Thallous Chloride (Tl201) Injection, 37MBq/ml, Injektionslösung.

Thallium(²⁰¹Tl) (I)chlorid 37 MBq

Tl201 zerfällt zu Quecksilber (Hg201) durch Elektroneneinfang mit einer Halbwertszeit von 73.1 Stunden.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung.

Klare, farblose Lösung.

4.1 Anwendungsgebiete

Dieses Arzneimittel ist ein Diagnostikum.

Myokardszintigraphie:

• Darstellung und qualitative Beurteilung einer regionalen Myokardischämie, vorzugsweise nach ergometrischer oder pharmakologischer Belastung.

• Lokalisation von Myokardinfarkten.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Erwachsene und ältere Patienten

Im allgemeinem wird an Erwachsenen (70 kg Körpergewicht) eine Aktivitätsmenge von 74 MBq ²⁰¹Tl Thallium-(I)-chlorid verabreicht. Bei der SPECT-Technik werden zum Teil Aktivitäten bis zu 111 MBq appliziert.

Art der Anwendung

Zur Mehrfachdosierung.

Zur intravenösen Anwendung.

Hinweise zur Zubereitung des Arzneimittels vor der Anwendung siehe Abschnitt 12.

Hinweise zur Vorbereitung der Patienten siehe Abschnitt 4.4.

Bildakquisition

Die szintigraphische Untersuchung sollte innerhalb von 10 bis 15 Minuten nach der Applikation durchgeführt werden.

Zur Beurteilung einer Myokardischämie wird die Verabreichung im sofortigen Anschluss an eine Belastungsphase durchgeführt. 3 bis 4 Stunden später kann in einer zweiten Messung die geänderte Verteilung des Isotops nach einer Ruhephase festgestellt werden. Die Aussagekraft der Visualisierung der Myokarddurchblutung nach der Ruhephase wird durch eine Verabreichung einer zweiten 37 MBq-Dosis ²⁰¹Tl Thallium-(I)-chlorid verbessert.

Die Verabreichung von ²⁰¹Tl Thallium-(I)-chlorid sollte möglichst nur in Venen erfolgen, bei denen ein rascher Abfluss gewährleistet ist. Ein Nachspülen mit physiologischer Kochsalzlösung ist erwünscht.

Für eine optimale szintigraphische Darstellung des Myokards sollte der Patient nüchtern sein. Dabei ist die Durchblutung des Splanchnikusgebietes sowie der Leber am geringsten.

Bei Patienten mit Diabetes mellitus kann die Bildqualität aufgrund diabetischer Myokardiopathie vermindert sein.

Die Injektion von Thalliumchlorid (²⁰¹Tl) kann entweder im Ruhezustand oder während der üblichen Interventionstests (z.B. während körperlicher oder pharmakologischer Belastungstests oder Elektrostimulation) erfolgen. Die Myokardszintigraphie während Belastungstests ist aussagekräftiger. Um eine Überlagerungsfreie Schnittbilddarstellung aller Herzmuskelabschnitte des linken Ventrikels zu ermöglichen, sollte die Untersuchung in SPECT –Technik durchgeführt werden.

Auf eine streng venöse Injektion ist zu achten.

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen Thallous (Tl201) chloride oder aber andere Bestandteile.

• Thallous (Tl201) chloride injection darf nicht während der Schwangerschaft und Stillzeit sowie bei Kindern und Jugendlichen verabreicht werden.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Potential für Überempfindlichkeits- bzw. anaphylaktische Reaktionen

Treten Überempfindlichkeits- oder anaphylaktische Reaktionen auf, darf keine weitere Anwendung des Arzneimittels erfolgen, und es muss bei Bedarf eine intravenöse Behandlung eingeleitet werden. Um im Notfall unverzüglich reagieren zu können, sollte ein sicherer Venenzugang geschaffen werden und die für Notfallmaßnahmen erforderlichen Medikamente und Geräte zur Wiederbelebung wie z.B. Endotrachealtubus und Beatmungsgerät bereitstehen.

Individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung

Bei jedem Patienten ist eine sorgfältige Abwägung zwischen dem zu erwartenden diagnostischen Nutzen und dem mit der Strahlenexposition verbundenen Risiko vorzunehmen. Um die Strahlenexposition so gering wie möglich zu halten, sollte die Aktivität nicht höher bemessen werden als für den Erhalt der diagnostischen Information erforderlich ist.

Patientenvorbereitung

Um die Strahlenexposition möglichst niedrig zu halten, sollte der Patient vor der Untersuchung ausreichend mit Flüssigkeit versorgt werden und in den ersten Stunden nach der Untersuchung die Blase so oft wie möglich leeren. Das Einsetzen eines Verweilkatheters über den Gesamtzeitraum der Untersuchung wird empfohlen.

Bei der Durchführung von Belastungstests (körperliche Betätigung, pharmakologische Tests, Elektrostimulation) ist eine kontinuierliche EKG-Überwachung erforderlich sowie die Bereitstellung erforderlicher Medikamente und Geräte, um im Notfall unverzüglich reagieren zu können.

Die spezifischen Gegenanzeigen und Vorsichtsmaßnahmen begleitender interventioneller Untersuchungsverfahren sind zu berücksichtigen.

Es ist normalerweise nicht möglich, zwischen einem kürzlich aufgetretenen und einem alten Infarkt zu unterscheiden, oder zwischen einem kürzlich aufgetretenen Infarkt und einer Ischämie.

Wegen der Gefahr von lokalen Strahlennekrosen muss eine paravenöse Injektion vermieden werden. Die Injektion sollte streng intravenös erfolgen, um lokale Tl201 Chlorid Ablagerungen und Bestrahlung zu vermeiden. Im Falle einer paravenösen Injektion ist die Injektion sofort zu stoppen; die Injektionsstelle sollte gekühlt und in erhöhter Lage ruhig gestellt werden. Falls eine Strahlennekrose auftritt, kann ein operativer Eingriff notwendig sein.

Nach der Untersuchung

Es besteht keine Notwendigkeit, den Kontakt zwischen dem Patienten und Kleinkindern/ Schwangeren nach Verlassen des Krankenhauses zu vermeiden.

Besondere Warnhinweise

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h. ist praktisch natriumfrei.

Vorsichtsmaßnahmen zum Umweltschutz siehe Abschnitt 6.6.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Digitalisglykoside, Betablocker und Methylxanthine wie Theophyllin führen zu einer verminderten Thallium (²⁰¹Tl)-Anreicherung im Myokard; Nitrate, Atropin und Kalzium haben hingegen eine vermehrte Thallium (²⁰¹Tl)-Aufnahme zur Folge.

Antianginöse Medikamente können eine belastungsinduzierte Ischämie kaschieren. So senken Beta-Blocker und Kalzium-Antagonisten den Sauerstoffverbrauch und beeinflussen damit auch die Perfusion bzw. die Perfusionssteigerung unter Belastung. Ferner hemmen Beta-Blocker den Anstieg von Puls und Blutdruck unter Belastung und somit eine adäquate ergometrische Belastung. Nitrate, Beta-Blocker und Kalzium-Antagonisten sollten vor einer Myokard-Perfusions-Szintigraphie ausreichend lange abgesetzt werden, speziell wenn es um die Erstdiagnostik der KHK geht; eine Karenzzeit von mindestens 24 h sollte eingehalten werden. Bei Beta-Blockern mit langer HWZ sollte bis 48 h pausiert werden; hierbei gilt als Orientierung eine Karenz von 3 bis 5 Halbwertszeiten. Sublinguales Nitroglycerin kann bis 2 h vor der Belastung eingenommen werden. Wenn die Effektivität einer antianginösen Therapie mit der Myokard-Perfusions-Szintigraphie dokumentiert werden soll, ist es sinnvoll, die Untersuchung unter laufender Medikation durchzuführen.

Im Falle einer pharmakologischen Belastung mit einem Vasodilatator wie Adenosin, Dipyridamol, Regadenoson oder Dobutamin sollten mindestens 12 h vor der Belastungsuntersuchung keine koffeinhaltigen Getränke eingenommen werden. Koffeinhaltige und theophyllinhaltige Medikamente müssen für mindestens 24 h pausiert werden. Dipyridamolhaltige Medikamente sollten ebenfalls mindestens 24 h abgesetzt werden.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Wird bei einer Frau im gebärfähigen Alter die Anwendung eines radioaktiven Arzneimittels erwogen, ist immer festzustellen, ob eine Schwangerschaft vorliegt. Grundsätzlich muss von einer Schwangerschaft ausgegangen werden, wenn die Menstruation ausgeblieben ist. Falls Ungewissheit besteht (ausgebliebene Periode, unregelmäßige Periode etc.), sollten alternative Untersuchungsmethoden ohne Verwendung von ionisierender Strahlung der Patientin angeboten werden, sofern es sie gibt. Thallium Chloride (Tl201) injection darf nur angewendet werden, wenn eine Schwangerschaft sicher ausgeschlossen ist.

Schwangerschaft

Über die Anwendung von Thalliumchlorid (Tl201) während der Schwangerschaft liegen keine Daten vor. Aufgrund der hohen Strahlenbelastung des Uterus sind Thalliumchlorid (Tl201)-Injektionen während der Schwangerschaft kontraindiziert.

Stillzeit

Thallium (Tl201) chloride injection ist bei stillenden Müttern kontraindiziert.

Vor der Anwendung eines radioaktiven Arzneimittels an eine stillende Mutter muss geprüft werden, ob die Untersuchung nicht auf einen Zeitpunkt nach dem Abstillen verschoben werden kann und ob die Wahl eines Radiopharmakons im Hinblick auf die Aktivitätsausscheidung in die Muttermilch wirklich die beste Untersuchungsmethode darstellt. Falls eine Anwendung während der Stillzeit erforderlich ist, muss abgestillt werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen sind nicht beschrieben worden.

4.8 Nebenwirkungen

Die Angaben über Nebenwirkungen stammen aus Spontanberichten. Es wurden anaphylaktoide, vegetative Reaktionen sowie lokale Reaktionen an der Injektionsstelle berichtet, die mild bis mittelmäßig ausgeprägt waren und in der Regel entweder ohne oder mit symptomatischer Behandlung verschwanden.

Nebenwirkungen sortiert nach System Organ Class:

Erkrankungen des Immunsystems

Häufigkeit nicht bekannt*: Anaphylaktoide Reaktionen (z.B. Laryngismus, Rachenentzündung (Pharyngitis), Larynxödem, Dyspnoe, pustulärer Hautausschlag, erythematöser Hautausschlag, Überempfindlichkeit, Hautschmerz, Gesichtsschmerz, Zungenödem, Gesichtsödem, Ödem, Konjunktivitis, Störungen der Tränendrüsenfunktion, Erythem, Pruritus, Hautausschlag, Urtikaria, Hautrötung im Gesicht (Flushing), Schwitzen, Husten)

Erkrankungen des Nervensystems

Häufigkeit nicht bekannt*: Vasovagale Reaktionen (z.B. Synkope, Schwindel, Bradykardie, Hypotonie, Zittern (Tremor), Kopfschmerzen, Blässe)

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufigkeit nicht bekannt*: Reaktionen an der Injektionsstelle

* Die Angaben über Nebenwirkungen beruhen auf Spontanberichten.

Die Gabe von Thallium (Tl201) Chloride ist häufig mit einem Belastungstest kombiniert. Hierbei erfolgt der Belastungstest durch körperliche Belastung oder durch pharmakologische Tests. Dabei kann der Patient Nebenwirkungen infolge der Herzbelastung erfahren. Je nach Methode, die zur Stressinduktion verwendet wird, umfassen solche Reaktionen kardiovaskuläre Symptome wie Herzklopfen, EKG-Veränderungen, Arrhythmien, Schmerzen in der Brust, Atemnot und schließlich Herzinfarkt. Andere Symptome im Zusammenhang mit dem induzierten Stress sind Hypertonie oder Hypotonie, Schüttelfrost, Geschmacksstörungen, Übelkeit, Erbrechen und allgemeine Müdigkeit oder Unwohlsein.

Ionisierende Strahlen können Krebs und Erbgutveränderungen verursachen. Da die effektive Strahlendosis bei Gabe der maximalen, empfohlenen Aktivität von 111 MBq bei 15,5 mSv liegt, sind diese Effekte mit geringer Wahrscheinlichkeit zu erwarten.

Nach paravenöser Injektion kann eine lokale Strahlennekrose auftreten.

4.9 Überdosierung

Das Risiko einer Überdosierung besteht in der unerwünscht hohen Strahlenexposition. Bei Überdosierung der Radioaktivität mit Thallium-201 sollte die vom Patienten absorbierte Strahlendosis wenn möglich durch forcierte Diurese und häufige Blasenentleerung und durch Förderung der Darmentleerung reduziert werden. Eine Rückresorption von Thallium-201 aus dem Magen-Darm-Trakt kann durch Gabe des Antidots Eisen(III)-hexacyanoferrat(II) unterbunden werden.

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere diagnostische Radiopharmazeutika zur Anwendung am Herzkreislauf-System (ATC V09G X).

Bei den in diagnostischen Verfahren zur Anwendung kommenden geringen Substanzmengen sind keine pharmakodynamischen Wirkungen des (201Tl) Thallium(I)-chlorid zu erwarten.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Verteilung

Nach intravenöser Injektion wird 201Thallium durch Aufnahme in die Skelettmuskulatur schnell aus dem peripheren Blut extrahiert. Die Extraktionsrate während der ersten Passage beträgt im gesamten Körper 65%, im Myokard 88%.

Thallium(I)-Ionen verhalten sich im Gewebe aufgrund ihrer nahezu identischen Ionenradien sowie elektrischen Ladungen ähnlich wie Kalium-Ionen. Sie werden von vitalen Herzmuskelzellen über die Natrium-Kalium-ATPase-Pumpe zu einem höheren Grad als vom umgebenden Gewebe aufgenommen. Ihre Verteilung im Myokard korreliert deutlich mit der lokalen Durchblutung.

In Myokardbereichen mit beeinträchtiger Durchblutung, Ischämie oder Infarkt wird 201Thallium weniger oder gar nicht gespeichert. Die maximale Anreicherung im normalen Herzmuskel wird etwa 10 Minuten nach der Injektion in Ruhe und ca. 5 Minuten nach Injektion unter Belastung erreicht. Sie entspricht 4-5% der injizierten Aktivität und bleibt über einen Zeitraum von 20 bis 25 Minuten relativ konstant. Die Halbwertzeit der anschließenden kardialen Thalliumclearance beträgt 4,4 Stunden.

Die Aufnahme in die Muskulatur ist abhängig von der körperlichen Arbeit. Unter körperlicher Belastung ist die Aufnahme in den Skelettmuskel und ins Myokard 2 bis 3 mal so hoch wie in Ruhe, bei entsprechend niedriger Aufnahme in anderen Organen. Wird (201Tl) Thallium(I)-chlorid im Zusammenhang mit einem Belastungstest eingesetzt, können Bereiche einer vorübergehenden myokardialen Ischämie in von Herzkranzgefäßen mit partieller Stenose versorgten Abschnitten sichtbar gemacht werden. Die Zunahme der Nuklidanreicherung in Ruhe in einem unter Belastung sichtbaren 201Thallium-Defekt (Redistribution), dient als Hinweis auf eine belastungsinduzierte Ischämie im betroffenen Myokardareal.

Halbwertszeit

Die mittlere biologische Halbwertzeit von 201Thallium beträgt ca. 10 Tage, die effektive Halbwertzeit liegt bei 2,4 Tagen. Persistierende Radioaktivität wurde nach 24 Stunden hauptsächlich in Nieren, Dickdarm und Testes beobachtet. Die Ausscheidung von i.v. applizierten (201Tl) Thallium(I)-chlorid erfolgt über Urin und Faeces.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Zur Mutagenität, Teratogenität und Kanzerogenität liegen keine Angaben vor.

Die im Tierversuch letalen Dosen verschiedener Thalliumsalze lagen bis 10000fach über der bei der Myokardszintigraphie eingesetzten Humandosis. Studien an Ratten und Mäusen zeigten eine hohe diaplazentare Passage des Thalliums. Untersuchungen zur Mutagenität liegen nicht vor.

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumchlorid und Wasser für Injektionszwecke.

6.2 Inkompatibilitäten

Da Kompatibilitätsstudien fehlen, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Produkten gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

7 Tage nach dem Aktivitätsreferenzzeitpunkt

Nach der ersten Entnahme bei 2 - 8 °C aufbewahren und innerhalb von 8 Stunden verwenden

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Originalverpackung nicht über 25°C lagern.

Die Lagerung muss in Übereinstimmung mit den nationalen Bestimmungen für radioaktives Material erfolgen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

10 ml Durchstechflasche (Glas Typ 1 Ph.Eur.) mit einem Bombutylgummistopfen und einer Bördelkappe aus Aluminium verschlossen. Die Glasdurchstechflasche wird in einem Bleitopf geliefert.

Thallium (Tl201) chlorid ist lieferbar in den folgenden Mengen zum Aktivitätsreferenztag und –zeitpunkt:

63 MBq in 1.7 ml

85 MBq in 2.3 ml

213 MBq in 5.8 ml

370 MBq in 10.0 ml

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Allgemeine Warnhinweise

Radioaktive Arzneimittel dürfen nur durch berechtigte Personen in speziell dafür bestimmten klinischen Bereichen in Empfang genommen, gehandhabt und verabreicht werden. Die Entgegennahme, Lagerung, Anwendung sowie der Transport und die Entsorgung unterliegen den gesetzlichen Bestimmungen und/oder entsprechenden Genehmigungen der zuständigen Aufsichtsbehörde.

Radiopharmaka sollten unter Beachtung der Anforderungen des Strahlenschutzes und der pharmazeutischen Qualitätsanforderungen zubereitet werden. Es müssen geeignete aseptische Vorsichtsmaßnahmen ergriffen werden.

Hinweise zur Zubereitung des Arzneimittels vor der Anwendung siehe Abschnitt 12.

Ist die Integrität der Durchstechflasche zu einem beliebigen Zeitpunkt während der Zubereitung beeinträchtigt, darf das Produkt nicht angewendet werden.

Das Verfahren sollte so ausgeführt werden, dass das Risiko einer möglichen radioaktiven Kontamination des durchführenden Arztes durch das Arzneimittel möglichst gering ist. Eine entsprechende Abschirmung muss gewährleistet sein.

Die Verabreichung von radioaktiven Arzneimitteln ist ein Risikofaktor für Dritte aufgrund der äußeren Strahlenexposition oder Kontamination durch Verschütten von Urin, Erbrechen usw. Daher sind die den nationalen Strahlenschutzverordnungen entsprechenden Vorsichtsmaßnahmen zu beachten.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den lokalen Anforderungen zu entsorgen.

Mallinckrodt Medical B.V.

Westerduinweg 3

1755 LE Petten

Niederlande

6251794.00.00

Dezember 2003

Mai 2013

²⁰¹Thallium ist ein im Zyklotron hergestelltes Radionuklid. Der Protonenbeschuss eines inaktiven Thallium-Targets führt durch eine (p,3n)-Reaktion zur Bildung von radioaktivem ²⁰¹Blei, von dem ²⁰¹Thallium abgetrennt wird.

Bei dem Bestrahlungsverfahren entstehen sowohl ²⁰⁰Blei als auch ^202mBlei, die in ²⁰⁰Thallium (HWZ 26,1 Std.) und ²⁰²Thallium (HWZ 288 Std.) zerfallen. Durch eine Optimierung des Produktionsverfahrens sind diese Verunreinigungen auf ein Minimum beschränkt.

Die Halbwertszeit von ²⁰¹Thallium beträgt 73,1 Std. Es zerfällt durch Elektroneneinfang in ²⁰¹Quecksilber unter Aussendung von Gammastrahlung der Energie 135 keV und 167 keV und Röntgenstrahlung im 65-82 keV-Bereich.

Gammastrahlung	135 keV	(2.7%)
Gammastrahlung	166 keV	(1.6%)
Gammastrahlung	167 keV	(10.0 %)
Röntgenstrahlung	68 keV	(27.4%)
Röntgenstrahlung	80 keV	(20.5%)

Angaben aus ICRP 106

Absorbierte Dosis pro verabreichter Aktivität (mGy/MBq)

Organ Erwachsener 15 Jahre 10 Jahre 5 Jahre 1 Jahr

Nebennieren 0.057 0.070 0.10 0.15 0.27

Blasenwand 0.039 0.054 0.079 0.12 0.22

Knochenoberfläche 0.38 0.39 0.69 1.2 1.9

Gehirn 0.022 0.024 0.036 0.054 0.11

Mamma 0.024 0.027 0.044 0.066 0.13

Gallenblase 0.065 0.081 0.13 0.19 0.31

Gastrointestinaltrakt

Magenwand 0.11 0.15 0.22 0.35 0.73

Dünndarm 0.14 0.18 0.30 0.50 0.94

Dickdarm 0.25 0.32 0.55 0.92 1.8

Oberer Dickdarm 0.18 0.23 0.39 0.64 1.2

Unterer Dickdarm 0.34 0.45 0.76 1.3 2.5

Herz 0.19 0.24 0.38 0.60 1.1

Nieren 0.48 0.58 0.82 1.2 2.2

Leber 0.15 0.20 0.31 0.45 0.84

Lunge 0.11 0.16 0.23 0.36 0.69

Muskelgewebe 0.052 0.082 0.16 0.45 0.76

Oesophagus 0.036 0.042 0.060 0.090 0.16

Ovarien 0.12 0.12 0.29 0.49 1.1

Pankreas 0.057 0.070 0.11 0.16 0.28

Knochenmark 0.11 0.13 0.22 0.45 1.1

Haut 0.021 0.024 0.038 0.058 0.11

Milz 0.12 0.17 0.26 0.41 0.74

Testes 0.18 0.41 3.1 3.6 4.9

Thymus 0.036 0.042 0.002 0.090 0.16

Schilddrüse 0.22 0.35 0.54 1.2 2.3

Uterus 0.050 0.062 0.099 0.15 0.27

Sonstige Gewebe 0.054 0.082 0.16 0.34 0.55

Effektive Dosis

(mSv/MBq) 0.14 0.20 0.56 0.79 1.3

Die effektive Dosis nach intravenöser Gabe einer (maximal empfohlenen) Aktivität von 110 MBq beträgt beim Erwachsenen mit 70 kg Körpergewicht 15 mSv. Die absorbierte Dosis im Zielorgan (Myokard) beträgt 21 mGy. Von den kritischen Organen werden folgende Dosen absorbiert: Niere 53 mGy, unterer Dickdarm 37 mGy, Ovarien 13 mGy und Hoden 20 mGy.

Das Aufziehen der Spritze darf nur unter aseptischen Bedingungen erfolgen. Der Inhalt der Durchstechflasche sollte unter aseptischen Bedingungen nach Durchstechen des zuvor desinfizierten Stopfens mit einer entsprechend abgeschirmten sterilisierten Einwegnadel auf eine Spritze gezogen werden oder aber unter Verwendung eines autorisierten Applikationssystems.

Ist die Integrität der Durchstechflasche beeinträchtigt, darf das Produkt nicht angewendet werden.

Verschreibungspflichtig