1. Bezeichnung des Arzneimittels

Terlipressin 1,0 Ferring

1 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Wirkstoff: Terlipressinacetat

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 Durchstechflasche mit 11 mg Pulver enthält: 1,0 mg Terlipressinacetat (entsprechend 0,86 mg Terlipressin, freie Base).

Die rekonstituierte Lösung hat eine Konzentration von 0,2 mg Terlipressinacetat/ml.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1

3. Darreichungsform

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.

Pulver (Durchstechflasche):

Weißes lyophilisiertes Pulver

Lösungsmittel (Ampulle):

Klare, farblose Lösung

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Ösophagusvarizenblutung

Die Gabe von Terlipressin dient der Notfallverversorgung bei einer akuten Blutung aus

Ösophagusvarizen bis zur Verfügbarkeit einer endoskopischen Therapie. Danach erfolgt die Verabreichung von Terlipressin zur Behandlung der Ösophagusvarizenblutung in der Regel als Zusatztherapie zu einer endoskopischen Blutstillung. Auch zur Verminderung früher Nachblutungen kann Terlipressin eingesetzt werden.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Soweit nicht anders verordnet, werden beim Erwachsenen 1-2 Durchstechflaschen Terlipressin initial intravenös gegeben. Als Erhaltungsdosis erfolgt im 4- bis 6-stündigen Abstand die weitere Applikation von je 1 Durchstechflasche Terlipressin. Die Therapie ist in Anpassung an den Krankheitsverlauf auf 2-3 Tage zu beschränken. Die Mindestdosis beträgt 6 mg.

Als Richtwert für eine tägliche Maximaldosis von Terlipressin gilt 6 x 20 µg/kg, d. h. bei einem 70 kg schweren Erwachsenen insgesamt der Inhalt von 8 bis 9 Durchstechflaschen im 4-stündigen Abstand pro Tag.

Erfahrungen über die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen liegen nicht vor. Terlipressin sollte daher bei Kindern und Jugendlichen nicht angewendet werden (siehe 4.4)

Terlipressin wird im beigefügten Lösungsmittel gelöst und intravenös verabreicht.

Die Dauer der Anwendung beträgt 2-3 Tage.

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile

• Schwangerschaft

• Septischer Schock

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Terlipressin soll bei folgenden Begleiterkrankungen mit Vorsicht und unter strenger Überwachung der Patienten eingesetzt werden:

Asthma bronchiale, Hypertonie, Gefäßerkrankungen (z.B. der Koronargefäße, fortgeschrittene Arteriosklerose), Herzrhythmusstörungen, Niereninsuffizienz und Krampfleiden.

Auch hypovolämische Patienten reagieren häufig mit einer verstärkten Vasokonstriktion und atypischen Herz-Reaktionen.

Aufgrund der schwachen antidiuretischen Wirkung von Terlipressin (nur noch etwa 3 % der antidiuretischen Wirkung des nativen Vasopressins) ist besonders bei Patienten mit bereits bestehenden Störungen des Elektrolythaushaltes auf eine mögliche Hyponatriämie und Hypokaliämien zu achten.

Grundsätzlich sollte in allen Fällen das Herz-Kreislaufsystem sowie der Wasser- und Elek-trolythaushalt beobachtet werden.

Terlipressin darf klinisch nur unter fortlaufender Kontrolle der Herz- und Kreislauffunktion bei Vorhandensein intensivmedizinischer Einrichtungen angewendet werden.

In Notfallsituationen, die vor Einweisung in eine Klinik eine Sofortbehandlung notwendig machen, ist auf Volumenmangelerscheinungen zu achten.

Aufgrund fehlender Daten und mangelnder Erfahrung soll Terlipressin nicht bei Kindern und Jugendlichen angewendet werden.

Terlipressin 1,0 Ferring enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro 5 ml Lösungsmittel.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Gabe von Medikamenten, von denen bekannt ist, dass sie eine Bradykardie verursachen (z.B. Propofol, Sufentanil) kann eine schwere Bradykardie auslösen.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Terlipressin ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 und 5.3).

Terlipressin verursacht Uteruskontraktionen und erhöhten intrauterinen Druck während der Frühschwangerschaft und kann den uterinen Blutfluss verringern. Terlipressin kann eine schädliche Wirkung auf die Schwangerschaft und den Fetus haben.

Nach Behandlung mit Terlipressin zeigten Kaninchen Spontanaborte und Missbildungen.

Es ist nicht bekannt, ob Terlipressin in die Muttermilch übergeht. Terlipressin sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (>1/10)

Häufig (>1/100 bis <1/10)

Gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100)

Selten (>1/10.000 bis <1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Bei der Therapie von Ösophagusvarizenblutungen mit Terlipressin (1 mg i.v. und mehr) können folgende Nebenwirkungen eintreten:

Magen-Darm Trakt

Häufig: Krampfartige Bauchschmerzen, Übelkeit, Diarrhoe

Kreislauf

Häufig: Hypertonie, Periphere Ischämie

Herz

Häufig: Arrhythmien inkl. Bradykardie und Tachykardie, myokardiale Ischämie und Infarkt

Haut und Anhangsgebilde

Häufig: Hautblässe

Sehr selten: Lokale Hautnekrosen

Stoffwechsel und Ernährung

Gelegentlich: Hyponatriämie

Zentrales und peripheres Nervensystem

Häufig: Kopfschmerzen

Atemwege

Gelegentlich: Brustschmerz, Dyspnoe

Sehr selten: Bronchospasmus

Geschlechtsorgane

Gelegentlich: Uteruskontraktionen

4.9 Überdosierung

In der Praxis ist bei Terlipressin aufgrund seiner pharmakologischen Eigenschaften eine Überdosierung kaum möglich. Lediglich bei Patienten mit bekannter arterieller Hypertonie ist Vorsicht geboten (siehe 4.4 Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Systemische Hormonpräparate, Hyophysenhinterlappenhormone, Vasopressin und Analoga

ATC-Code: H1BA04

Der Wirkstoff von Terlipressin 1,0 Ferring, Terlipressin, vermindert die portale Hypertension bei gleichzeitiger Reduktion der Durchblutung im Portalgefäßgebiet und Kontraktion der glatten Ösophagusmuskulatur mit konsekutiver Kompression der Ösophagusvarizen.

Aus dem inaktiven Hormonogen Terlipressin wird das bioaktive Lysin-Vasopressin protrahiert freigesetzt und durch die parallel zur Freisetzung ablaufende metabolische Elimination über einen Zeitraum von 4-6 Stunden in einem Konzentrationsbereich oberhalb der minimal wirksamen Konzentration und unterhalb der toxischen Konzentration gehalten.

Die spezifischen Wirkungen von Terlipressin sind im Einzelnen wie folgt zu beurteilen:

Gastrointestinalsystem:

Terlipressin erhöht den Tonus vasaler und extravasaler glatter Muskelzellen. Durch die Erhöhung des terminalen Wandwiderstandes kommt es zu einer Durchblutungsverminderung im Bereich des Splanchnikus. Die Reduzierung des arteriellen Zuflusses führt zu einer Drucksenkung im Portalkreislauf. Gleichzeitig kontrahiert sich die Darmmuskulatur, woraus eine gesteigerte Peristaltik resultiert. Ferner konnte gezeigt werden, dass sich auch die Muskulatur der Ösophaguswand kontrahiert und experimentell erzeugte Varizen dadurch abgeschnürt werden.

Niere:

Terlipressin hat nur noch etwa 3 % der antidiuretischen Wirkung von nativem Vasopressin. Diese Restaktivität ist klinisch ohne Bedeutung. Die Durchblutung der Niere verändert sich im normovolämischen Zustand nicht signifikant. Im hypovolämischen Zustand wird dagegen die renale Durchblutung gesteigert.

Blutdruck:

Unter Terlipressin kommt es zu einer langsam einsetzenden, 2-4 Stunden anhaltenden hämodynamischen Wirkung. Der Blutdruck steigt systolisch und diastolisch leicht. In Fällen einer renalen Hypertonie und allgemeiner Gefäßsklerose wurden stärkere Blutdruckanstiege beobachtet.

Herz:

Alle Autoren berichten, dass unter Terlipressin, selbst unter höchster Dosierung, keine kardiotoxischen Effekte zu beobachten waren. Eine Beeinflussung des Herzens (verlangsamter Herzschlag, Herzrhythmusstörungen, Koronarinsuffizienz) kommt vermutlich reflektorisch oder direkt durch die gefäßkonstriktorischen Wirkungen von Terlipressin zustande.

Uterus:

Unter Terlipressin kommt es zu einer starken myo- und endometrialen Durchblutungsminderung.

Haut:

Terlipressin verursacht durch seinen vasokonstriktorische Wirkung auch eine erhebliche Durchblutungsminderung der Haut. Alle Autoren berichten von einer deutlich sichtbaren Körper- und Gesichtsblässe ihrer Patienten.

Insgesamt stehen die hämodynamische Wirkung und die Wirkung auf die glatte Muskulatur bei der Pharmakologie von Terlipressin im Vordergrund. Die zentralisierende Wirkung im hypovolämischen Zustand ist ein erwünschter Nebeneffekt bei Patienten mit Ösophagusvarizenblutungen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach i.v. Bolus-Injektion wird Terlipressin entsprechend einer Kinetik 2. Ordnung eliminiert. Für die Verteilungsphase (0-40 min.) wurde eine Plasma-Halbwertzeit von 8-12 Minuten, für die Eliminationsphase (40-180 min.) eine Halbwertzeit von 50-80 Minuten berechnet. Durch Abspaltung der Glycyl-Reste wird langsam das Hormon Lysin-Vasopressin freigesetzt, das nach 120 Minuten seine maximale Konzentration erreicht. Im Urin findet man nur 1 % des injizierten Terlipressins, was auf einen nahezu vollständigen Abbau durch Endo- und Exopeptidasen der Leber und Niere hinweist.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Präklinische Daten aus konventionellen Studien zur Einmaldosis- und Mehrfachdosis-Toxizität sowie Genotoxizität ergaben keine Gefährdung für den Menschen. Bei Dosierungen im humantherapeutischen Bereich waren die einzigen bei Tieren beobachteten Wirkungen solche, die mit der pharmakologischen Aktivität von Terlipressin in Zusammenhang stehen. Es sind keine pharmakokinetischen Daten von Tieren verfügbar, um sie mit den Plasmakonzentrationen beim Menschen, bei denen diese Wirkungen auftraten, zu vergleichen, da die Verabreichung jedoch intravenös erfolgt, kann eine substanzielle systemische Exposition angenommen werden.

Eine embryo-fetale Studie an Ratten zeigte keine Nebenwirkungen von Terlipressin, bei Kaninchen traten jedoch Aborte auf, die wahrscheinlich mit maternaler Toxizität zusammenhingen, und es gab Verknöcherungsanomalien bei einer geringen Anzahl Föten sowie einen Einzelfall von Gaumenspalte.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

1 Durchstechflasche mit 11 mg Pulver enthält D-Mannitol und Salzsäure

1 Ampulle mit 5 ml Lösungsmittel enthält Wasser für Injektionszwecke, Natriumchlorid, Salzsäure.

6.2 Inkompatibilitäten

Inkompatibilitäten sind bisher nicht bekannt geworden

36 Monate.

Die gebrauchsfertige Terlipressin-Lösung ist sofort zu verwenden.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Nicht über 25 °C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Einzelpackung (N1)

1 Durchstechflasche mit Pulver und 1 Ampulle mit Lösungsmittel

Großpackung (N2)

5 Durchstechflaschen mit Pulver und 5 Ampullen mit Lösungsmittel

7. Inhaber der Zulassung

Ferring GmbH

Wittland 11

D-24109 Kiel

Mitvertrieb

Ferring Arzneimittel GmbH

Fabrikstraße 7

D-24103 Kiel

Tel. 0431-5852-0

Tel. 0431-5852-74

8. Zulassungsnummer(n)

6316.01.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

29.06.1990 / 10.60.2008

10. Stand der Information

Juni 2008

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

Sollten Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich bitte an folgende e-mail Adresse: info-service@ferring.de