100 mg Carbamazepin/kg Körpergewicht/Tag während 52 Wochen an Hunden ergab sich kein Anhaltspunkt für einen toxischen Effekt.

c) Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

In-vitro-Untersuchungen und Prüfungen am Tier ergaben keine Hinweise auf ein mutagenes Potenzial von Carbamazepin.

Bei Ratten, denen 2 Jahre lang Carbamazepin verabreicht wurde, erhöhte sich gegen Ende der normalen Lebenszeit die Inzidenz von Hepatomen. Es liegen jedoch keine Hinweise vor, dass diese Beobachtungen für die therapeutische Anwendung beim Menschen von Bedeutung sind.

d) Reproduktionstoxizität

Die Analyse aller teratologischen Untersuchungsbefunde seit 1963 erlaubt keinen schlüssigen Hinweis auf eine teratogene Wirkung von Carbamazepin bei Labortieren.

Neuere Untersuchungen haben bestätigt, dass Carbamazepin, im Gegensatz zu einigen anderen Antiepileptika, keine teratogenen Eigenschaften bei Mäusen entfaltet, bei einer Spezies, die besonders empfindlich auf Carbamazepin reagiert. Erst bei Dosen, die für das Muttertier und die Feten toxisch sind, wurde eine geringe Inzidenz an Missbildungen (z.B. Gaumenspalten) festgestellt.

Bei Ratten beeinträchtigten selbst hohe Carbamazepin-Dosen nicht die Fertilität, die Implantation oder die Lebensfähigkeit von Embryos, Feten und Neugeborenen.

Beim Menschen liegen für das 1. Trimester Erfahrungen bei über 500 Schwangerschaften vor. Auch bei Carbamazepin sind - wie bei anderen Antikonvulsiva - Fehlbildungen unterschiedlicher Art beschrieben. Es ist bisher ungeklärt, inwieweit Carbamazepin für diese Effekte verantwortlich ist, ein Beitrag der Grunderkrankung und/oder genetischer Faktoren ist nicht auszuschließen. Aus verschiedenen epidemiologischen Studien ergibt sich ein Risiko für das Auftreten einer Spina bifida von ca. 1 Prozent.

Resorption, Plasmaspiegel

Carbamazepin wird (abhängig von der Darreichungsform) nach oraler Verabreichung relativ langsam und fast vollständig resorbiert.

Die Resorptionshalbwertszeit liegt durchschnittlich bei 8,5 h und zeigt große intra- und interindividuelle Unterschiede auf (ca. 1,72 bis 12 Stunden).

Die maximalen Plasmakonzentrationen werden nach einmaliger Gabe (je nach Darreichungsform) bei Erwachsenen nach 4 bis 16 Stunden (sehr selten bis 35 h), bei Kindern nach etwa 4-6 Stunden erreicht. Die Plasmaspiegel hängen nicht linear von der Dosis ab und zeigen im höheren Dosisbereich einen flachen Kurvenverlauf.

Maximale Plasmakonzentrationen werden bei Verabreichung der Suspension schneller erreicht als bei Gabe von Tabletten oder Retardtabletten.

Die Plasmaspiegel nach Gabe von Retardtabletten sind niedriger als bei nicht-retardierten Tabletten.

Der Steady-state wird nach 2 bis 8 Tagen erreicht. Es besteht keine enge Korrelation zwischen der Dosis von Carbamazepin und der Plasmakonzentration im Steady-state.

Im Steady-state sind die Fluktuationen im Plasmaspiegel von Carbamazepin und seines Metaboliten Carbamazepin-10,11-Epoxid beim Dosierungsintervall von 8 bzw. 12 Stunden nur gering.

In Literaturberichten wird hinsichtlich therapeutischer und toxischer Plasmakonzentrationen darauf hingewiesen, dass die Anfallsfreiheit bei Plasmaspiegeln von 4 bis 12 µg/ml erzielt werden kann. Eine Überschreitung des Plasmaspiegels auf 20 µg/ml führte zur Verschlechterung des Krankheitsbildes. Bei Plasmakonzentrationen von 5 bis 18 µg/ml wird eine Schmerzlinderung bei Trigeminus-Neuralgie erreicht.

Die Schwellenkonzentration für das Auftreten von Nebenwirkungen liegt bei ca. 8 bis 9 µg/ml.

Verteilung, Plasmaproteinbindung

Das Verteilungsvolumen beim Menschen wird mit Werten zwischen 0,8 - 1,9 l/kg angegeben.

Die Plasmaproteinbindung von Carbamazepin liegt zwischen 70 und 80 %. Der Anteil an ungebundenem Carbamazepin ist bei einer Konzentration bis 50 µg/ml konstant. Der pharmakologisch aktive Metabolit Carbamazepin-10,11-Epoxid wird zu 48-53 % (etwa 0,74 l/kg) an das Plasmaprotein gebunden.

Mit pharmakokinetischen Interaktionen ist zu rechnen, siehe Abschnitt 7. "Wechselwirkungen".

Die Carbamazepin-Konzentration im Liquorbeträgt 33 % der jeweiligen Plasmakonzentration.

Die Carbamazepin-Konzentration im Speichelentspricht der Konzentration freier Muttersubstanz und steht in guter Korrelation zum Plasmaspiegel (etwa 20-30 %). Sie lässt sich durch den Multiplikator 4 zur Plasmaspiegelschätzung im Rahmen der Therapie verwenden.

Carbamazepin durchdringt die Plazentaschrankeund geht in den Fetus sowie in die Muttermilchüber (Konzentration etwa 58 % derjenigen im Plasma). Beim gestillten Säugling kann dies zu Konzentrationen im Plasma führen, die denen der Muttermilch entsprechen.

Metabolismus

Carbamazepin wird in der Leber oxidiert, desaminiert, hydroxiliert und anschliessend mit Glucuronsäure verestert.

Bislang wurden 7 Metabolite von Carbamazepin im Urin des Menschen identifiziert. Davon hat der pharmakologisch nicht aktive Metabolit trans-10,11-Dihydroxy-10,11-dihydrocarbamazepin den größten Mengenanteil. Der Metabolit Carbamazepin-10,11-Epoxid wird zu etwa 0,1 bis 2 % gefunden; er besitzt antikonvulsive Wirkungen.

Eliminationshalbwertszeit, Ausscheidung

Nach Einzelgaben wird Carbamazepin mit einer Halbwertszeit von ca. 36 Stunden (Bereich: 18-65 h) aus dem Plasma eliminiert.

Bei Dauertherapie sinkt die Halbwertszeit infolge Enzyminduktion um etwa 50 % (10-20 h). Die Halbwertszeiten sind in Kombinationstherapie mit anderen Antiepileptika kürzer (durchschnittlich 6-10 h) als bei Monotherapie (11-13 h); bei Kindern kürzer als bei Erwachsenen, bei Neugeborenen sind sie länger als bei Säuglingen.

Die Plasma-Clearance beträgt bei Gesunden etwa 19,8 +2,7 ml/h/kg, bei Patienten in Monotherapie etwa 54,6 +6,7 ml/h/kg, bei Patienten in Kombinationstherapie etwa 113,3 +33,4 ml/h/kg.

Nach einmaliger oraler Applikation werden 72 % der Dosis in Form von Metaboliten über die Nieren ausgeschieden. Der Rest von etwa 28 % wird über die Faeces ausgeschieden, dabei teilweise in unveränderter Form. Nur 2-3 % der im Urin ausgeschiedenen Substanzmenge liegt als unverändertes Carbamazepin vor.

Eine im Jahr 1978 durchgeführte Bioverfügbarkeitsuntersuchung an 9 Probanden mit Tegretal Suspension und Tegretal 200* ergab nach Verabreichung einer Einzeldosis von 200 mg folgende Durchschnittswerte:

--------------------------------------------------------

Tegretal Tegretal

Suspension 200

--------------------------------------------------------

maximale Plasma-

konzentration:

(C_maxin µg/ml) 3,49 2,47

Zeitpunkt der maxi-

malen Plasmakon-

zentration: (t_max) 3 Std. 6 Std.

Fläche unter der

Konzentrationszeit-

kurve: (AUC; Std x

µg/ml) 104,3 96,4

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* Tegretol wird in identischer Zusammensetzung auch unter dem Namen Tegretal angeboten.

14. Sonstige Hinweise

Hinweise zur Durchführung von Laboruntersuchungen:

1. Kurzfristige Kontrollen (innerhalb 1 Woche) erforderlich bei

- Fieber, Infekt,

- Hautausschlag,

- allgemeinem Schwächegefühl,

- Halsentzündung, Mundulzera,

- rascher Ausbildung blauer Flecken,

- Anstieg der Transaminasen,

- Abfall der Leukozyten unter 3000/mm³

bzw. der Granulozyten unter 1500/mm³

- Abfall der Thrombozyten unter 125000/mm³,

- Abfall der Retikulozyten unter 0,3 % = 20000/mm³,

- Anstieg des Serumeisen über 150 µg %.

2. Absetzen von Carbamazepin erforderlich bei

- petechialen oder Purpura-Blutungen,

- Abfall der Erythrozyten unter 4 Mio/mm³,

- Abfall des Hämoglobin unter 11 g%,

- Abfall des Hämatokrits unter 32 %,

- Abfall der Leukozyten unter 2000/mm³ bzw. der Granulozyten unter 1000/mm³ bzw. der Thrombozyten unter 80000/mm³.

Quellen:Krämer, G. et al, Carbamazepin: Nebenwirkungen und Toxizität, S. 239, in: Müller-Oerlinghausen, B. et al (Hrsg.), Carbamazepin in der Psychiatrie, Georg Thieme Verlag Stuttgart, (1989).

Krämer, G.: Carbamazepin-induzierte Veränderungen von Laborparametern und ihre klinische Relevanz, S. 118, in: Krämer, G., Hopf, H. C. (Hrsg.): Carbamazepin in der Neurologie, Georg Thieme Verlag Stuttgart (1987).

Entsprechend der in den Lieferländern festgelegten Haltbarkeitsdauer.

Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfallsdatums nicht mehr angewendet werden.

Keine

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Packungen mit 100 Tabletten

Packungen mit 200 Tabletten

Anstaltspackung

Februar 2002

Eurim-Pharm Arzneimittel GmbH

Am Gänslehen 4 - 6

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