Tevabon 70 Mg Tabletten Und 1 Mikrogramm Weichkapseln

Document: 05.10.2015 Fachinformation (deutsch) change

F achinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Tevabon 70 mg Tabletten und 1 Mikrogramm Weichkapseln

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Tablette enthält 81,2 mg Mononatriumalendronat-Monohydrat, entsprechend 70 mg Alendronsäure. 1 Weichkapsel enthält: 1 pg Alfacalcidol.

Sonstige Bestandteile: Erdnussöl, D-Mannitol-D-Glucitol-Sorbitan-höhere-Polyole-Gemisch (0-6 %/25-40 %/20-30 %/12,5-19 %), Ethanol.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Tablette und Weichkapsel

Alendronsäure-Tabletten 70 mg

Weiße bis gebrochen weiße, biplane runde Tablette mit abgeschrägten Kanten, mit aufgeprägtem „T” auf der einen Seite und ohne Kennzeichnung auf der anderen Seite.

Alfacalcidol-Weichkapseln 1 Mikrogramm

Matte, weiße bis gebrochen weiße, ovale Weichkapsel mit dem schwarzen Aufdruck „1.0“.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung der postmenopausalen Osteoporose. Alendronsäure vermindert das Risiko von Wirbel-und Hüftfrakturen und für Alfacalcidol wurde eine signifikante Verminderung der Sturzrate bei Älteren nachgewiesen.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Tevabon besteht aus zwei eigenständigen Formulierungen: einer Tablette mit Alendronsäure, die einmal pro Woche eingenommen wird, und einer Weichkapsel mit Alfacalcidol, die einmal pro Tag eingenommen wird. Die Dosierung und Art der Anwendung für beide Formulierungen sind zu beachten:

Hinweise, um eine ausreichende Resorption von Alendronsäure zu gewährleisten:

Alendronsäure 70 mg Tabletten sind einmal pro Woche einzunehmen, nur mit Leitungswasser und mindestens 30 Minuten vor der ersten Aufnahme von Nahrungsmitteln, Getränken oder Arzneimitteln des Tages. Andere Getränke, einschließlich Mineralwasser, Nahrungsmittel und einige Arzneimittel können möglicherweise die Resorption von Alendronsäure beeinträchtigen (siehe Abschnitt 4.5). Damit die Tabletten so schnell wie möglich in den Magen gelangen und somit die Möglichkeit lokaler und ösophagealer Reizungen bzw. unerwünschter Wirkungen vermindert wird (siehe Abschnitt 4.4), sollten folgende Hinweise beachtet werden:

- Alendronsäure 70 mg Tabletten sollen nach dem morgendlichen Aufstehen nur mit einem vollen Glas Wasser (mindestens 200 ml) geschluckt werden.

- Die Patienten sollen die Tablette nicht kauen oder im Mund zergehen lassen, da ein Risiko für oropharyngeale Ulzera besteht.

- Die Patienten sollen sich nach Einnahme von Alendronsäure 70 mg Tabletten mindestens 30 Minuten nicht hinlegen.

- Die erste Nahrungsaufnahme des Tages darf frühestens 30 Minuten nach Einnahme der Tablette erfolgen.

- Alendronsäure 70 mg Tabletten dürfen nicht vor dem Schlafengehen oder vor dem morgendlichen Aufstehen des Tages eingenommen werden.

Die Patienten sollten ergänzend Calcium erhalten, sofern die Versorgung über die Nahrung nicht ausreichend ist (siehe Abschnitt 4.4).

Die optimale Dauer einer Bisphosphonat-Behandlung bei Osteoporose ist nicht festgelegt. Die Notwendigkeit einer Weiterbehandlung sollte in regelmäßigen Abständen auf Grundlage des Nutzens und potenzieller Risiken von Alendronsäure für jeden Patienten individuell beurteilt werden, insbesondere bei einer Anwendung über 5 oder mehr Jahre.

Anwendung bei älteren Menschen:

In klinischen Studien gab es keinen altersabhängigen Unterschied im Wirksamkeits- oder Sicherheitsprofil von Alendronsäure. Daher ist eine Dosisanpassung bei älteren Menschen nicht erforderlich.

Anwendung bei Nierenfunktionsstörungen:

Bei Patienten mit einer glomerulären Filtrationsrate (GFR) über 35 ml/min ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich. Für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und einer GFR unter 35 ml/min wird Alendronsäure auf Grund mangelnder Erfahrung nicht empfohlen.

Alendronsäure 70 mg Tabletten wurden zur Behandlung der Glucocorticoid-induzierten Osteoporose nicht untersucht.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tevabon bei Kindern unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Da keine Daten zur Anwendung von Tevabon bei Kindern unter 18 Jahren vorliegen, darf Tevabon bei Ihnen nicht angewendet werden.

Alfacalcidol sollte am Abend eingenommen werden.

Die empfohlene Dosierung beträgt 1 ^g pro Tag. Während der Therapie sollte die Serumcalciumkonzentration überwacht werden und bei erhöhten Werten (> 2,6 mmol/l) muss überprüft werden, ob zusätzliche calciumhaltige Substanzen eingenommen werden. Ist dies der Fall, muss deren Einnahme abgebrochen werden. Ist dies nicht möglich, muss die Einnahme der Alfacalcidol-Weichkapseln unterbrochen werden, bis wieder normale Serumcalciumkonzentrationen erreicht sind (2,2-2,6 mmol/l).

Die Kapseln sollen im Ganzen mit einer ausreichenden Menge Flüssigkeit geschluckt werden. Über die Dauer der Behandlung ist vom Arzt für jeden Patienten individuell zu entscheiden.

Die Einnahme von Tevabon muss unterbrochen werden, wenn eine der Formulierungen für den Patienten nicht geeignet ist.

Die beiden Bestandteile von Tevabon, Alendronsäure und Alfacalcidol, können entgegengesetzte Wirkungen ausüben, um größere Schwankungen der Serumcalciumkonzentration zu vermeiden. Beide Substanzen können die Calciumkonzentration im Blut beeinflussen: Alendronsäure kann sie vermindern, Alfacalcidol erhöhen. Der behandelnde Arzt sollte dies beachten.

Auf Grund der Art des Krankheitsprozesses bei Osteoporose ist Tevabon für den Langzeitgebrauch bestimmt.

4.3 Gegenanzeigen

- Überempfindlichkeit gegenüber Alendronsäure und/oder Alfacalcidol oder einem der sonstigen Bestandteile

- Erkrankungen des Ösophagus und andere Faktoren, welche die ösophageale Entleerung verzögern, wie Strikturen oder Achalasie.

- Unfähigkeit, für mindestens 30 Minuten aufrecht zu stehen oder zu sitzen.

- Hypocalcämie.

Siehe auch Abschnitt 4.4 - Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

- Bekannte Vitamin-D-Überempfindlichkeit.

- Manifeste Vitamin-D-Intoxikation.

- Calciumkonzentrationen im Plasma über 2,6 mmol/l, ein Calcium-Phosphat-Produkt über

3,7 (mmol/l)² und Alkalose mit pH-Werten über 7,44 im venösen Blut (Milch-Alkali-Syndrom, Burnett-Syndrom).

- Hypercalcämie.

- Hypermagnesiämie.

- Dialysepatienten.

- Patienten mit Nierensteinen in der Vorgeschichte oder mit Sarkoidose haben ein größeres Risiko.

- Kinder und Jugendliche.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Alendronsäure kann lokale Irritationen der Schleimhäute des oberen Gastrointestinaltrakts verursachen. Auf Grund der möglichen Verschlechterung einer zugrunde liegenden Erkrankung sollte Alendronsäure bei Patienten mit aktiven Problemen im Bereich des oberen Gastrointestinaltrakts wie Dysphagie, Erkrankungen des Ösophagus, Gastritis, Duodenitis oder Ulzera sowie Patienten mit kürzlich aufgetretenen (innerhalb des letzten Jahres) schweren gastrointestinalen Erkrankungen wie z. B. peptisches Ulkus, aktive gastrointestinale Blutungen oder chirurgische Eingriffe im oberen Gastrointestinaltrakt außer Pyloroplastik nur unter besonderer Vorsicht gegeben werden (siehe auch Abschnitt 4.3).

Ösophageale Reaktionen, wie Ösophagitis, ösophageale Ulzera und ösophageale Erosionen, selten gefolgt von ösophagealen Strikturen, wurden bei Patienten unter der Einnahme von Alendronsäure berichtet (teilweise waren diese schwerwiegend und erforderten eine Krankenhauseinweisung). Der Arzt soll deshalb aufmerksam auf alle Anzeichen und Symptome achten, die auf mögliche ösophageale Reaktionen hinweisen, und die Patienten sollen darauf hingewiesen werden, beim Auftreten von Symptomen ösophagealer Irritation wie Dysphagie, Schmerzen beim Schlucken oder retrosternale Schmerzen oder neues oder sich verschlimmerndes Sodbrennen das Arzneimittel abzusetzen und ärztliche Beratung einzuholen.

Das Risiko schwerer ösophagealer Nebenwirkungen scheint bei Patienten erhöht zu sein, die Alendronsäure nicht korrekt und/oder nach dem Auftreten von Symptomen, die auf eine ösophageale Reizung hinweisen, weiter einnehmen. Es ist sehr wichtig, dass alle Dosierungsanweisungen an den Patienten weitergegeben und vom Patienten verstanden werden (siehe Abschnitt 4.2). Die Patienten sollen darüber informiert werden, dass das Risiko für ösophageale Probleme erhöht sein kann, wenn sie diese Anweisungen nicht einhalten.

Bei Patienten mit bekanntem Barrett-Ösophagus sollte der verordnende Arzt den Nutzen und die möglichen Risiken von Alendronsäure jeweils individuell abwägen.

Während in groß angelegten klinischen Studien kein erhöhtes Risiko beobachtet wurde, wurde selten (nach der Markteinführung) über Magen- und Duodenalulzera, darunter manche schwerwiegend und mit Komplikationen, berichtet. Ein kausaler Zusammenhang kann nicht ausgeschlossen werden. Osteonekrose des Kiefers, üblicherweise im Zusammenhang mit einer Zahnextraktion und/oder einer lokalen Infektion (einschließlich Osteomyelitis), wurde bei Krebspatienten berichtet, deren Therapieregime vorwiegend intravenös verabreichte Bisphosphonate enthielten. Viele dieser Patienten erhielten auch eine Chemotherapie und Corticosteroide. Osteonekrose des Kiefers wurde auch bei Osteoporosepatienten unter oralen Bisphosphonaten berichtet. Eine zahnärztliche Untersuchung mit geeigneten Präventionsmaßnahmen sollte vor einer Behandlung mit Bisphosphonaten in Erwägung gezogen werden, wenn die Patienten entsprechende Risikofaktoren aufweisen (z. B. Krebs, Chemotherapie, Strahlentherapie, Corticosteroide, schlechte Mundhygiene).

Während der Behandlung sollten diese Patienten kieferchirurgische Eingriffe soweit möglich vermeiden. Wenn Patienten während einer Bisphosphonattherapie eine Osteonekrose des Kiefers entwickeln, kann ein kieferchirurgischer Eingriff zu einer Verschlechterung führen. Es stehen keine Daten zur Verfügung, die Hinweise geben, ob das Absetzen einer Bisphosphonattherapie bei Patienten, die einen kieferchirurgischen Eingriff benötigen, das Risiko einer Osteonekrose des Kiefers vermindert.

Die klinische Einschätzung durch den behandelnden Arzt ist maßgebend für die Therapieplanung bei jedem Patienten auf Basis einer individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung.

Atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen wurden unter Bisphosphonat-Therapie berichtet, vor allem bei Patienten unter Langzeitbehandlung gegen Osteoporose. Diese transversalen oder kurzen Schrägfrakturen können überall entlang des Oberschenkelknochens auftreten, direkt unterhalb des Trochanter minor bis direkt oberhalb der Femurkondylen. Diese Frakturen entstehen nach einem minimalen Trauma oder ohne Trauma und manche Patienten verspüren Oberschenkeloder Leistenschmerzen oft im Zusammenhang mit Anzeichen einer Niedrig-Energie Fraktur in bildgebenden Verfahren Wochen bis Monate vor dem Auftreten einer manifesten Femurfraktur. Frakturen treten häufig bilateral auf. Aus diesem Grund sollte bei Patienten, die mit Bisphosphonaten behandelt werden und eine Femurschaftfraktur hatten, der kontralaterale Femur ebenfalls untersucht werden. Über eine schlechte Heilung dieser Frakturen ist ebenfalls berichtet worden. Bei Patienten mit Verdacht auf eine atypische Femurfraktur sollte ein Absetzen der Bisphosphonat-Therapie, vorbehaltlich einer Beurteilung des Patienten, auf Grundlage einer individuellen Nutzen-RisikoBewertung in Betracht gezogen werden.

Während einer Behandlung mit Bisphosphonaten sollte den Patienten geraten werden, über jegliche Oberschenkel-, Hüft- oder Leistenschmerzen zu berichten und jeder Patient mit diesen Symptomen sollte auf eine unvollständige Femurfraktur hin untersucht werden.

Knochen-, Gelenk- und/oder Muskelschmerzen wurden bei Patienten unter Therapie mit Bisphosphonaten berichtet. Nach Markteinführung waren diese Symptome selten schwerwiegend und/oder mit Einschränkungen der Beweglichkeit verbunden (siehe 4.8 - Nebenwirkungen). Der Zeitpunkt des Auftretens dieser Symptome variierte von einem Tag bis zu mehreren Monaten nach Therapiebeginn. Bei den meisten Patienten gingen die Beschwerden nach dem Absetzen der Therapie zurück. Bei einem Teil der Patienten traten die Symptome erneut auf, wenn die Therapie mit demselben oder einem anderen Bisphosphonat wieder aufgenommen wurde.

Die Patienten sollten angewiesen werden, dass sie nach Vergessen einer Dosis von Alendronsäure eine Tablette an dem Morgen einnehmen sollten, nachdem sie ihr Versäumnis bemerkt haben. Sie sollten nicht zwei Tabletten am gleichen Tag einnehmen, sondern weiterhin eine Tablette einmal wöchentlich wie ursprünglich vorgesehen an dem von ihnen gewählten Tag.

Alendronsäure wird für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit einer GFR unter 35 ml/min (siehe Abschnitt 4.2) nicht empfohlen.

Weitere Ursachen für eine Osteoporose außer Östrogenmangel und Alter sollten erwogen werden.

Eine bestehende Hypocalzämie muss ausgeglichen werden, bevor die Therapie mit Alendronsäure begonnen wird (siehe Abschnitt 4.3). Andere Erkrankungen, die den Mineralstoffwechsel beeinträchtigen (wie Vitamin-D-Mangel und Hypoparathyreoidismus), sollten vor Beginn der Therapie mit Alendronsäure ebenfalls adäquat behandelt werden. Bei Patienten mit diesen Erkrankungen sollten unter der Therapie mit Alendronsäure die Serumcalciumkonzentrationen und Symptome einer Hypocalcämie überwacht werden. Auf Grund der positiven Wirkungen von Alendronsäure auf die Zunahme des Knochenmineralgehalts können Abnahmen der Serumcalcium-und -phosphatkonzentrationen auftreten. Diese Veränderungen sind üblicherweise geringfügig und asymptomatisch. Jedoch wurden selten Fälle symptomatischer Hypocalcämie berichtet, manche auch schwer, die oft bei Patienten mit entsprechenden prädisponierenden Faktoren auftraten (z. B. Hypoparathyreoidismus, Vitamin-D-Mangel und Calcium-Malabsorption). Die Sicherstellung einer angemessenen Calciumaufnahme ist von besonderer Bedeutung bei Patienten, die Glucocorticoide erhalten.

Alfacalcidol kann das Ausmaß einer Hypercalcämie und/oder Hypercalcurie verstärken, wenn es an Patienten mit Erkrankungen verabreicht wird, die mit einer unkontrollierten Überproduktion von Calcitriol verbunden sind (z. B. Leukämien, Lymphome, Sarkoidose). Bei diesen Patienten sollten Urin- und Serumcalciumkonzentrationen überwacht werden.

Erdnussöl kann in seltenen Fällen schwere allergische Reaktionen hervorrufen.

Alfacalcidol-Weichkapseln enthalten eine kleine Menge an Ethanol (Alkohol), jedoch weniger als 100 mg pro 1 pg Dosis.

Patienten mit der seltenen hereditären Fructoseintoleranz dürfen Alfacalcidol-Weichkapseln 1 Mikrogramm nicht einnehmen und daher nicht mit Tevabon behandelt werden.

Da Alendronsäure auf Grund unzureichender Erfahrungen für Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance unter 35 ml/min) nicht empfohlen werden kann, wird Tevabon nicht zur Behandlung von Dialysepatienten empfohlen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Bei gleichzeitiger Einnahme besteht die Wahrscheinlichkeit von Wechselwirkungen von Speisen und Getränken (einschließlich Mineralwasser), Calciumsupplementen, Antazida sowie einigen oral einzunehmenden Arzneimitteln mit der Resorption von Alendronsäure. Daher müssen die Patienten nach der Einnahme von Alendronsäure mindestens 30 Minuten warten, bevor sie andere orale Arzneimittel einnehmen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Vitamin D und seine Derivate dürfen nicht zusammen mit Alfacalcidol verabreicht werden.

Da es sich bei Alfacalcidol um ein hochwirksames Vitamin-D-Derivat handelt, verursacht die gleichzeitige Einnahme wahrscheinlich einen additiven Effekt und führt damit ein höheres Risiko einer Hypercalcämie mit sich.

Eine Hypercalcämie kann bei Patienten, die mit Digitalispräparaten behandelt werden, zu kardialen Arrhythmien führen.

Patienten, die gleichzeitig ein Digitalispräparat und Alfacalcidol-Weichkapseln 1 Mikrogramm einnehmen, müssen daher engmaschig überwacht werden.

Patienten, die Alfacalcidol 1 Mikrogramm Weichkapseln und Barbiturate oder enzyminduzierende Antikonvulsiva einnehmen, benötigen höhere Dosierungen von Alfacalcidol, um den erwünschten Effekt zu erzielen. Diphenylhydantoin kann die Wirkung von Alfacalcidol ebenfalls beeinträchtigen.

Ebenso können Glucocorticoide den Effekt von Alfacalcidol abschwächen.

Da Gallensalze eine wichtige Rolle bei der Resorption von Alfacalcidol spielen, kann eine Langzeitbehandlung mit gallensäurebindenden Arzneimitteln (Colestyramin, Colestipol), Sucralfat und Antazida mit einem hohen Aluminiumgehalt schädlich sein. Alfacalcidol 1 Mikrogramm Weichkapseln und aluminiumhaltige Antazida sollten daher nicht zur gleichen Zeit eingenommen werden, sondern es sollte ein Abstand von 2 Stunden eingehalten werden.

Die Wirkung von Alfacalcidol wird bei peri- und postmenopausalen Frauen durch die gleichzeitige Verabreichung von Östrogenen verstärkt.

Das Risiko einer Hypercalcämie wird durch die gleichzeitige Verabreichung von calciumhaltigen Produkten, Thiaziden oder anderen Arzneimitteln, die die Calciumkonzentration im Blut steigern, erhöht.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Tevabon ist nur für die Anwendung bei postmenopausalen Frauen vorgesehen und ist daher weder während der Schwangerschaft noch von stillenden Frauen anzuwenden.

Es liegen keine geeigneten Daten zur Anwendung von Tevabon bei schwangeren Frauen vor. Tierstudien mit Alendronsäure lassen keinen Hinweis auf direkt schädigende Wirkungen im Hinblick auf die Schwangerschaft, die embryonale/fetale oder postnatale Entwicklung erkennen. Alendronsäure, das an trächtige Ratten gegeben wurde, verursachte Dystokie, die mit einer Hypocalzämie in Zusammenhang stand (siehe Abschnitt 5.3). In Tierstudien wurde unter hohen Vitamin-D-Dosen Hypercalcämie und Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3) nachgewiesen. Es ist nicht bekannt, ob Alendronsäure in die Muttermilch übergeht. Alfacalcidol und einige seiner aktiven Metaboliten gehen in die Muttermilch über.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Alendronsäure und Alfacalcidol haben keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Alendronsäure:

In einer 1-Jahres-Studie an postmenopausalen Frauen mit Osteoporose waren die Gesamtsicherheitsprofile von Alendronsäure 70 mg Tabletten einmal wöchentlich (n = 519) und Alendronsäure 10 mg einmal täglich (n = 370) vergleichbar.

In zwei 3-Jahres-Studien mit praktisch identischem Design an postmenopausalen Frauen (Alendronsäure 10 mg: n = 196, Placebo: n = 397) waren die Gesamtsicherheitsprofile von Alendronsäure 10 mg einmal täglich und Placebo vergleichbar.

Unerwünschte Ereignisse, die von den Untersuchern als möglicherweise, wahrscheinlich oder sicher arzneimittelbezogen eingeschätzt wurden, sind unten dargestellt, falls sie bei > 1 % der mit Alendronsäure 10 mg einmal täglich behandelten Patienten und mit höherer Inzidenz als bei Patienten auftraten, die in den 3-Jahres-Studien Placebo erhalten hatten. Siehe Tabelle 1.

Tabelle 1

	1-Jahres-Studie		3-Jahres-Studien
	Alendronsäure 70 mg einmal wöchentlich (n = 519) [%]	Alendronsäure 10 mg einmal täglich (n = 370) [%]	Alendronsäure 10 mg einmal täglich (n = 196) [%]	Placebo (n = 397) [%]
Gastrointestinal
Abdominal schmerzen	3,7	3,0	6,6	4,8

Dyspepsie	2,7	2,2	3,6	3,5
Säurereflux	1,9	2,4	2,0	4,3
Übelkeit	1,9	2,4	3,6	4,0
abdominale Auftreibungen	1,0	1,4	1,0	0,8
Obstipation	0,8	1,6	3,1	1,8
Diarrhoe	0,6	0,5	3,1	1,8
Dysphagie	0,4	0,5	1,0	0,0
Blähungen	0,4	1,6	2,6	0,5
Gastritis	0,2	1,1	0,5	1,3
Magenulkus	0,0	1,1	0,0	0,0
Ösophagusulkus	0,0	0,0	1,5	0,0
Muskuloskelettal
muskulo- skelettale Schmerzen (Knochen, Muskel oder Gelenke)	2,9	3,2	4,1	2,5
Muskelkrämpfe	0,2	1,1	0,0	1,0
Neurologisch
Kopfschmerzen	0,4	0,3	2,6	1,5

Wie alle Arzneimittel kann Tevabon Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zu Grunde gelegt:

Sehr häufig: Häufig: Gelegentlich: Selten:

Sehr selten:

Nicht

bekannt:

mehr als 1 Behandelter von 10 1 bis 10 Behandelte von 100 1 bis 10 Behandelte von 1.000 1 bis 10 Behandelte von 10.000 weniger als 1 Behandelter von 10.000 Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

> 1/10

> 1/100 bis < 1/10

> 1/1.000 bis < 1/100

> 1/10.000 bis < 1/1.000 < 1/10.000

auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Folgende Nebenwirkungen wurden ebenfalls während klinischer Studien und/oder nach Markteinführung berichtet:

Alen dronsäure-Tabletten:

Erkrankungen des Immunsystems:

Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Urtikaria und Angioödem.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:

Selten: symptomatische Hypocalzämie [meist bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren (siehe Abschnitt 4.4)].

Erkrankungen des Nervensystems:

Häufig: Kopfschmerzen.

Augenerkrankungen:

Selten: Uveitis, Skleritis, Episkleritis.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Häufig: Bauchschmerzen, Dyspepsie, Verstopfung, Durchfall, Flatulenz, ösophageales Ulkus*, Dysphagie*, aufgetriebenes Abdomen, saures Aufstoßen.

Gelegentlich: Übelkeit, Erbrechen, Gastritis, Ösophagitis*, ösophageale Erosionen*, Meläna.

Selten: Ösophagusstriktur*, oropharyngeale Ulzerationen*, Perforationen, Ulzera und Blutungen im oberen Gastrointestinaltrakt (PUBs) (siehe 4.4).

* Siehe Abschnitte 4.2 und 4.4.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Gelegentlich: Hautausschlag, Pruritus, Erythem.

Selten: Ausschlag mit Photosensitivität.

Sehr selten einschließlich Einzelfälle: Einzelfälle schwerer Hautreaktionen einschließlich StevensJohnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:

Häufig: muskuloskelettale (Knochen-, Muskel- oder Gelenk-) Schmerzen.

Selten: Atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen (unerwünschte Wirkung der Substanzklasse der Bisphosphonate) (siehe Abschnitt 4.4). Osteonekrose des Kiefers wurde von Patienten unter Bisphosphonaten berichtet. Die meisten Berichte stammen von Krebspatienten, solche Fälle wurden aber auch bei Osteoporosepatienten berichtet. Osteonekrose des Kiefers steht üblicherweise im Zusammenhang mit einer Zahnextraktion und/oder einer lokalen Infektion (einschließlich Osteomyelitis). Eine Krebsdiagnose, Chemotherapie, Strahlentherapie, Corticosteroide und unzureichende Mundhygiene gelten ebenfalls als Risikofaktoren. Starke muskuloskelettale (Knochen-, Muskel- oder Gelenk-) Schmerzen (siehe 4.4).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Selten: vorübergehende Symptome einer Akute-Phase-Reaktion (Myalgie, Unwohlsein und selten Fieber), üblicherweise bei Therapiebeginn.

Nach Markteinführung wurden folgende Reaktionen berichtet (Häufigkeit nicht bekannt):

Erkrankungen des Nervensystems:

(Dreh-)Schwindel, Dysgeusie.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths:

Vertigo.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Alopezie.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:

Gelenkschwellungen.

Oberschenkelknochenfraktur wurde von Patienten unter Langzeitbehandlung mit Alendronsäure berichtet. Schmerzen, Schwäche oder Beschwerden im Oberschenkel können ein frühes Anzeichen auf eine mögliche Fraktur des Oberschenkelknochens sein.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Müdigkeit, Asthenie, Schwellung von Händen oder Beinen.

Untersuchungen:

In klinischen Studien wurden asymptomatische, leichte und vorübergehende Abnahmen des Serumcalciums und -phosphats bei ca. 18 bzw. 10 % der Patienten beobachtet, die Alendronsäure 10 mg/Tag einnahmen, gegenüber ca. 12 und 3 % derjenigen, die Placebo einnahmen. Dennoch traten Abnahmen des Serumcalciums bis < 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) und des Serumphosphats bis < 2,0 mg/dl (0,65 mmol/l) in beiden Behandlungsgruppen mit ähnlicher Häufigkeit auf.

Alfacalcidol- Weichkapseln:

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei Patienten beobachtet, die mit Alfacalcidol 1 Mikrogramm Weichkapseln behandelt wurden:

Es existieren Berichte über allergische Hautreaktionen und anaphylaktischen Schock, letzterer hervorgerufen durch Erdnussöl, einen der sonstigen Bestandteile von Alfacalcidol 1 Mikrogramm Weichkapseln. Erdnussöl kann in seltenen Fällen zu schweren allergischen Reaktionen führen.

Wird die Dosierung von Alfacalcidol 1 Mikrogramm Weichkapseln nicht individuell angepasst, kann es zu erhöhten Calciumkonzentrationen im Blut kommen. Die Konzentrationen kehren in den Normalbereich zurück, wenn das Arzneimittel vorübergehend abgesetzt wird. Fatigue, gastrointestinale Symptome, Durstgefühl und Juckreiz können Anzeichen für eine Erhöhung der Calciumkonzentrationen im Blut sein.

Heterotope Kalzifizierungen (Hornhaut und Blutgefäße) treten bei Patienten unter Alfacalcidol-Einnahme sehr selten auf und haben sich als reversibel erwiesen.

Frühere Erfahrungen haben gezeigt, dass leichte, vorübergehende Anstiege der Phosphatkonzentration bei Patienten unter Alfacalcidol-Einnahme nur selten auftreten. Solchen Anstiegen kann durch Gabe von Inhibitoren der Phosphatresorption (z. B. Calciumpräparate) begegnet werden.

Bei Patienten unter Therapie mit Alfacalcidol 1 Mikrogramm Weichkapseln müssen die Konzentrationen von Calcium und Phosphat im Blut regelmäßig kontrolliert werden. Diese Kontrollen sollten in wöchentlichen bis monatlichen Abständen durchgeführt werden. Zu Beginn der Behandlung können häufigere Bestimmungen notwendig sein.

Erdnussöl kann selten schwere allergische Reaktionen hervorrufen.

Die beiden Bestandteile von Tevabon, Alendronsäure und Alfacalcidol, können entgegengesetzte Wirkungen ausüben, um größere Schwankungen der Serumcalciumkonzentration zu vermeiden. Beide Substanzen können die Calciumkonzentration im Blut beeinflussen: Alendronsäure kann sie senken, Alfacalcidol erhöhen. Der behandelnde Arzt sollte dies beachten.

4.9 Überdosierung

Alendronsäure:

Infolge einer oralen Überdosis können Hypocalcämie, Hypophosphatämie und Nebenwirkungen im oberen Gastrointestinaltrakt wie Magenverstimmung, Sodbrennen, Ösophagitis, Gastritis oder Ulzera auftreten.

Spezifische Erfahrungen zur Behandlung einer Überdosis mit Alendronsäure liegen nicht vor. Bei einer Überdosis mit Alendronsäure sollten Milch oder Antazida gegeben werden, um Alendronsäure zu binden. Wegen des Risikos einer ösophagealen Irritation sollten keine Maßnahmen zum Erbrechen eingeleitet werden und der Patient sollte sich vollständig aufrecht halten.

Alfacalcidol:

Bei Patienten, die eine einzelne versehentliche Überdosis (25-30 pg Alfacalcidol) eingenommen hatten, wurden keine Schädigungen beobachtet.

Länger andauernde Überdosierungen von Alfacalcidol 1 Mikrogramm Weichkapseln können Hypercalzämien hervorrufen, die unter bestimmten Umständen lebensbedrohlich sein können.

Das klinische Bild eines Hypercalcämiesyndroms ist uncharakteristisch: Asthenie, Fatigue, Erschöpfung, Kopfschmerzen, gastrointestinale Symptome (Übelkeit, Erbrechen, Obstipation oder Diarrhöe, Sodbrennen), trockener Mund, Schmerzen in Muskeln, Knochen und Gelenken, Juckreiz oder Palpitationen.

Polyurie, Polydipsie, Nykturie und Proteinurie können ebenfalls auftreten, wenn die Konzentrationsfähigkeit der Nieren beeinträchtigt ist. Zusätzlich zu einer Dosisreduktion oder dem vorübergehenden Absetzen von Alfacalcidol können je nach Schwere der Hypercalzämie die folgenden Maßnahmen ergriffen werden: calciumarme oder calciumfreie Ernährung, Flüssigkeitsgabe, Dialyse, Schleifendiuretika, Glucocorticoide und Calcitonin.

Im Falle einer akuten Überdosierung kann eine frühzeitige Magenspülung und/oder Gabe von Paraffinöl die Resorption vermindern und die Ausscheidung über den Stuhl beschleunigen.

Es gibt kein spezifisches Antidot.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe:

Alendronsäure und Alfacalcidol, Sequenzialpräparate; Bisphosphonate, Kombinationen;

ATC-Code: M05BB06

Alendronsäure:

Der Wirkstoff ist ein Bisphosphonat, das die durch Osteoklasten vermittelte Knochenresorption hemmt, ohne eine direkte Wirkung auf die Knochenbildung auszuüben. Studien zur Präklinik zeigten, dass Alendronsäure sich bevorzugt an den Stellen der aktiven Resorption konzentriert. Die Aktivität der Osteoklasten wird gehemmt, Rekrutierung und Anbindung der Osteoklasten sind jedoch nicht betroffen. Der unter Therapie mit Alendronsäure gebildete Knochen ist von normaler Qualität.

Behandlung der postmenopausalen Osteoporose

Osteoporose wird definiert als eine Knochendichte (bone mineral density, BMD) an Wirbelsäule oder Hüfte, die 2,5 Standardabweichungen unter dem Mittelwert für eine normale, junge Bevölkerung liegt, oder ungeachtet der Knochendichte als vorliegende pathologische Fraktur.

Die therapeutische Gleichwertigkeit von Alendronsäure 70 mg einmal wöchentlich (n = 519) und Alendronsäure 10 mg einmal täglich (n = 370) wurde in einer Ein-Jahres-Multicenter-Studie an postmenopausalen Frauen mit Osteoporose nachgewiesen. Die Anstiege über die Ausgangswerte der BMD an der Lendenwirbelsäule betrugen nach einem Jahr im Mittel 5,1 % (95%-Konfidenzintervall [KI]: 4,8-5,4 %) in der Gruppe mit 70 mg einmal wöchentlich und 5,4 % (95%KI: 5,0-5,8 %) in der Gruppe mit 10 mg einmal täglich. Die mittleren BMD-Zunahmen betrugen 2,3 % bzw. 2,9 % am Femurhals und 2,9 % bzw. 3,1 % an der gesamten Hüfte in der Gruppe mit 70 mg einmal wöchentlich bzw. in der mit 10 mg täglich. Die zwei Behandlungsgruppen waren auch hinsichtlich der BMD-Zunahmen an anderen Skelettstellen vergleichbar.

Die Wirkungen von Alendronsäure auf die Knochenmasse und Frakturinzidenz bei postmenopausalen Frauen wurden in zwei ersten Wirksamkeitsstudien von identischem Design (n = 994) sowie in der Fraktur-Interventions-Studie (FIT, n = 6.459) untersucht.

In den anfänglichen Wirksamkeitsstudien betrugen die mittleren Anstiege der BMD mit Alendronsäure 10 mg einmal täglich im Verhältnis zu Placebo nach 3 Jahren 8,8 % an der Wirbelsäule, 5,9 % am Femurhals und 7,8 % am Trochanter. Die BMD des Gesamtskeletts stieg ebenfalls signifikant an. In der mit Alendronsäure behandelten Gruppe wurde im Vergleich zur Placebogruppe eine Reduktion um 48 % (Alendronsäure 3,2 % gegenüber Placebo 6,2 %) bei dem Anteil von Patientinnen erreicht, die eine oder mehrere Wirbelfrakturen erlitten. In der Zwei-JahresVerlängerung dieser Studien hielten die Anstiege der BMD von Wirbelsäule und Trochanter weiterhin an; auch die BMD des Femurhalses und des gesamten Körpers wurde aufrechterhalten.

FIT bestand aus zwei placebokontrollierten Studien, bei denen Alendronsäure täglich (5 mg einmal täglich über 2 Jahre und anschließend 10 mg einmal täglich weiterhin entweder über 1 oder 2 Jahre) eingenommen wurde:

- FIT 1: Drei-Jahres-Studie an 2.027 Patientinnen mit mindestens einer vorbestehenden Wirbel-(Kompressions-)Fraktur. In dieser Studie reduzierte die tägliche Gabe von Alendronsäure das Auftreten von mindestens einer neuen Wirbelfraktur um 47 % (Alendronsäure 7,9 % gegenüber Placebo 15,0 %). Zusätzlich wurde eine statistisch signifikante Reduktion der Inzidenz von Hüftfrakturen (1,1 % gegenüber 2,2 %; Reduktion um 51 %) festgestellt.

- FIT 2: Vier-Jahres-Studie an 4.432 Patientinnen mit einer niedrigen Knochenmasse, aber ohne vorbestehende Wirbelfraktur. In dieser Studie wurde in der Analyse der Subgruppe mit osteoporotischen Frauen (37 % der Gesamtzahl, die nach der o. g. Definition an Osteoporose litten) ein signifikanter Unterschied in der Inzidenz von Hüftfrakturen (Alendronsäure 1,0 % gegenüber Placebo 2,2 %; Reduktion um 56 %) und in der Inzidenz von mindestens einer Wirbelfraktur (2,9 % gegenüber 5,8 %; Reduktion um 50 %) beobachtet.

Alfacalcidol:

Alfacalcidol (1-alpha-Hydroxycholecalciferol) wird in der Leber sehr schnell in Calcitriol (1,25-Dihydroxycholecalciferol) umgewandelt. Calcitriol wird als Hauptmetabolit von Cholecalciferol (Vitamin D3) betrachtet und erhält das Gleichgewicht im Calcium- und Phosphatstoffwechsel aufrecht. Der hauptsächliche Wirkungsmechanismus von Alfacalcidol beruht auf der Erhöhung der Konzentration von 1,25-Dihydroxycholecalciferol im Kreislauf, was zu einem Anstieg der intestinalen Resorption von Calcium und Phosphat führt. Dies fördert die Knochenmineralisation, vermindert die Konzentration von Parathormon und hemmt die Knochenresorption.

Bei Personen mit gestörter 1-alpha-Hydroxylierung in der Niere erlaubt die Gabe von Alfacalcidol eine ausreichende Bildung von Calcitriol und wirkt damit einem Vitamin-D-Mangel entgegen.

Kombination von Alendronsäure und Alfacalcidol (Tevabon):

Die Kombination erleichtert die Behandlung der Osteoporose. Beide Wirkstoffe, Alendronsäure und Alfacalcidol, erhöhen den Mineralgehalt der Knochen, die Wirkmechanismen sind jedoch unterschiedlich und synergistisch. Die Hemmung der katabolen Vorgänge am Knochen durch Alendronsäure wird durch die anabolen Wirkungen am Knochen von Alfacalcidol unterstützt. Alendronsäure vermindert das Risiko für vertebrale und nicht-vertebrale Frakturen wie z. B. Hüftfrakturen, während Alfacalcidol die Häufigkeit von Stürzen bei älteren Menschen signifikant reduziert. Auf Grund der pharmakologischen Wirkungen beider Stoffe werden durch die kombinierte Einnahme die möglichen Risiken von Hypocalcämie, Hypercalcämie und Hypercalcurie vermindert.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Alendronsäure:

Resorption

Bezogen auf eine intravenöse Referenzdosis betrug die mittlere orale Bioverfügbarkeit von Alendronsäure bei Frauen 0,64 % für Dosierungen zwischen 5 und 70 mg mit Gabe nach nächtlichem Fasten und 2 Stunden vor Aufnahme eines standardisierten Frühstücks. Die Bioverfügbarkeit nahm entsprechend auf etwa 0,46 % und 0,39 % ab, wenn Alendronsäure eine oder eine halbe Stunde vor einem standardisierten Frühstück eingenommen wurde. In Osteoporosestudien war Alendronsäure wirksam, wenn es mindestens 30 Minuten vor dem ersten Essen oder Trinken des Tages eingenommen wurde.

Die Bioverfügbarkeit war vernachlässigbar, wenn Alendronsäure mit oder bis zu 2 Stunden nach einem standardisierten Frühstück eingenommen wurde. Die gemeinsame Einnahme von Alendronsäure mit Kaffee oder Orangensaft verminderte die Bioverfügbarkeit um etwa 60 %.

Bei gesunden Personen führte die orale Gabe von Prednison (20 mg dreimal täglich über 5 Tage) zu keiner klinisch bedeutsamen Veränderung der oralen Bioverfügbarkeit von Alendronsäure (mittlerer Anstieg im Bereich von 20 % bis 44 %).

Verteilung

Studien an Ratten haben gezeigt, dass Alendronsäure sich nach intravenöser Gabe von 1 mg/kg vorübergehend im Weichteilgewebe verteilt, dann aber rasch in den Knochen umverteilt oder über den Urin ausgeschieden wird. Das mittlere Steady-State-Verteilungsvolumen beim Menschen beträgt, den Knochen ausgenommen, mindestens 28 Liter. Die Plasmakonzentrationen des Wirkstoffs nach Aufnahme oraler therapeutischer Dosierungen sind zu niedrig für einen analytischen Nachweis (< 5 ng/ml). Die Proteinbindung im menschlichen Plasma beträgt ca. 78 %.

Biotransformation

Es gibt keine Hinweise darauf, dass Alendronsäure beim Tier oder beim Menschen metabolisiert wird.

Elimination

Nach intravenöser Gabe einer Einzeldosis von ¹⁴C-Alendronsäure wurden etwa 50 % der Radioaktivität innerhalb von 72 Stunden in den Urin ausgeschieden, während wenig oder keine Radioaktivität in den Fäzes gefunden wurde. Nach intravenöser Gabe einer Einzeldosis von 10 mg betrug die renale Clearance von Alendronsäure 71 ml/min und die systemische Clearance überschritt nicht 200 ml/min. Die Plasmakonzentrationen fielen innerhalb von 6 Stunden nach intravenöser Gabe um mehr als 95 %. Die terminale Halbwertszeit beim Menschen wird, unter Berücksichtigung der Freisetzung von Alendronsäure aus dem Skelett, auf über 10 Jahre geschätzt. Alendronsäure wird bei Ratten nicht über Säure- oder Basentransportsysteme der Nieren ausgeschieden und daher wird nicht angenommen, dass der Wirkstoff beim Menschen die Ausscheidung anderer Arzneimittel durch diese Transportsysteme beeinflusst.

Charakteristika bei Patienten

Präklinische Studien zeigen, dass der Anteil des Wirkstoffs, der nicht im Knochen abgelagert wird, schnell in den Urin ausgeschieden wird. Bei Tieren wurden nach Langzeitgabe von kumulativen intravenösen Dosen von bis zu 35 mg/kg keine Hinweise auf eine Sättigung der Aufnahmefähigkeit des Knochens gefunden. Obwohl keine klinischen Daten darüber vorliegen, ist es dennoch wahrscheinlich, dass die Elimination von Alendronsäure über die Niere wie im Tiermodell auch bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion reduziert sein wird. Daher ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion eine etwas erhöhte Kumulation von Alendronsäure im Knochen zu erwarten (siehe Abschnitt 4.2).

Alfacalcidol:

Alfacalcidol, der Wirkstoff in Alfacalcidol 1 Mikrogramm Weichkapseln, wurde als Vorstufe von 1-alpha-25-Dihydroxycholecalciferol mittels radioaktiver Markierung in Tierversuchen und beim Menschen geprüft. Bei Vorliegen eines Nierenversagens wurde eine schnelle hepatische 25-Hydroxylierung gezeigt.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Es wurden keine präklinischen Studien mit der Kombination von Alendronsäure und Alfacalcidol durchgeführt.

Alendronsäure

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Studien an Ratten haben gezeigt, dass die Behandlung von trächtigen Ratten mit Alendronsäure bei den Muttertieren zum Auftreten einer Dystokie unter der Geburt führte, die auf eine Hypocalcämie zurückzuführen war. In Studien verursachten hohe Dosierungen bei Ratten ein vermehrtes Auftreten von unvollständiger Ossifikation bei den Feten. Die Bedeutung dieser Beobachtung für den Menschen ist nicht bekannt.

Alfacalcidol

In Tierstudien wurden bei weit höheren Dosen als der therapeutischen Dosis beim Menschen reproduktionstoxische Wirkungen beobachtet.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tevabon:

Alendronsäure 70 mg Tabletten:

Mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich].

Alfacalcidol 1 Mikrogramm Weichkapseln:

Citronensäure, Propylgallat (Ph.Eur.), all-rac-alpha-Tocopherol, Ethanol, Erdnussöl, Gelatine, Glycerol 85 %, D-Mannitol-D-Glucitol-Sorbitan-höhere-Polyole-Gemisch (0-6 %/25-40 %/20-30 %/12,5-19 %) und Titandioxid (E 171).

Drucktinte:

Schellack, Eisen(n,III)-oxid (E 172), Ethanol, 2-Propanol (Ph.Eur.), Butan-1-ol, Propylenglycol oder

Schellack, Eisen(n,III)-oxid (E 172), konzentrierte Ammoniak-Lösung, 2-Propanol (Ph.Eur.), Butan-1-ol, Propylenglycol.

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Tevabon:

Alendronsäure 70 mg Tabletten: Aluminium/Aluminiumblisterpackungen Alfacalcidol 1 Mikrogramm Weichkapseln: Aluminium/Aluminiumblisterpackungen

Packungsgrößen:

2 Alendronsäure-Tabletten und 14 Alfacalcidol-Weichkapseln

4 Alendronsäure-Tabletten und 28 Alfacalcidol-Weichkapseln 8 Alendronsäure-Tabletten und 56 Alfacalcidol-Weichkapseln 12 Alendronsäure-Tabletten und 84 Alfacalcidol-Weichkapseln

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

TEVA Pharma B.V.

Swensweg 5 2031 GA Haarlem Niederlande

8. ZULASSUNGSNUMMER(N) 81296.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 22. März 2013

10. STAND DER INFORMATION

Juni 2015

11. VERKAUFSABGRENZUNG Verschreibungspflichtig