171717- -

Stand: 18.09.2002

Nr.: terbutalin_oral_spcde_020918
(fi37001z)

Fachinformation

Bezeichnung des Arzneimittels

Terbul® 2,5 - Terbul® retard, Hartkapseln, retardiert

Wirkstoff: Terbutalinsulfat

2. Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig.

3. Zusammensetzung des Arzneimittels

3.1 Stoff- oder Indikationsgruppe

Dihydroxyphenylderivat,

Broncholytikum/b₂-Sympathomimetikum.

3.2 Arzneilich wirksame Bestandteile

1 Tablette Terbul® 2,5 enthält 2,5 mg Terbutalinsulfat

1 Hartkapsel, retardiert, von Terbul® retard enthält 7,5 mg Terbutalinsulfat

3.3 Sonstige Bestandteile

Terbul® 2,5:

mikrokristalline Cellulose

Lactose

Magnesiumstearat

Maisstärke

Siliciumdioxid

Talkum

Terbul® retard:

Maisstärke

Ethylcellulose

Sucrose (Saccharose)

Stearinpalmitatsäure

Talkum

Gelatine

Farbstoffe Eisenoxid, Erythrosin, Indigocarmin, Titandioxid.

Hinweis für Diabetiker

Terbul® 2,5

1 Tablette enthält weniger als 0,01 BE.

Terbul® retard

1 Hartkapsel, retardiert, enthält 0,02 BE.

4. Anwendungsgebiete

Atemwegserkrankungen mit Verengung der Atemwege durch Krämpfe der Bronchialmuskulatur (obstruktive Atemwegs­erkrankungen).

Hinweis:

--------

Terbul® 2,5/retard ist für Patienten, die nicht symptom­orientiert mit inhalativen b₂-Sympathomimetika be­handelt werden können, geeignet. Eine Behandlung mit Terbul® 2,5/retard sollte in Ergänzung zu einer entzündungs­hemmenden Dauertherapie mit Kortikoiden oder anderen entzündungshemmend wirkenden Substanzen erfolgen.

5. Gegenanzeigen

Terbul® 2,5/retard darf nicht angewendet werden bei:

- bekannter Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff Terbutalin oder einem seiner Inhalts­stoffe

- Überfunktion der Schilddrüse (Hyperthyreose/ Thyreotoxikose)

- muskulärer Einengung im Bereich der Herzklappen (idiopathische hypertrophe subvalvuläre Aorten­stenose)

- Tumor des Nebennierenmarks (Phäochromozytom).

Besondere Vorsicht ist geboten bei Patienten mit:

- frischem Herzinfarkt

- unausgeglichener diabetischer Stoffwechsellage

- Myokarditis

- WPW-Syndrom

- Mitralvitium

- bei Hypokaliämie

- okklusiven Gefäßerkrankungen (Arteriosklerose)

- Hypertonie

- Aneurysmen

- tachykarden Herrhythmusstörungen

- schwerer KHK

Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit

------------------------------------------

Zu einer Anwendung von Terbul® 2,5/retard in den ersten drei Monaten der Schwangerschaft liegen keine Erfahrungen vor. Obwohl nach Anwendung als Tokolyticum in den letzten beiden Schwangerschaftsdritteln keine fruchtschädigenden Wirkungen bekannt geworden sind, sollte Terbul® 2,5/retard aus grundsätzlichen Überlegungen während der Schwangerschaft nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung durch den Arzt eingenommen werden.

Da eine wehenhemmende Wirkung von Terbul® 2,5/retard bei inha­lativer Aufnahme nicht völlig ausgeschlossen werden kann, sollte die Anwendung kurz vor der Geburt nicht mehr erfolgen.

Terbul® 2,5/retard geht in die Muttermilch über, daher sollte eine Behandlung stillender Frauen nach einer Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen (siehe auch Punkt 13.2).

6. Nebenwirkungen

Häufig (≥ 1% - < 10%) können feinschlägiges Hände- und Fingerzittern (Tremor), Herzklopfen (Palpitationen), Kopfschmerzen und Unruhegefühl sowie Muskelkrämpfe auftreten, diese Beschwerden nehmen jedoch bei Fortführung der Therapie nach 1 - 2 Wochen meistens wieder ab.

Wie auch bei anderen b-Sympathomimetika kann es, insbesondere bei hoher Dosierung, zu Tachykardien, gelegentlich (≥ 0,1% - < 1%) zu pectanginösen Beschwerden bzw. ventrikulären Extrasystolen kommen.

Terbul® 2,5/retard kann zu metabolischen Veränderungen wie Hypo­kaliämie, Hyperglykämie führen; ein Anstieg des Blutspiegels von Insulin, freien Fettsäuren, Glyce­rol und Ketonkörpern ist möglich.

Sehr selten (<0,01%) wurde auch über Miktionsstörungen, Irri­tationen von Mund und Hals und Sodbrennen berich­tet.

Selten (≥ 0,01% - < 0,1%) können Hauterscheinungen (wie z. B. Ur­tikaria und Exantheme) vorkommen.

Akute Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Anaphy­laxie, Quincke-Ödem, Urtikaria, Bronchialkrampf, Blutdruckabfall) sind selten (≥ 0,01% - < 0,1%) berichtet worden.

Sehr selten (<0,01%) sind bei Kindern atypische Psychosen beobachtet worden.

7. Wechselwirkungen mit anderen Mitteln

Die gleichzeitige Gabe von Terbul® 2,5/retard mit anderen ß-sympathomimetisch wirkenden Substanzen oder Methyl­xanthinen (z. B. Theophyllin) kann die antiobstruk­tive Wirkung verstärken, es muß aber auch mit einer Zunahme unerwünschter Wirkungen, z. B. Herzrhythmus­störungen, gerechnet werden.

Die blutzuckersenkende Wirkung von Antidiabetika kann unter systemischer Gabe vermindert werden. Es soll überprüft werden, ob eine Dosisänderung des Antidiabetikums erforderlich ist.

Beta-Rezeptorenblocker können die Wirkung von Terbul® 2,5/retard aufheben, sind aber bei Asthma kontraindiziert, weil sie einen Bronchospasmus auslösen können.

Die gleichzeitige Gabe von Terbul® 2,5/retard und Digitalis­glykosiden, Chinidin oder anderen Antiarrhythmika kann zu Herz­rhythmusstörungen führen. Auch L-Dopa, L-Thyroxin, Oxytoxin oder Alkohol können die kardialen und kreislaufregulatorischen sympa­thomimetischen Effekte von Terbul® 2,5/retard verstärken.

Die gleichzeitige Gabe von Terbutalin und Methyl­xanthinen, Kortikoiden, Diuretika oder Digitalis kann zu einer verstärkten Hypokaliämie führen.

Die gleichzeitige Anwendung von Terbul® 2,5/retard und Mono­aminooxidasehemmstoffen oder trizyklischen Antide­pressiva kann eine verstärkte Wirkung von Terbul® 2,5/retard auf das Herz-Kreislauf-System auslösen (schwere Kopf­schmerzen, Blutdruckkrisen, Arrhythmien bis hin zu Todesfällen).

Eine erhöhte Arrhythmiegefahr besteht bei gleich­zeitiger Narkose mit halogenierten Kohlenwasser­stoffen.

8. Warnhinweise

Über paradoxe Bronchospasmen wurde berichtet. In diesem Fall soll die Therapie sofort abgesetzt werden.

Sehr seltene Todesfälle im Zusammenhang mit über­mäßigem Gebrauch sind wahrscheinlich durch Hypoxämie und Herzstillstand zu erklären.

Durch individuell auftretende unterschiedliche Reak­tionen kann die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen be­einträchtigt werden. Dies gilt besonders bei Behand­lungsbeginn sowie im Zusammenwirken mit Alkohol, Beruhigungs- oder Schlafmitteln.

Patienten, mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Saccharase-Isomaltase-Mangel sollten Terbul® 2,5/retard nicht einnehmen.

9. Wichtigste Inkompatibilitäten

Bisher keine bekannt.

10. Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben

Die Behandlung des Bronchialasthmas soll dem Schweregrad entsprechend stufenweise erfolgen. Der Erfolg der Therapie soll durch regelmäßige ärztliche Untersuchungen überprüft werden. Es ist für den Patienten möglicherweise gefährlich, den Gebrauch von b₂-Sympathomimetika wie Terbutalin selbst zu erhöhen.

Eine plötzliche und zunehmende Verschlechterung der Atembeschwerden kann lebensbedrohlich sein, deshalb muß unverzüglich ärztliche Hilfe in Anspruch ge­nommen werden. Ein ansteigender Bedarf von b₂-Sympathomimetika wie Terbutalin ist ein Anzeichen für eine Verschlechterung der Erkrankung. In dieser Situation muß der Therapieplan von dem Arzt über­dacht und ggf. durch eine Kombination mit entzün­dungshemmenden Arzneimitteln, eine Dosisanpassung einer bereits bestehenden entzündungshemmenden Therapie oder die zusätzliche Gabe weiterer Arznei­mittel neu festgelegt werden. Zur ärztlichen Beur­teilung des Krankheitsverlaufes sowie des Therapie­erfolges der Behandlung ist eine tägliche Selbst­kontrolle nach ärztlicher Anweisung wichtig. Dies erfolgt z. B. durch regelmäßige Messung der maxi­malen Atemstromstärke mittels eines Peak-Flow-Meters.

Terbul® 2,5

Die Dosierung richtet sich nach Art und Schwere der Erkrankung und muß dem Einzelfall angepaßt werden.

Begleitend sollte eine entzündungshemmende Dauer­therapie durchgeführt werden.

Soweit nicht anders verordnet, gelten folgende Dosierungsrichtlinien:

Erwachsene und Kinder über 14 Jahre:

1 - 2 Tabletten Terbul® 2,5 2 - 3mal täglich (entsprechend 2 - 3mal täglich 2,5 - 5 mg Terbutalin). Die günstigte Einzeldosis beträgt für viele Patienten 2 Tabletten Terbul® 2,5 (entsprechend 5 mg Terbutalin), jedoch bei besonders empfindlich reagierenden Pa­tienten ist es ratsam, die Behandlung 3mal täglich Terbul® 2,5 mit 1 Tablette (entsprechend 3mal 2,5 mg Terbutalin) einzuleiten.

Die Gesamttagesdosis soll 15 mg Terbutalinsulfat, die maximale Einzeldosis 5,0 mg Terbutalinsulfat nicht überschreiten, da eine höhere Dosierung im allgemeinen keinen zusätzlichen therapeutischen Nutzen erwarten läßt, aber die Wahrscheinlichkeit des Auftretens auch schwerwiegender Nebenwirkungen erhöht wird.

Kinder 3 - 6 Jahre:

2mal täglich 1/2 Tablette Terbul® 2,5 (entsprechend 2mal 1,25 mg Terbutalin).

Kinder 7 - 14 Jahre:

2mal täglich 1 Tablette Terbul® 2,5 (entsprechend 2mal 2,5 mg Terbutalin).

Terbul® retard, Hartkapseln, retardiert, zu 7,5 mg:

Die Dosierung richtet sich nach Art und Schwere der Erkrankung und muß dem Einzelfall angepaßt werden.

Soweit nicht anders verordnet, nehmen Erwachsene morgens und abends je 1 Hartkapsel ein.

Begleitend sollte eine entzündungshemmende Dauer­therapie durchgeführt werden.

Die Gesamttagesdosis soll 2 Hartkapseln (entsprechend 15 mg Terbutalinsulfat) nicht über­schreiten, da eine höhere Dosierung im allgemeinen keinen zusätzlichen therapeutischen Nutzen erwarten läßt, aber die Wahrscheinlichkeit des Auftretens auch schwerwiegender Nebenwirkungen erhöht wird.

11. Art und Dauer der Anwendung

Die Hartkapseln/Tabletten werden unzerkaut nüchtern oder zur Mahlzeit mit etwas Flüssigkeit eingenommen.

12. Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel

a) Symptome einer Überdosierung

Im Falle einer Überdosierung treten die bereits bekannten Nebenwirkungen sehr schnell und ggf. in verstärktem Umfang in Erscheinung.

Typische Symptome sind:

Tachykardie (Pulsbeschleunigung), Palpitationen (Herzklopfen), Arrhythmien, Ruhelosigkeit, Schlafstörungen, systolische Blutdrucksteigerung, Brustschmerzen und heftiger Tremor insbesondere an den Händen, aber auch am ganzen Körper.

Vor allem nach oraler Intoxikation können gastrointestinale Beschwerden, einschließlich Übelkeit und Erbrechen auftreten.

b) Therapiemaßnahmen bei Überdosierung

Die Behandlung nach Überdosierung von Terbul® 2,5/retard erfolgt hauptsächlich sympto­ma­tisch. Nachfolgend sind eine Reihe zu empfeh­lender Maßnahmen angeführt:

- insbesondere bei oraler Überdosierung sollte eine Magenspülung erwogen werden, Aktivkohle und Abführmittel können die unerwünschte Resorption von Terbul® 2,5/retard günstig beein­flussen

- die kardialen Symptome können mit einem selektiven Beta-Rezeptorenblocker behandelt werden, jedoch bei Asthmatikern beinhaltet dies das Risiko der Auslösung eines Broncho­spasmus

- zur Überwachung der Arrhythmien ist EKG-Monitoring angezeigt.

13. Pharmakologische und toxikologische Eigenschaften, Pharmakokinetik, Bioverfügbarkeit, soweit diese Angaben für die therapeutische Verwendung erforder­lich sind

13.1 Pharmakologische Eigenschaften

Das 3,5-Dihydroxyphenyl-Derivat Terbutalin ist ein direkt wirkendes b-Sympathomimetikum mit vor­wie­gender b₂-Selektivität, eine Stimulation der b₁-Rezeptoren kommt erst bei höheren Dosen zum Aus­druck.

Terbutalin verursacht eine Erschlaffung der glatten Muskulatur in den Bronchien und Blutgefäßen, sowie eine Relaxation der Uterusmuskulatur. Terbutalin hemmt auch die Freisetzung von Mediatoren aus den Mastzellen.

Ferner ist eine Steigerung der mukoziliären Clearance im Bronchialsystem nachweisbar, wobei der Wirkungsmechanismus noch nicht eindeutig geklärt ist.

Diese Wirkungen werden über eine Aktivierung der Adenylatzyklase vermittelt, wobei es zu einer Anreicherung von zyklischen 3', 5'-Adenosinmono­phosphat (c-AMP) kommt, welches seinerseits die kontraktilen Elemente der glatten Muskulatur hemmt.

Einfluß auf den Stoffwechsel von Lipiden und Zucker (Lipolyse, Glykogenolyse und Hyperglykämie) sowie eine relative Hypokaliämie durch Erhöhung der K⁺- Aufnahme in die Skelettmuskulatur, sind pharmako­logische Effekte die erst unter höheren Dosen zur Geltung kommen.

Die b₂-sympathomimetische Wirkung von Terbutalin ist relativ stark bronchoselektiv, aber seine Wirkungen auf das Herz - wie Anstieg der Herzfrequenz, Stei­gerung der Kontraktilität (positiv inotrop und chronotroper Effekt) - sind durch eine direkte Wirkung auf b₁-Rezeptoren zu erklären.

Die Abnahme des Atemwegwiderstandes bei Asthma tritt bei der oralen Anwendung nach ca. 20 - 30 Minuten ein und bleibt bis zu ca. 6 Stunden bestehen. Der bronchodilatatorische Effekt korreliert sehr eng mit den Serumkonzentrationen von Terbutalin. Nach Inhalation von Terbutalin tritt die broncho­dilatatorische Wirkung nach wenigen Minuten ein.

Bei Neugeborenen und Kleinkindern bis ca. 18 Monate ist die Wirkung nicht immer vorhanden.

Nach langzeitiger Anwendung von Terbutalin kann ein Verlust der Wirksamkeit eintreten (Tachyphylaxie).

13.2 Toxikologische Eigenschaften

a) Akute Toxizität

siehe Ziffer 12 Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel.

b) Chronische Toxizität

Aus Langzeituntersuchungen an Maus, Ratte und Affe ergaben sich keine Hinweise auf toxische Effekte.

c) Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Untersuchungen zur Mutagenität ergaben keine Hinweise auf ein genotoxisches Potential von Terbul® 2,5/retard.

Unter Langzeitgabe von sehr hohen Dosen an Ratten und Mäusen kommt es wie auch bei anderen ß-Sym­pathomimetika zur Ausbildung von gutartigen Leiomyomen und Leiomyosarkomen im Mesovarium und Uterus.

Nach vorherrschender Meinung ist eine Übertrag­barkeit auf den Menschen jedoch nicht gegeben.

d) Reproduktionstoxizität

Terbul® 2,5/retard passiert die Plazenta und erreicht, während der Geburt appliziert, im fetalen Blut bis zu 55 % der maternalen Konzentration.

Unter Terbul® 2,5/retard -Gabe kann es zu maternaler und fetaler Tachycardie kommen. Es kann zu einer Blutdruckerniedrigung bei der Mutter kommen, insbesondere bei Frauen mit Blutungen. Wie alle ß-Mimetica kann Terbul® 2,5/retard zu einer Hyperglycämie der Mutter mit folgendem Anstieg der Insulin-Konzentration führen. In diesem Fall kann es zu einer neonatalen Hypoglycämie des Kindes kommen.

Terbul® 2,5/retard geht in die Muttermilch über. Milch/Plasma Konzentrationen betrugen 1,4 - 2,9. Es wurden keine Symptome einer ß-adrenergen Wirkung bei 4 exponierten Säuglingen beobachtet. Langzeituntersuchungen liegen nicht vor.

Im Tierversuch an Maus und Ratte ergaben sich keine Hinweise auf teratogene oder andere embryotoxische Wirkungen von Terbul® 2,5/retard.

13.3 Pharmakokinetik

Die Resorption von Terbutalin aus dem Gastroin­testinaltrakt ist unvollständig und beträgt etwa 50 %. Der First-pass-Effekt in der Darmwand und Leber (Sulfatierung, Glukuronisierung ) ist hoch und liegt bei 70 - 80 %. Die orale Bioverfügbarkeit liegt im Vergleich zur i.v. Applikation bei 10 - 15 %.

Die maximalen Plasmakonzentrationen werden nach ca. 2 Stunden erreicht und betragen 2 - 5 ng/ml, wobei oftmals 2 Peaks erscheinen. Der erste Peak tritt zwischen der 1. und 2. Stunde, der zweite Peak zwischen der 3. und 4. Stunde auf. Die Einnahme zu oder nach den Mahlzeiten reduziert die Peaks um etwa 40 %.

Die Wirkungsdauer beträgt ca. 4 - 6 Stunden, bei retardierten Präparaten bis zu 12 Stunden. Die Plasmahalbwertszeit liegt bei 3 - 4 Stunden.

Wirkungseintritt nach Inhalation: innerhalb von 5 Minuten, maximaler Effekt nach ca. 30 Minuten. Die Wirkungsdauer beträgt bis zu 6 Stunden. Ein hoher Anteil der inhalierten Substanz wird mit dem Speichel verschluckt und so über den Gastrointesti­naltrakt systemisch wirksam.

Die Plasmaproteinbindung ist gering und liegt bei 25 %. Eine Affinität gegenüber Erythrozyten ist beobachtet worden.

Nach oraler Applikation werden ca. 40 % der Dosis über die Niere vorzugsweise als Sulfatkonjugat und 10 % als unverändertes Terbutalin ausgeschieden, etwa 1 % wird biliär eliminiert; ungefähr 50 - 60 % wird in unveränderter Form mit den Faeces ausge­schieden.

Terbutalin ist gegenüber inaktivierenden Enzymen, wie COMT (Catechol-O-Methyl-Transferase) und MAO (Monoaminooxidase), resistent.

13.4 Bioverfügbarkeit

Terbul® 2,5

Eine im Jahr 1989 durchgeführte Bioverfügbarkeits­untersuchung an Terbul® 2,5 Probanden ergab im Vergleich zum Refe­renzpräparat:

Angabe der Werte als Mittelwert und Streubreite

Terbul® retard

Eine im Jahr 1991 durchgeführte Bioverfügbarkeits­untersuchung an Terbul® retard Probanden ergab im Vergleich zum Refe­renzpräparat:

Angabe der Werte als Mittelwert und Streubreite

17/20