Theophyllin Hexal 300 Mg Hartkapseln, Retardiert
F achinform ation
1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL
Theophyllin HEXAL® 200 mg Hartkapseln, retardiert Theophyllin HEXAL® 300 mg Hartkapseln, retardiert Theophyllin HEXAL® 400 mg Hartkapseln, retardiert
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Theophyllin HEXAL 200 mg
1 Hartkapsel, retardiert enthält 200 mg Theophyllin als Theophyllin-Monohydrat.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 1 Hartkapsel, retardiert enthält 7,20 mg Sucrose (als Sucrose-Monostearat).
Theophyllin HEXAL 300 mg
1 Hartkapsel, retardiert enthält 300 mg Theophyllin als Theophyllin-Monohydrat.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 1 Hartkapsel, retardiert enthält 10,81 mg Sucrose (als Sucrose-Monostearat).
Theophyllin HEXAL 400 mg
1 Hartkapsel, retardiert enthält 400 mg Theophyllin als Theophyllin-Monohydrat.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 1 Hartkapsel, retardiert enthält 14,40 mg Sucrose (als Sucrose-Monostearat).
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Hartkapsel, retardiert
Theophyllin HEXAL 200 mg
Weißes Kapselunterteil, mattweißes Kapseloberteil, 6,9-19 mm.
Theophyllin HEXAL 300 mg
Transparentes Kapselunterteil, mattweißes Kapseloberteil, 7,6-21 mm.
Theophyllin HEXAL 400 mg
Transparentes Kapselunterteil, mattweißes Kapseloberteil, 8,5-23 mm.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Persistierendes Asthma oder mittel- bis schwergradige obstruktive Atemwegserkrankungen (z. B. chronische Bronchitis).
Die Dauertherapie sollte als Kombinationstherapie zusammen mit anderen Arzneimitteln, mit einer bronchienerweiternden oder entzündungshemmenden Wirkung, wie Glukokortikoide oder langwirksame Beta-Sympathomimetika, durchgeführt werden.
Arzneimittel mit verzögerter Theophyllin-Freisetzung, wie Theophyllin HEXAL, sind nicht anzuwenden zur Akutbehandlung des Status asthmaticus oder einer akuten Atemwegsobstruktion.
Theophyllin sollte nicht als Mittel der 1. Wahl zur Behandlung von Asthma bei Kindern angewendet werden.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Die Dosierung ist auf Basis des Körpergewichts des Patienten individuell anzupassen (für die Berechnungen sollte das Normalgewicht zugrunde gelegt werden, da Theophyllin nicht vom Fettgewebe aufgenommen wird).
Die empfohlene Plasmakonzentration von Theophyllin beträgt 28-84 pmol/l (5-15 mg/l). Die TheophyllinKonzentrationen können bis zu 110 pmol/l (20 mg/l) erhöht werden, aber die Zunahme der bronchodilatatorischen Wirkung bei Konzentrationen über 67-72 pmol/l (12-13 mg/l) ist im Allgemeinen ziemlich gering.
Dosierung
Erwachsene
Die Dosierung sollte entsprechend der Schwere des Zustandes und der Verträglichkeit für jeden Patienten individuell festgelegt werden. Die normale Dosierung beträgt 2-mal 200-300 mg in 24 Stunden. Wenn es die Symptome eines Patienten erfordern, kann eine Einzeldosis von 400 mg oder 600 mg alle 24 Stunden eingenommen werden, für gewöhnlich in den Abendstunden.
Wenn erforderlich, kann die Dosierung unter Kontrolle der Theophyllin-Plasmakonzentrationen erhöht werden. Die Bestimmung sollte frühestens nach etwa 4-tägiger Einnahme dieses Arzneimittels erfolgen. Die Blutprobe für die Bestimmung sollte direkt vor der Einnahme der nächsten Dosis entnommen werden.
Bei eingeschränkter Leberfunktion, schwerer koronarer Herzerkrankung und Virusinfektionen wird eine Startdosis von 2-mal 200 mg in 24 Stunden empfohlen.
Raucher benötigen im Vergleich zu nichtrauchenden Erwachsenen eine höhere körpergewichtsbezogene Theophyllin-Dosis, da die Eliminationsrate erhöht ist. Bei Rauchern, die das Rauchen einstellen, sollte wegen des Anstiegs des Theophyllin-Spiegels vorsichtig dosiert werden.
Ältere Patienten
Die Ausscheidung von Theophyllin erfolgt langsamer, sodass niedrigere Dosierungen als bei jungen Erwachsenen ausreichend sein können.
Kinder und Jugendliche
Die Halbwertszeit von Theophyllin ist bei Kindern kürzer als bei Erwachsenen. Die tägliche Dosis wird individuell auf Basis des Körpergewichts des Kindes und der Ergebnisse der Bestimmungen der Theophyllin-Plasmakonzentrationen ermittelt.
Kinder unter 6 Monaten
Theophyllin HEXAL sollte bei Kindern unter 6 Monaten nicht angewendet werden.
Kinder unter 6 Jahren
Theophyllin HEXAL sollte bei Kindern unter 6 Jahren nicht angewendet werden. Es stehen andere Darreichungsformen zur Verfügung, die bei Kindern unter 6 Jahren besser geeignet sind.
Empfohlenes Dosierungsschema
Je nach Lebensalter sind folgende Erhaltungsdosierungen zu empfehlen:
|
Alter in Jahren |
Körpergewicht/kg* |
mg Theophyllin/kg KG/Tag |
|
Kinder | ||
|
6-8 |
20-25 |
24 |
|
8-12 |
25-40 |
20 |
|
Jugendliche | ||
|
12-16 |
40-60 |
18 |
|
Erwachsene | ||
|
Nichtraucher |
60-70 |
11-13 |
|
Raucher |
60-70 |
18 |
• Bei adipösen Patienten ist hier das Normalgewicht einzusetzen.
Art der Anwendung
Die Hartkapseln sollen wie vom Arzt verordnet immer zur gleichen Tageszeit unter Einhaltung der gleichen Zeitabstände zu den Mahlzeiten (mit einer Mahlzeit oder ohne eine Mahlzeit) eingenommen werden.
Die Eliminationsrate von Theophyllin variiert zwischen den einzelnen Patienten. Um therapeutische Plasmakonzentrationen zu erzielen, ist eine Dosisanpassung erforderlich. Ist die Theophyllin-Clearance eines Patienten niedrig, kann das Arzneimittel 1-mal täglich eingenommen werden, vorzugsweise abends. Das Arzneimittel kann auch dann abends eingenommen werden, wenn der Patient während der Nacht unter Asthmasymptomen leidet. Wenn von einem anderen Theophyllin-Präparat zu Theophyllin HEXAL gewechselt wird, müssen die Plasmakonzentrationen von Theophyllin, einhergehend mit einer Dosisanpassung, bestimmt werden.
4.3 Gegenanzeigen
• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile
• Kinder unter 6 Monaten.
Theophyllin HEXAL darf nicht eingenommen werden bei
• frischem Herzinfarkt
• akuten tachykarden Arrhythmien.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Theophyllin HEXAL sollte nur bei strengster Indikation und mit Vorsicht eingenommen werden bei
• instabiler Angina pectoris
• Herzversagen
• Herzinfarkt
• Neigung zu tachykarden Arrhythmien
• schwerem Bluthochdruck
• hypertropher obstruktiver Kardiomyopathie
• Hyperthyreose
• epileptischem Anfallsleiden
• Magen- und/oder Zwölffingerdarm-Geschwür
• Porphyrie
• schweren Leber- oder Nierenfunktionsstörungen
• Glaukom
• schwere Hypoxämie
• Fieber
• Atemwegsinfektion (einschließlich Virusinfektion)
• Prostatahypertrophie
• Cor pulmonale.
Bei Patienten älter als 60 Jahre, Neugeborenen und Kindern sollte die Anwendung mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.2).
Die Anwendung von Theophyllin HEXAL bei alten, polymorbiden, schwerkranken und/oder intensivmedizinisch therapierten Patienten ist mit einem erhöhten Intoxikationsrisiko verbunden und soll daher durch therapeutisches Drug-Monitoring (TDM) kontrolliert werden (siehe auch Abschnitt 4.2).
Bei Patienten, die eine Elektrokrampftherapie erhalten, ist besondere Vorsicht geboten, da Theophyllin die Anfälle verlängern kann. Das Auftreten eines Status epilepticus ist möglich.
Sollte die empfohlene Dosierung keine ausreichende Wirkung zeigen und falls Nebenwirkungen auftreten, sollte die Serumkonzentration von Theophyllin überwacht werden.
Akute fiebrige Erkrankungen
Fieber vermindert die Clearance von Theophyllin. Um Intoxikationen zu vermeiden, kann eine Reduzierung der Dosis notwendig sein.
Verlängerung der Halbwertszeit
Eingeschränkte Leberfunktion, chronisch obstruktive Atemwegserkrankungen, chronische Herzinsuffizienz, Cor pulmonale sowie akute Atemwegsinfektionen mit Fieber, starker Konsum von Koffein (z. B. Kaffee).
Verkürzung der Halbwertszeit
Rauchen, starker Konsum von Alkohol sowie eiweißreiche und kohlenhydratarme Ernährung.
Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Saccharase-Isomaltase-Mangel sollten Theophyllin HEXAL nicht einnehmen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Auswirkung von anderen Arzneimitteln auf Theophyllin
CYP1A2 ist am Abbau von Theophyllin beteiligt. Arzneimittel, die CYP1A2 induzieren oder inhibieren, können die Metabolisierung von Theophyllin beeinflussen. CYP1A2-Induktoren können den Abbau von Theophyllin beschleunigen und die Plasmakonzentration von Theophyllin verringern. CYP1A2-Inhibitoren können die Metabolisierung von Theophyllin hemmen und die Plasmakonzentration von Theophyllin erhöhen.
Die gleichzeitige Verabreichung von Pancuronium oder Ephedrin oder anderen Sympathomimetika und Theophyllin kann die Wahrscheinlichkeit von Nebenwirkungen wie neuromuskulärer Blockade und supraventrikulärer Tachykardie erhöhen.
Theophyllin HEXAL wirkt synergistisch mit anderen xanthinhaltigen Medikamenten, Beta-Sympathikomimetika, Koffein und ähnlichen Stoffen.
Ein beschleunigter Theophyllin-Abbau und/oder eine verminderte Bioverfügbarkeit sowie eine verminderte Wirksamkeit finden sich
• bei Rauchern
• bei gleichzeitiger Behandlung mit Barbituraten (besonders Pheno- oder Pentobarbital), Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Primidon, Sulfinpyrazon, Ritonavir und Johanniskraut (Hypericum perforatum).
Bei gleichzeitiger Behandlung mit einem dieser Arzneimittel sollte der Theophyllin-Spiegel kontrolliert und gegebenenfalls eine Dosisanpassung durchgeführt werden. Dies gilt auch nach dem Absetzen eines dieser Medikamente.
Verzögerter Abbau und/oder Erhöhung des Theophyllin-Blutspiegels mit einer erhöhten Überdosierungsgefahr und vermehrtem Nebenwirkungsrisiko können bei gleichzeitiger Behandlung mit folgenden Arzneimitteln auftreten:
orale Kontrazeptiva, Viloxazin, Makrolid-Antibiotika (z. B. Erythromycin, Clindamycin, Clarithromycin, Josamycin, Spiramycin, Troleandomycin, Lincomycin), Chinolone (z. B. Ciprofloxacin, Norfloxacin, Pefloxacin und Enoxacin: Gyrase-Hemmstoffe, siehe unten), Isonikotinsäurehydrazid, Thiabendazol, Kalziumantagonisten (z. B. Verapamil, Diltiazem), Propranolol, Propafenon, Mexiletin, Ticlopidin, Cimetidin, Allopurinol, Interferone, Methotrexat, Pentoxifyllin, Fluvoxamin, Disulfiram, Zileuton, Phenylpropanolamin, Tacrin, Influenza- und BCG-Vakzinen. Hierbei kann eine Dosisverminderung von Theophyllin angezeigt sein.
Einzelnen Berichten zufolge sind auch bei gleichzeitiger Behandlung mit Ranitidin, Aciclovir oder Zafirlukast Überdosierungserscheinungen von Theophyllin beobachtet worden. Bei gleichzeitiger Behandlung sollte die individuell erforderliche Theophyllin-Dosis daher sorgfältig ermittelt werden.
Bei paralleler Behandlung mit Ciprofloxacin ist die Theophyllin-Dosis auf maximal 60 %, bei Anwendung mit Enoxacin auf maximal 30 % und bei Anwendung mit Grepafloxacin oder Clinafloxacin auf 50 % der empfohlenen Dosis zu reduzieren. Auch andere Chinolone (z. B. Pefloxacin, Pipemidsäure) können die Wirkung von Theophyllin-Arzneimitteln verstärken. Es wird daher dringend empfohlen, bei gleichzeitiger Behandlung mit Chinolonen therapiebegleitende engmaschige TheophyllinKonzentrationsbestimmungen durchzuführen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Isoniazid kann der Theophyllin-Spiegel steigen oder auch abfallen. Theophyllin-Spiegelkontrollen sind angezeigt.
Die Wirkung von Lithiumcarbonat, Betarezeptorenblockern, Adenosin und Benzodiazepinen kann durch gleichzeitige Gabe von Theophyllin abgeschwächt werden.
Theophyllin verstärkt die harntreibende Wirkung von Diuretika.
Es liegen Hinweise vor, dass eine Senkung der Krampfschwelle des Gehirns bei gleichzeitiger Gabe von bestimmten Fluorochinolonen oder Imipenem auftreten kann.
Die Anwendung von Halothan kann bei Patienten, die Theophyllin erhalten, zu schweren ventrikulären Herzrhythmusstörungen führen.
Die gleichzeitige Anwendung von Ketamin und Theophyllin kann das Risiko für Krampfanfälle erhöhen.
Aufgrund der vielfältigen Wechselwirkungen von Theophyllin sind Serumspiegelkontrollen bei längerfristiger Einnahme von Theophyllin mit anderen Medikamenten allgemein ratsam.
Auswirkung von Theophyllin auf andere Arzneimittel
Theophyllin kann durch Blockieren der Adenosin-Rezeptoren die Wirkungen von Adenosin und Benzodiazepinen antagonisieren.
Theophyllin kann die Litihium-Clearance erhöhen.
Theophyllin kann die Toxizität von Digoxin erhöhen.
Die Wirkung von Furosemid kann in Gegenwart von Theophyllin verstärkt werden.
Interferenz mit Labortests
Theophyllin kann die Bestimmung von Harnsäure, Katecholaminen im Urin und freien Fettsäuren im Plasma beeinflussen.
Spektrophotometrische Theophyllin-Bestimmungen können durch folgende Arzneimittel verändert werden: Phenylbutazon, Furosemid, Probenecid, Theobromin; Tee, Kaffee oder Cola-Getränke können ebenso wie Schokolade und Paracetamol fälschlicherweise hohe Theophyllin-Serumwerte verursachen. Die klinische Bedeutung dieser Veränderungen sollte im Einzelfall gegen den potentiellen therapeutischen Nutzen von Theophyllin abgewogen werden.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft
Zu einer Anwendung von Theophyllin während des 1. Schwangerschaftstrimenons liegen bislang keine ausreichenden Erfahrungen vor, daher sollte eine Anwendung von Theophyllin HEXAL in dieser Zeit vermieden werden.
Während des 2. und 3. Trimenons sollte Theophyllin nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden, da es die Plazenta passiert und im Feten sympathikomimetisch wirken kann.
Mit zunehmender Dauer der Schwangerschaft können die Plasmaproteinbindung sowie die Clearance von Theophyllin abnehmen, so dass eine Dosisreduzierung zur Vermeidung unerwünschter Wirkungen notwendig werden kann.
Wird eine Patientin am Ende der Schwangerschaft mit Theophyllin behandelt, kann es zur Wehenhemmung kommen. Pränatal exponierte Neugeborene müssen sorgfältig auf TheophyllinWirkungen überwacht werden.
Stillzeit
Theophyllin geht in die Muttermilch über, es können therapeutische Serumkonzentrationen beim Kind erreicht werden. Aus diesem Grund ist die therapeutische Theophyllin-Dosis bei einer stillenden Patientin so niedrig wie möglich zu halten. Das Stillen sollte möglichst unmittelbar vor der Gabe des Arzneimittels erfolgen.
Das gestillte Kind muss sorgfältig auf ein mögliches Auftreten von Theophyllin-Wirkungen hin überwacht werden. Sollten höhere therapeutische Dosen notwendig sein, muss abgestillt werden.
Fertilität
Es liegen keine Informationen über die Wirkung von Theophyllin auf die Fertilität beim Menschen vor.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Theophyllin HEXAL kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten in größerer Höhe oder ohne festen Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol oder Medikamenten, die ihrerseits das Reaktionsvermögen beeinträchtigen können.
4.8 Nebenwirkungen
Die folgenden Arzneimittelnebenwirkungen sind im Rahmen der Anwendung nach der Markteinführung von Theophyllin berichtet worden. Sie entstammen spontanen Fallberichten und in der Literatur beschriebenen Fällen. Da diese Wirkungen freiwillig von einer Population unbestimmter Größe gemeldet werden, lässt sich deren Häufigkeit nicht verlässlich ermitteln. Diese Wirkungen werden daher unter der Kategorie „Nicht bekannt“ aufgeführt. Die Arzneimittelnebenwirkungen sind nach den MedDRA-Systemorganklassen innerhalb jeder Systemorganklasse aufgeführt.
Erkrankungen des Immunsystems
Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber Theophyllin (u. a. Hautausschlag, Juckreiz, Urtikaria, Bronchospasmen) einschließlich anaphylaktischer Reaktionen
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Veränderungen der Serumelektrolyte, insbesondere Hypokaliämie, Anstieg von Serumkalzium und -kreatinin sowie Hyperglykämie und Hyperurikämie
Psychiatrische Erkrankungen
Schlaflosigkeit, Nervosität, Reizbarkeit, anomales Verhalten
Unruhe ist eine weitere unerwünschte Arzneimittelwirkung, die unter Aminophyllin berichtet wurde (Theophyllin ist der aktive Metabolit von Aminophyllin).
Erkrankungen des Nervensystems
Kopfschmerzen, Agitation, Tremor, Unruhe, Vertigo, epileptische Anfälle, Grand-mal-Anfälle, Benommenheit
Herzerkrankungen
ventrikuläre Arrhythmien, Extrasystolen, Tachyarrhythmien, Palpitationen, Tachykardie, artriale Tachykardie, ventrikuläre Tachykardie
Gefäßerkrankungen
Hypertonie oder Hypotonie, periphere Vasodilatation
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Tachypnoe, Atemstillstand, respiratorische Alkalose
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Muskelspasmen
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Übelkeit, Oberbauchbeschwerden, Erbrechen, Diarrhö, Anorexie, Hämatemesis, peptisches Ulkus, Stimulation der Magensäuresekretion
Infolge der Tonusminderung im unteren Ösophagussphinkter kann ein bestehender gastroösophagealer Reflux in der Nacht verstärkt werden.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
verstärkte Diurese, Polyurie, erhöhte Serumkreatinin-Spiegel
Ausgeprägtere Nebenwirkungen können bei individueller Überempfindlichkeit oder einer Überdosierung (Theophyllin-Blutspiegel über 20 pg/ml) auftreten.
Untersuchungen
verkürzte Prothrombinzeit, erhöhte Aspartataminotransferase Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn Website: www.bfarm.de
anzuzeigen.
4.9 Überdosierung Symptome einer Intoxikation
Symptome einer Überdosierung können Schlaflosigkeit, Appetitmangel, Agitiertheit, Angstzustände, Verwirrtheitszustand, Übelkeit, Erbrechen, Hyperthermie, Hyperglykämie, Hypokaliämie, Hypophosphatämie, Hypotonie, Palpitationen, Tachykardie, andere Rhythmusstörungen, Herzstillstand, Tremor, Logorrhö und Krämpfe einschließen. Einer schweren Toxizität gehen jedoch nicht immer leichte Nebenwirkungen voraus.
Therapie
Patienten bei Bewusstsein und ohne Krämpfe Aktivkohle, Natriumsulfat
Bewusstlose Patienten Intubation, Magenspülung
Herzfunktion und Blutdruck müssen überwacht werden. Eine Tachykardie wird mit einem selektiven Beta1-Blocker behandelt. Ventrikuläre Arrhythmien werden mit 50-100 mg Lidocain intravenös behandelt. Die Dosis kann nach 5-10 Minuten wiederholt werden. Selektive Betablocker können als Second-line-Therapie eingesetzt werden. Betablocker müssen mit Vorsicht angewendet werden, da das Risiko einer Bronchialobstruktion besteht.
Anfälle können mit 5-10 mg Diazepam intravenös (Kinder 0,1-0,2 mg/kg intravenös), Phenobarbital oder Diphenylhydantoin behandelt werden. Zur Verhütung von Krämpfen können hohe Dosierungen erforderlich sein.
Akute Überdosierung
Serumkonzentration von mehr als 20 und weniger als 30 gg/ml
1. Verabreichung einer Einzeldosis oraler Aktivkohle.
2. Überwachung des Patienten und Bestimmung der Theophyllin-Serumkonzentration nach 2-4 Stunden, um sicherzustellen, dass sich die Konzentration nicht weiter erhöht.
Serumkonzentration von mehr als 30 und weniger als 100 ug/ml
1. Mehrfachgabe oraler Aktivkohle und Maßnahmen zur Emesis-Kontrolle.
2. Überwachung des Patienten und alle 2-4 Stunden Bestimmung aufeinanderfolgender TheophyllinKonzentrationen zur Beurteilung der Wirksamkeit der Behandlung und als Grundlage für weitere Behandlungsentscheidungen.
3. Einleitung einer extrakorporalen Entfernung, falls Emesis, Krampfanfalle oder Herzrhythmusstörungen nicht ausreichend kontrolliert werden können.
Serumkonzentration von mehr als 100 ug/ml
1. Erwägung einer prophylaktischen antikonvulsiven Therapie.
2. Mehrfachgabe oraler Aktivkohle und Maßnahmen zur Emesis-Kontrolle.
3. Erwägung einer extrakorporalen Entfernung, auch wenn der Patient noch keinen Krampfanfall erlitten hat.
4. Überwachung des Patienten und alle 2-4 Stunden Bestimmung aufeinanderfolgender TheophyllinKonzentrationen zur Beurteilung der Wirksamkeit der Behandlung und als Grundlage für weitere Behandlungsentscheidungen.
Chronische Überdosierung
Serumkonzentration von mehr als 20 und weniger als 30 gg/ml (mit. Anzeichen einer TheophyllinToxizität)
1. Verabreichung einer Einzeldosis oraler Aktivkohle.
2. Überwachung des Patienten und Bestimmung der Theophyllin-Serumkonzentration nach 2-4 Stunden, um sicherzustellen, dass sich die Konzentration nicht weiter erhöht.
Serumkonzentration von mehr als 30 ug/ml bei Patienten unter 60 Jahren
1. Mehrfachgabe oraler Aktivkohle und Maßnahmen zur Emesis-Kontrolle.
2. Überwachung des Patienten und alle 2-4 Stunden Bestimmung aufeinanderfolgender TheophyllinKonzentrationen zur Beurteilung der Wirksamkeit der Behandlung und als Grundlage für weitere Behandlungsentscheidungen.
3. Einleitung einer extrakorporalen Entfernung, falls Emesis, Krampfanfälle oder Herzrhythmusstörungen nicht ausreichend kontrolliert werden können.
Serumkonzentration von mehr als 30 gg/ml bei Patienten über 60 Jahre
1. Erwägung einer prophylaktischen antikonvulsiven Therapie.
2. Mehrfachgabe oraler Aktivkohle und Maßnahmen zur Emesis-Kontrolle.
3. Erwägung einer extrakorporalen Entfernung, auch wenn der Patient noch keinen Krampfanfall erlitten hat.
4. Überwachung des Patienten und alle 2-4 Stunden Bestimmung aufeinanderfolgender TheophyllinKonzentrationen zur Beurteilung der Wirksamkeit der Behandlung und als Grundlage für weitere Behandlungsentscheidungen.
Extrakorporale Entfernung
Eine Erhöhung der Theophyllin-Clearance-Rate durch extrakorporale Methoden kann die Serumkonzentrationen rasch senken. Die Risiken des Verfahrens müssen jedoch gegen den potentiellen
Nutzen abgewogen werden. Kohle-Hämoperfusion stellt die wirksamste Methode der extrakorporalen Entfernung dar. Die Theophyllin-Clearance wird dabei um das bis zu 6-fache erhöht, es können jedoch schwere Komplikationen wie Hypotonie, Hypokalziämie, Thrombozytenverbrauch und hämorrhagische Diathese auftreten. Hämodialyse ist in etwa so wirksam wie die Mehrfachgabe oraler Aktivkohle und hat im Vergleich zur Kohle-Hämoperfusion ein geringeres Risiko für schwere Komplikationen. Hämodialyse sollte als Alternative in Betracht gezogen werden, wenn eine Kohle-Hämoperfusion nicht infrage kommt und die Mehrfachgabe oraler Kohle aufgrund von nicht stillbarer Emesis unwirksam ist. Nach Absetzen der Kohle-Hämoperfusion oder der Hämodialyse kann ein erneuter Anstieg der TheophyllinSerumkonzentrationen von 5-10 pg/ml auftreten aufgrund von Redistribution von Theophyllin aus dem Gewebekompartiment.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: andere Mittel bei obstruktiven Atemwegserkrankungen; Xanthine ATC-Code: R03DA04
Das breite pharmakologische Wirkungsspektrum umfasst:
Wirkungen auf das respiratorische System
• Relaxation der glatten Bronchialmuskulatur und der Pulmonalgefäße
• Besserung der mukoziliären Clearance
• Hemmung der Freisetzung von Mediatoren aus Mastzellen und anderen Entzündungszellen
• Abschwächung der provozierten Bronchokonstriktion
• Abschwächung der asthmatischen Sofort- und Spätreaktion
• Verstärkung der Zwerchfellkontraktion
Extrapulmonale Wirkungen
• Minderung des Dyspnoe-Empfindens
• Gefäßdilatation
• Relaxation der glatten Muskulatur (z. B. Gallenblase, Gastrointestinaltrakt)
• Inhibierung der Kontraktilität des Uterus
• positive Ino- und Chronotropie am Herzen
• Stimulation der Skelettmuskulatur
• Steigerung der Diurese
• Stimulation von Sekretions- und Inkretionsorganen (z. B. vermehrte Salzsäuresekretion im Magen, verstärkte Freisetzung von Katecholaminen aus der Nebenniere)
Die Wirkungsmechanismen von Theophyllin sind bisher noch nicht vollständig geklärt. Eine Hemmung der Phosphodiesterase mit einem intrazellulären cAMP-Anstieg spielt möglicherweise nur bei Konzentrationen eine Rolle, die im oberen therapeutisch-genutzten Bereich liegen. Andere diskutierte Mechanismen umfassen einen Antagonismus zu Adenosinrezeptoren (Prostaglandin-Antagonismus), Hemmung der Synthese von Entzündungsmediatoren, Induktion von Apoptose sowie eine Translokation von intrazellulärem Kalzium.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Wirksame Serumkonzentrationen: 5-12 Mikrogramm/ml (20 Mikrogramm/ml sollen nicht überschritten werden). Theophyllin wird hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden.
Resorption
Theophyllin wird nach oraler Gabe vollständig resorbiert.
Verteilung
Die Theophyllin-Proteinbindung im Plasma beträgt etwa 40 %, hauptsächlich mit Albumin. Theophyllin kann sich im Speichel, Liquor und Tränen verteilen, aber nicht im Fettgewebe.
Biotransformation
Theophyllin wird in die Leber metabolisiert (ca. 90 %). Dabei entstehen folgende Metaboliten: 1,3-Dimethylhamsäure und 1-Methylharnsäure durch die Zwischenmetabolite Methylxanthin-1- und -3-Methylxanthine. Nach Demethylierung entstehen 3-Methylxanthin und möglicherweise 1-Methylxanthin die mittels Isoenzym CYP1A2 der Cytochrome-P450 katalysiert werden; Die Hydroxylierung von 1-Methylharnsäure wird durch CYP2E1 und CYP3A4 katalysiert. Die Metabolisierung in der Leber wird durch Faktoren wie Alter, Rauchen, Krankheiten, Ernährung und Arzneimittel-Wechselwirkungen beeinflusst.
Elimination
Die Eliminationshalbwertszeit von Theophyllin bei gesunden Nichtrauchern beträgt 6-12 Stunden, 1-5 Stunden bei Kindern, 4-5 Stunden bei Rauchern und 10-45 Stunden bei Früh- und Neugeborenen. Die Metaboliten werden mit dem Urin ausgeschieden. Bei Erwachsenen werden etwa 10 % einer Theophyllin-Dosis unverändert mit dem Urin ausgeschieden, bei Neugeborenen werden etwa 50 % unverändert ausgeschieden und ein großer Teil wird als Koffein ausgeschieden.
Spezielle Patientengruppen
Lebensalter
Die Halbwertszeit von Theophyllin ist bei Kindern im Vergleich zu Erwachsenen gering. Die Theophyllin-Clearance und die Halbwertszeit können bei Patienten im Alter von über 60 Jahre erhöht sein.
Nierenfunktionsstörungen
Es wurden keine signifikanten Veränderungen in der Pharmakokinetik von Theophyllin bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion beobachtet. Bei Hämodialyse-Patienten war die Eliminationshalbwertszeit verringert und die Clearance erhöht.
Leberfunktionsstörungen
Signifikante Unterschiede zwischen den einzelnen Patienten in der Theophyllin-Metabolisierung in der Leber führten im Ergebnis zu großen Schwankungen der Serumkonzentrationen und der Halbwertszeit. Die Serumhalbwertszeit von Theophyllin kann bei Patienten mit Lebererkrankungen erhöht sein (siehe Abschnitt 4.2).
Ethnisch-bedingte Empfindlichkeit
Es ist bekannt, dass der Metabolismus von Theophyllin durch genetische Faktoren bestimmt wird. Die Auswirkungen der ethnisch-bedingten Empfindlichkeit und Gruppe auf die Pharmakokinetik wurde in einigen Bevölkerungsgruppen berichtet. Enzyme, die Theophyllin metabolisieren, können Variationen in verschiedenen Populationen zeigen, und daher ist eine ethnisch-bedingte Empfindlichkeit wahrscheinlich.
Rauchen
Die Clearance von Theophyllin ist erhöht und die Halbwertszeit ist verringert (ca. 40 %) bei Rauchern im Vergleich zu Nichtrauchern.
Herzerkrankung
Die Serumhalbwertszeit von Theophyllin kann bei Patienten mit Herzerkrankungen erhöht sein. Schilddrüsenerkrankungen
Der Metabolismus von Theophyllin kann bei einer Schilddrüsenfunktionsstörung verändert sein. Vorsicht ist geboten, wenn die Gabe von Theophyllin bei einer Schilddrüsenerkrankung notwendig ist.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Akute Toxizität
Siehe Abschnitt 4.9.
Chronische Toxizität
Untersuchungen zur chronischen Toxizität an Hunden und Ratten erbrachten keine Hinweise auf substanzbedingte toxische Effekte.
Mutagenes und tumorerzeugendes Potential
Theophyllin wirkt am Säuger in vivo und bei /n-vitro-Versuchen mit Einbeziehung des Säugermetabolismus nicht mutagen. Positive In-v/Yro-Befunde wurden in Versuchen ohne Einbeziehung des Säugermetabolismus beschrieben. Da bekannt ist, dass Theophyllin unter /n-vivo-Bedingungen schnell demethyliert wird, sind diese In-v/Yro-Ergebnisse für den Menschen von geringer Relevanz. Langzeituntersuchungen am Tier auf ein tumorerzeugendes Potential von Theophyllin wurden bisher nicht durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
Theophyllin erreicht im Nabelschnurblut ungefähr die gleiche Konzentration wie im maternalen Serum. Untersuchungen zeigen einen Milch/Plasma-Quotienten von 0,6-0,89, was je nach mütterlichem Plasmaspiegel und kindlicher Clearancerate zu einer Akkumulation beim gestillten Säugling führen kann.
An der Ratte zeigte Theophyllin keine teratogene Wirkung. Bei der Maus induzierte es nach i.p.-Gabe sowohl Gaumenspalten als auch Missbildungen der Zehen. Es gibt weiterhin Hinweise, dass Theophyllin möglicherweise bei Individuen mit erhöhter Suszeptibilität kardiovaskuläre Missbildungen erzeugt.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Kapselinhalt
• mikrokristalline Cellulose
• Povidon K30
• Sucrosemonostearat
• Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymer (1:2) (Ph.Eur.) ((MW: ca. 135000))
• Titandioxid (E 171)
• Magnesiumstearat (Ph.Eur.)
• Polyacrylat-Dispersion 30 %
• Polysorbat 80
• Simeticon-alpha-Hydro-omega-octadecyloxypoly(oxyethylen)-5-(E,E)-Hexa-2,4-diensäure-Wasser
Kapselhülle
• Gelatine
• Titandioxid (E 171)
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend
6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für diese Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
PVC-Aluminium-Blisterpackungen
Packungen mit
20, 50 und 100 Hartkapseln, retardiert
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen
7. INHABER DER ZULASSUNGEN
Hexal AG Industriestraße 25 83607 Holzkirchen Telefon: (08024) 908-0 Telefax: (08024) 908-1290 E-Mail: medwiss@hexal.com
8. ZULASSUNGSNUMMERN
Theophyllin HEXAL 200 mg 60565.00.00
Theophyllin HEXAL 300 mg
60565.01.00
Theophyllin HEXAL 400 mg
60565.02.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNGEN / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNGEN
08.02.2005 / 25.06.2010
10. STAND DER INFORMATION
Mai 2014
11. VERKAUFSABGRENZUNG
V erschreibungspflichtig