^FA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 85719.00.00

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FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

Terbinafin Aurobindo 125 mg Tabletten

Terbinafin Aurobindo 250 mg Tabletten

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Terbinafin Aurobindo 125 mg Tabletten:

Jede Tablette enthält 125 mg Terbinafin (als 140,625 mg Terbinafinhydrochlorid).

Terbinafin Aurobindo 250 mg Tabletten:

Jede Tablette enthält 250 mg Terbinafin (als 281,250 mg Terbinafinhydrochlorid).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

FE 3. Darreichungsform

Tablette

Terbinafin Aurobindo 125 mg Tabletten:

Weiße bis cremefarbige, runde, unbeschichtete, bikonvexe Tabletten mit abgeschrägten Kanten mit der Prägung „D“ auf der einen Seite und „56“ auf der anderen Seite.

Terbinafin Aurobindo 250 mg Tabletten:

Weiße bis cremefarbige, runde, unbeschichtete, bikonvexe Tabletten mit abgeschrägten Kanten mit einer Bruchkerbe sowie der Prägung „D“ auf der einen Seite und „74“ auf der anderen Seite.

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

FG 4. Klinische Angaben

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung von Pilzinfektionen der Haut durch Terbinafin-empfindliche Dermatophyten in Fällen von Tinea corporis, Tinea crurisund Tinea pedis, wenn eine orale Therapie wegen der Lage, der Schwere und der Ausdehnung der Infektion für angemessen gehalten wird.

Behandlung von Onychomykosen, die durch Terbinafin-empfindliche Dermatophyten verursacht werden.

Die offiziellen Leitlinien zur sachgemäßen Anwendung und Verordnung von Antimykotika sind zu berücksichtigen.

FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Erwachsene:

250 mg einmal täglich, wobei die Dauer der Anwendung von der Indikation und der Schwere der Infektion abhängig ist.

Hautinfektionen:

Dauer der Anwendung

Die voraussichtliche Dauer der Anwendung beträgt:

Tinea pedis(interdigital, plantar/Mokassintyp): 2 bis 6 Wochen

Tinea corporis: 2 bis 4 Wochen

Tinea cruris: 2 bis 4 Wochen

Onychomykosen

Die Behandlungsdauer liegt im Allgemeinen zwischen 6 Wochen und 3 Monaten. Bei Onychomykosen der Fingernägel ist in der Regel eine Behandlung von 6 Wochen ausreichend. Bei Onychomykosen der Zehennägel reicht üblicherweise eine 12-wöchige Behandlung aus, bei einigen Patienten mit langsamem Nagelwachstum kann jedoch eine längere Behandlungsdauer (6 Monate oder länger) erforderlich sein. Der vollständige Rückgang der Anzeichen und Symptome der Infektion kann erst mehrere Monate nach Beendigung der Behandlung eintreten. Dies entspricht der für das Nachwachsen eines gesunden Nagels erforderlichen Zeit.

Kinder und Jugendliche (unter 18 Jahren):

Aufgrund der begrenzten Erfahrung wird die Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit Terbinafin zum Einnehmen nicht empfohlen.

Ältere Patienten:

Es gibt keine Hinweise, die darauf hindeuten, dass bei älteren Patienten eine andere Dosierung erforderlich ist oder Nebenwirkungen auftreten, die sich von jenen bei jüngeren Patienten unterscheiden. Die Möglichkeit einer eingeschränkten Leber- oder Nierenfunktion muss jedoch bei dieser Altersgruppe in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Niereninsuffizienz:

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 50 ml/min oder Serum-Kreatinin > 300 µmol/l) sollten die Hälfte der üblichen Dosis erhalten.

Leberinsuffizienz:

Terbinafin wird für Patienten mit einer chronischen oder aktiven Lebererkrankung nicht empfohlen. Wenn beieiner Risiko-Nutzen-Abwägung der Nutzen die Risiken überwiegt, sollte die Behandlung bei einer Leberinsuffizienz mit einer niedrigeren Dosis begonnen werden. Bei Patienten mit vorbestehender leichter oder schwerer Lebererkrankung kann die Clearance von Terbinafin vermindert sein (siehe Abschnitt 5.2). Siehe auch Abschnitt 4.4 hinsichtlich der Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion.

Art der Anwendung

Die Tabletten werden im Ganzen mit Wasser geschluckt. Sie können unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

FI 4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen Terbinafin oder einen der sonstigen Bestandteile von Terbinafin Aurobindo.

• Schwere Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min).

• Schwere Einschränkung der Leberfunktion.

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die therapeutische Anwendung von Terbinafin bei Patienten mit chronischer oder aktiver Leberkrankung wurde nicht untersucht und wird nicht empfohlen (siehe auch Abschnitt 4.2). Pharmakokinetische Studien mit Einzeldosen bei Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung haben gezeigt, dass die Clearance von Terbinafin um etwa 50 % vermindert sein kann. Wenn der Nutzen die Risiken überwiegt, sollte die Behandlung bei Vorliegen einer Leberinsuffizienz mit einer niedrigeren Dosis begonnen werden.

In seltenen Fällen wurden Cholestase und Hepatitis berichtet, die im Allgemeinen innerhalb von zwei Monaten nach Beginn der Behandlung auftreten. Sehr selten kann Terbinafin bei Patienten mit oder ohne vorbestehende Lebererkrankung ein Leberversagen auslösen, das zur Lebertransplantation oder zum Tod führen kann (Hepatotoxizität). Es wird empfohlen, vor Therapiebeginn die Serumtransaminasewerte zu bestimmen, die Hinweise auf eine akute oder vorbestehende Lebererkrankung geben können. Wenn bei einem Patienten Anzeichen oder Symptome vorliegen, die auf eine Leberfunktionsstörung hinweisen, wie Pruritus, anhaltende Übelkeit, Appetitlosigkeit, Gelbsucht, Erbrechen, Müdigkeit, Bauchschmerzen sowie dunkler Urin oder heller Stuhl, muss eine mögliche hepatische Ursache abgeklärt und die Behandlung mit Terbinafin umgehend abgebrochen werden.

Bei Patienten mit Psoriasis ist Terbinafin mit Vorsicht anzuwenden, da sehr selten Fälle einer Verschlimmerung der Psoriasis berichtet wurden.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist bei der Anwendung von Terbinafin Vorsicht geboten. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≥30 < 50 ml/min oder Serum-Kreatinin > 300 mol/l) sollten die Hälfte der üblichen Dosis erhalten.

Sehr selten kann es bei Patienten, die mit oralem Terbinafin behandelt werden, zu Agranulozytose und toxischer epidermaler Nekrolyse kommen. Daher sollten Patienten, bei denen die folgenden Symptome auftreten, die Behandlung umgehend abbrechen und einen Arzt aufsuchen: hohes Fieber, Halsschmerzen oder andere Infektionen, Pruritus, disseminierte Hauterkrankungen oder Hauterkrankungen mit Beteiligung der Schleimhäute (siehe Abschnitt 4.8).

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die Plasmaclearance von Terbinafin kann durch Arzneimittel, die den Metabolismus induzieren (z.B. Rifampicin), beschleunigt und durch Arzneimittel, die Cytochrom P450 hemmen (z.B. Cimetidin), vermindert werden. Falls die gleichzeitige Einnahme solcher Arzneimittel erforderlich ist, muss die Dosis von Terbinafin möglicherweise entsprechend angepasst werden.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Terbinafin den durch CYP2D6 vermittelten Metabolismus hemmt. Dieser In-vitro-Befund kann für Patienten von klinischer Relevanz sein, die Arzneimittel erhalten, die überwiegend durch dieses Enzym metabolisiert werden, wie z.B. trizyklische Antidepressiva, Betablocker, selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs), Antiarrhythmika (z.B. Flecainid, Propafenon) und Monoaminoxidase-B-Hemmer (MAO-B-Hemmer). Diese Patienten sollten engmaschig überwacht werden. In vitrowurde nachgewiesen, dass Terbinafin durch mindestens 7 CYP-Isoenzyme metabolisiert wird, hauptsächlich durch die Isoenzyme CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8 und CYP2C19.

Andere in vitround mit gesunden Probanden durchgeführte Studien lassen darauf schließen, dass Terbinafin ein vernachlässigbares Potenzial für die Hemmung oder Induktion der Clearance von Arzneimitteln hat, die durch andere Cytochrom-P450-Enzyme metabolisiert werden (z.B. Ciclosporin, Tolbutamid, Terfenadin, Triazolam, orale Kontrazeptiva). In einigen Fällen wurde jedoch bei Patientinnen, die Terbinafin gleichzeitg mit oralen Kontrazeptiva einnahmen, über Menstruationsstörungen (Zwischenblutungen und unregelmäßige Zyklen) berichtet.

FL 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft:

Tierexperimentelle Studien zur Fetotoxizität und Fertilität lassen nicht auf unerwünschte Wirkungen schließen.

Es liegen keine hinreichenden Daten zur Anwendung von Terbinafin bei Schwangeren vor. Terbinafin sollte daher während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden.

Stillzeit:

Terbinafin wird in die Muttermilch ausgeschieden. Stillende Mütter sollten daher nicht mit Terbinafin behandelt werden.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Terbinafin hat keinen oder vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (1/10)

Häufig (1/100, <1/10)

Gelegentlich (1/1.000, <1/100)

Selten (1/10.000, <1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000),

nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Die folgenden Nebenwirkungen wurden beobachtet:

Untersuchungen:

Häufig: Erhöhte Leberenzymwerte (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

Sehr selten: Agranulozytose, Neutropenie, Thrombozytopenie, Panzytopenie.

Erkrankungen des Nervensystems:

Häufig: Kopfschmerzen.

Selten: Schwindel, Hypästhesie, Parästhesie.

Sehr selten: Schwindelgefühl

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Häufig: Völlegefühl, leichte Bauchschmerzen, Diarrhö, Dyspepsie, Übelkeit.

Gelegentlich: Geschmacksverlust oder Geschmacksstörungen (Risikofaktoren sind Alter über 65 Jahre und niedriger Body-Mass-Index), die im Allgemeinen innerhalb einiger Wochen oder Monate nach Beendigung der Therapie reversibel sind.

Sehr selten: Sehr selten wurde über anhaltende Geschmacksstörungen berichtet, die zu verminderter Nahrungsaufnahme und signifikantem Gewichtsverlust führten.

Erkrankungen der Haut- und des Unterhautzellgewebes:

Sehr häufig: Hautausschlag, Urtikaria.

Sehr selten: Schwere Hautreaktionen (z.B. Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Photosensibilität und angioneurotisches Ödem) wurden berichtet. Wenn sich ein progressiver Hautausschlag entwickelt, muss die Behandlung abgesetzt werden.

Psoriasiforme Eruptionen oder Exazerbation einer Psoriasis.

Haarausfall, ein kausaler Zusammenhang wurde jedoch nicht festgestellt.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Arthralgie und Myalgie. Diese können als Teil einer Überempfindlichkeitsreaktion in Zusammenhang mit allergischen Hautreaktionen auftreten.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:

Häufig: Appetitlosigkeit.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Selten: Müdigkeit, Unwohlsein.

Erkrankungen des Immunsystems:

Selten: Allergische Reaktionen (einschließlich Anaphylaxie).

Sehr selten: Manifestation oder Verschlimmerung eines kutanen oder systemischen Lupus erythematodes.

Leber- und Gallenerkrankungen:

Selten: Hepatobiliäre Funktionsstörungen, insbesondere Cholestase und in seltenen Fällen Leberversagen, das in einigen Fällen eine Lebertransplantation oder den Tod zur Folge hatte (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse:

Sehr selten: Menstruationsstörungen, Zwischenblutungen.

Psychiatrische Erkrankungen:

Sehr selten: Angst, Depression.

FO 4.9 Überdosierung

Es wurden wenige Fälle von Überdosierungen (bis zu 5 g) berichtet.

Symptome:

Kopfschmerzen, Übelkeit, Oberbauchschmerzen, Schwindel.

Behandlung:

Die empfohlene Behandlung einer Überdosierung besteht aus der Elimination des Arzneimittels in erster Linie durch die Gabe von Aktivkohle und, falls erforderlich, aus symptomatischen unterstützenden Maßnahmen.

FF 5. Pharmakologische Eigenschaften

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Dermatika: Antimykotika zur systemischen Anwendung.

ATC-Code: D01B A02

Terbinafin ist ein Allylamin mit einem breiten antimykotischen Wirkspektrum. In niedrigen Konzentrationen wirkt Terbinafin fungizid gegen Dermatophyten, Schimmelpilze und bestimmte dimorphe Pilze. Die Wirksamkeit gegen Hefen ist je nach Spezies fungizid oder fungistatisch.

Wirkmechanismus:

Terbinafin greift spezifisch in einer frühen Phase in die Sterolbiosynthese der Pilze ein. Dies führt zu einem Mangel an Ergosterol und einer intrazellulären Kumulation von Squalen, was den Tod der Pilzzelle zur Folge hat. Terbinafin wirkt durch Hemmung der Squalenepoxidase in der Zellmembran der Pilze.

Das Enzym Squalenepoxidase steht nicht mit dem Cytochrom-P450-System in Zusammenhang.

Terbinafin beeinflusst nicht den Metabolismus von Hormonen oder anderen Arzneimitteln.

Bei oraler Gabe reichert sich Terbinafin in Haut, Haaren und Nägeln in fungizid wirksamen Konzentrationen an. Dort ist es noch 15 bis 20 Tage nach Beendigung der Therapie nachweisbar.

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Eine orale Einzeldosis von 250 mg Terbinafin führt innerhalb von 2 Stunden nach der Einnahme zu mittleren maximalen Plasmakonzentrationen von 0,97µg/ml. Die Resorptionshalbwertszeit beträgt 0,8 Stunden und die Verteilungshalbwertszeit 4,6 Stunden. Terbinafin ist in hohem Maße an Plasmaproteine gebunden (99 %). Es diffundiert rasch durch die Haut und reichert sich im lipophilen Stratum corneum an.

Terbinafin wird auch in den Talg sezerniert, wodurch hohe Konzentrationen in Haarfollikeln, Haaren und talgdrüsenreichen Hautregionen erreicht werden. Außerdem gibt es Hinweise, dass sich Terbinafin innerhalb der ersten Wochen nach Therapiebeginn auch in der Nagelplatte verteilt.

Terbinafin wird schnell durch 7 Isoenzyme vom CYP-Typ metabolisiert, hauptsächlich durch CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8 und CYP2C19.

Die Biotransformation führt zu Metaboliten ohne antimykotische Wirkung, die vorwiegend mit dem Urin ausgeschieden werden. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 17 Stunden. Es gibt keine Hinweise auf eine Kumulation im Plasma.

Es wurden keine altersbedingten Veränderungen der Pharmakokinetik beobachtet, aber bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion kann die Eliminationsgeschwindigkeit vermindert sein, was zu höheren Blutspiegeln von Terbinafin führt.

Die Bioverfügbarkeit beträgt etwa 80 % und wird durch Nahrungsmittel nur gerinfügig beeinflusst, so dass keine Dosisanpassung erforderlich ist.

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In Langzeitstudien (bis zu 1 Jahr) an Ratten und Hunden wurden bei einer oralen Dosis von bis zu 100 mg/kg pro Tag bei keiner der Spezies auffällige toxische Wirkungen beobachtet. Bei hohen oralen Dosen wurden die Leber und möglicherweise auch die Nieren als potenzielle Zielorgane identifiziert.

In einer zweijährigen Karzinogenitätsstudie mit oralem Terbinafin an Mäusen wurden bei Dosierungen von bis zu 130 mg/kg/Tag (männliche Tiere) und 156 mg/kg/Tag (weibliche Tiere) keine der Therapie zuzuordnenden neoplastischen oder anderen abnormen Befunde beobachtet. In einer zweijährigen Karzinogenitätsstudie mit oralem Terbinafin an Ratten wurde bei der höchsten Dosierung von 69 mg/kg/Tag bei den männlichen Tieren eine erhöhte Inzidenz von Lebertumoren festgestellt. Diese Änderungen, die möglicherweise mit einer Peroxisomproliferation in Zusammenhang stehen, erwiesen sich als Spezies-spezifisch, da sie in Karzinogenitätsstudien an Mäusen, Hunden oder Affen nicht gesehen wurden.

In Studien an Affen mit hohen Dosen von Terbinafin wurden bei den höheren Dosen (nicht-toxische Wirkdosis 50 mg/kg) refraktile Unregelmäßigkeiten in der Retina beobachtet. Diese Unregelmäßigkeiten standen im Zusammenhang mit dem Vorhandensein eines Terbinafin-Metaboliten im Augengewebe und verschwanden nach Absetzen des Arzneimittels. Sie gingen nicht mit histologischen Veränderungen einher.

Eine Reihe von Standard-In-vitro- und In-vivo-Studien zur Genotoxizität ergab keine Hinweise auf ein mutagenes oder klastogenes Potenzial.

In Studien an Ratten oder Kaninchen wurden keine unerwünschten Auswirkungen auf die Fertilität oder andere Reproduktionsparameter beobachtet.

FR 6. Pharmazeutische Angaben

F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Mikrokristalline Cellulose

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph. Eur.)

Hochdisperses Siliciumdioxid

Hypromellose

Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre.

FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PVDC/Aluminiumblisterpackung

Packungsgrößen: 14, 28 und 42 Tabletten

F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

FZ 7. Inhaber der Zulassung

Aurobindo Pharma GmbH

Carl-von-Linde-Str. 38

85716 Unterschleißheim

Deutschland

F5 8. Zulassungsnummern

F6 9. Datum der Erteilung der Zulassung

[siehe Unterschrift]

F10 10. Stand der Information

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F11 11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig