WORTLAUT FÜR DIE FACHINFORMATION VORGESEHENEN ANGABEN

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Ticlopidin-GRY^®

250 mg Filmtabletten

Wirkstoff: Ticlopidinhydrochlorid

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 Filmtablette enthält 250,0 mg Ticlopidinhydrochlorid (entsprechend 219,6 mg Ticlopidin)

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1

3. Darreichungsform

Filmtablette

Weiße bis cremefarbene, ovale Filmtablette mit Prägung „93“ auf der einen und „154“ auf der anderen Seite.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Zur Prophylaxe von thrombotischem Hirninfarkt bei Patienten nach transitorischen ischämischen Attacken (TIA), reversiblem ischämischen neurologischen Defizit (RIND) bzw. zur Prophylaxe bei Patienten, die einen thrombotischen Hirninfarkt durchgemacht haben (Sekundärprophylaxe). Diese Indikationen gelten nur für Patienten, bei denen eine Behandlung mit Acetylsalicylsäure nicht vertretbar ist.

Zur Hemmung der Thrombozytenaggregation bei Hämodialysepatienten mit Shuntkomplikationen, wenn Unverträglichkeit gegenüber acetylsalicylsäurehaltigen Präparaten besteht.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Erwachsene

Die übliche Dosierung liegt für Erwachsene bei 2-mal täglich je 1 Filmtablette (entsprechend 500 mg Ticlopidinhydrochlorid).

Die Tagesdosis von 500 mg Ticlopidinhydrochlorid sollte nicht überschritten werden.

Um die möglichen gastrointestinalen Nebenwirkungen wie Übelkeit und Diarrhö zu vermeiden bzw. zu vermindern, soll die Tagesdosis auf jeden Fall nur auf zwei Dosen verteilt zu zwei Hauptmahlzeiten (nach der Hälfte des Essens) eingenommen werden.

Die Dauer der Anwendung richtet sich nach dem Krankheitsbild. Meist ist eine Langzeitbehandlung angezeigt.

Kinder

Da keine ausreichenden Erfahrungen aus klinischen Studien vorliegen, wird die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen.

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sollte Ticlopidin nur mit besonderer Vorsicht angewandt werden.

4.3 Gegenanzeigen

Ticlopidin darf nicht eingenommen werden bei bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Ticlopidin oder einem der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels.

Ticlopidin darf nicht angewendet werden bei

• hämorrhagischen Diathesen

• Organläsionen mit Blutungsneigung, wie z. B. akuten Magen-Darm-Geschwüren oder zerebrovaskulären Erkrankungen in der Akutphase

• Erkrankungen des Blutes mit Verlängerung der Blutungszeit

• aus der Anamnese hervorgehenden Blutbildveränderungen, wie z. B. Leukopenie Thrombozytopenie oder Agranulozytose.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Es ist unbedingt notwendig, den zugelassenen Indikationen, Gegenanzeigen und Warnhinweise strikt zu entsprechen.

Hämatologische und hämorrhagische Nebenwirkungen können auftreten. Nach Markteinführung wurde über Agranulozytose, Panzytopenie und seltene Fälle von Leukämie berichtet

Schwerwiegende, manchmal letal verlaufende hämatologische und hämorrhagische Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.8) können auftreten, insbesondere in Zusammenhang mit

- unzureichenderÜberwachung, später Diagnose und ungeeigneten therapeutischen Maßnahmen zur Behandlung von Nebenwirkungen

- gleichzeitiger Verabreichung von Antikoagulantien oder Antithrombotika wie Acetylsalicylsäure (ASS) und nichtsteroidalen Antirheumatika. Trotzdem soll im Fall einer Stent-Implantation Ticlopidin in Kombination mit ASS (100-325 mg/Tag) für etwa einen Monat verabreicht werden.

Alle Patienten sollten hinsichtlich Anzeichen klinischer Veränderungen und Symptomen von Nebenwirkungen sorgfältig überwacht werden, insbesondere während der ersten 3 Monate der Behandlung.

Überwachung der hämatologischen Parameter

Vor Beginn und in zweiwöchigen Abständen während der ersten drei Monate der Behandlung mit Ticlopidin sowie innerhalb von 15 Tagen nach dem Absetzen (falls dies in den ersten drei Behandlungsmonaten geschieht) sind Kontrollen des Blutbildes mit Differentialblutbild und Thrombozytenzahl erforderlich. Wenn die Neutrophilenzahl unter 1500/mm³abgesunken ist, sind die Werte zu bestätigen. Bei bestätigter Neutropenie (Neutrophile <1.500/mm³) oder Thrombozytopenie (Thrombozyten <100.000/mm³) ist das Arzneimittel abzusetzen.

Aufgrund der langen Plasmahalbwertszeit von Ticlopidinhydrochlorid wird empfohlen, dass bei Patienten, welche die Behandlung mit Ticlopidin innerhalb der ersten 90 Tage abbrechen, zwei Wochen nach Absetzen der Behandlung zusätzlich ein komplettes Blutbild (mit Differentialblutbild) zu erstellen. Die Blutbild-Parameter einschließlich der Leukozytenwerte im Differentialblutbild und der Thrombozytenzahl sind bis zur Normalisierung zu kontrollieren.

Klinische Überwachung

Jeder Patient ist über die Anzeichen und Symptome zu informieren, die möglicherweise auf eine Neutropenie (Fieber, Halsentzündung, Geschwüre in der Mundhöhle), Thrombozytopenie und/oder Gerinnungsstörungen (verlängerte oder unerwartete Blutungen, Ekchymose, Purpura, dunkel gefärbter Stuhl) oder eine TTP (siehe unten) hindeuten.

Der Patient ist unbedingt anzuweisen, das Arzneimittel abzusetzen und unverzüglich einen Arzt aufzusuchen, falls eines dieser Anzeichen oder Symptome auftritt. Die Entscheidung über eine Wiederaufnahme der Behandlung kann nur nach Prüfung der klinischen Unterlagen und Laborbefunde getroffen werden.

Der Patient ist auch über die Symptome einer Hepatitis (z. B. Ikterus, blasser Stuhl, dunkel verfärbter Urin) zu informieren und anzuweisen, dem Arzt über ein Auftreten dieser Symptome zu berichten.

Klinische Anzeichen der seltenen, potentiell letal verlaufenden thrombotisch-thrombozytopenischen Purpura (TTP) sind Thrombozytopenie, hämolytische Anämie, neurologische Symptome wie bei TIA oder Schlaganfall sowie Nierenfunktionsstörungen und Fieber.

Die Symptome können plötzlich auftreten – in den meisten Fällen geschah dies in den ersten 8 Wochen nach Therapiebeginn.

Bei Verdacht auf eine TTP sollen wegen des Risikos eines letalen Verlaufs Spezialisten hinzugezogen werden.

Es ist bekannt, dass die Prognose durch eine Plasmapherese verbessert werden kann. Da die Verabreichung von Thrombozyten zu einer Verstärkung der Thrombose führen kann, ist dies nach Möglichkeit zu vermeiden.

Bei Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko muss Ticlopidin mit Vorsicht angewendet werden. Das Arzneimittel darf nicht zusammen mit Heparinen, oralen Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmern gegeben werden (siehe Abschnitt 4.4 und Abschnitt 4.5); lässt sich die Kombination jedoch in Ausnahmefällen nicht vermeiden, sind engmaschige klinische Kontrollen und Laboruntersuchungen erforderlich (siehe Abschnitt 4.5).

Bei bevorstehenden, auch kleineren operativen Eingriffen (z. B. Zahnextraktionen) muss mit einer verlängerten Blutungszeit gerechnet werden. Vor einem elektiven chirurgischen Eingriff sollte das durch das Arzneimittel induzierte Blutungsrisiko in Betracht gezogen und die Behandlung möglichst mindestens 10 Tage vor dem Eingriff abgesetzt werden (außer in Fällen, in welchen eine antithrombotische Wirkung ausdrücklich erwünscht ist).

Im Fall einer Notoperation können 3 Mittel allein oder in Kombination eingesetzt werden, um das Risiko für Blutungen und eine verlängerte Blutungszeit zu limitieren:

• Verabreichung von 0,5 bis 1 mg/kg Methylprednisolon i.v., ist zu wiederholen;

• Desmopressin in einer Dosierung von 0,2 bis 0,4 μg/kg;

• Thrombozytentransfusionen.

ist bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen Vorsicht geboten. Bei Verdacht auf Leberfunktionsstörung sind insbesondere in den ersten Behandlungsmonaten Leberfunktionstests durchzuführen; bei Anzeichen einer Hepatitis oder eines Ikterus ist die Behandlung abzusetzen und Leberfunktionstest sollen durchgeführt werden.

In kontrollierten klinischen Studien traten bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung keine unerwarteten Probleme auf. Es liegen keine Daten zur Dosisanpassung bei Patienten mit höhergradigen Nierenfunktionsstörungen vor. Nichtsdestoweniger kann es bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung erforderlich sein, die Dosierung von Ticlopidin zu reduzieren oder das Arzneimittel komplett abzusetzen, wenn es zu hämorrhagischen oder hämatopoetischen Komplikationen kommt.

Alle Patienten sind – insbesondere in den ersten drei Behandlungsmonaten – sorgfältig auf klinische Anzeichen und Symptome von Nebenwirkungen zu überwachen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Kombinationen mit erhöhtem Blutungsrisiko:

NSAR:

Erhöhtes Blutungsrisiko (Verstärkung der thrombozytenaggregationshemmenden und NSAR-Wirkung auf die Magen-Darm-Schleimhaut). Lässt sich eine Kombination nicht vermeiden, ist eine engmaschige klinische Überwachung erforderlich.

Thrombozytenaggregationshemmer:

Erhöhtes Blutungsrisiko (Verstärkung der thrombozytenaggregationshemmenden Wirkung). Lässt sich eine Kombination nicht vermeiden, ist eine engmaschige klinische Überwachung erforderlich.

Salicylate (Derivate der Acetylsalicylsäure):

Erhöhtes Blutungsrisiko (Verstärkung der thrombozytenaggregationshemmenden Wirkung sowie der Wirkung der Salicylsäurederivate auf die Magen-Darm-Schleimhaut). Lässt sich eine Kombination nicht vermeiden, ist eine engmaschige klinische Überwachung erforderlich. Stentimplantation siehe Abschnitt 4.4.

Orale Antikoagulantien:

Erhöhtes Blutungsrisiko (Kombination der antikoagulatorischen und der thrombozytenaggregationshemmenden Wirkung). Lässt sich eine Kombination nicht vermeiden, sind engmaschige klinische und biologische Kontrollen (INR) erforderlich.

Heparine:

Erhöhtes Blutungsrisiko (Kombination der antikoagulatorischen und der thrombozytenaggregationshemmenden Wirkung). Lässt sich eine Kombination nicht vermeiden, sind engmaschige klinische und biologische Kontrollen (APTT) erforderlich.

Besondere Vorsicht ist bei folgenden Kombinationen geboten:

Theophyllin

Anstieg der Plasmakonzentration von Theophyllin mit erhöhtem Risiko einer Überdosierung (Reduktion der Gesamtplasmaclearance von Theophyllin). Klinische Überwachung und gegebenenfalls Kontrollen der Plasmakonzentration von Theophyllin sind erforderlich. Die Theophyllindosis muss während und nach der Behandlung mit Ticlopidin angepasst werden.

Digoxin

Bei gleichzeitiger Gabe von Ticlopidin und Digoxin kommt es zu einer leichten Abnahme der Plasmakonzentration von Digoxin (ca. 15%). Die therapeutische Wirksamkeit von Digoxin sollte dadurch aber nicht beeinträchtigt sein.

Phenytoin

In-vitro-Studien zeigten, dass Ticlopidin die Plasmaproteinbindung von Phenytoin nicht beeinflusst. Der Einfluss von Ticlopidin und seinen Metaboliten auf die Proteinbindung von Phenytoin wurde jedoch noch nicht in vivountersucht. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Ticlopidin wurde über seltene Fälle einer erhöhten Phenytoin-Konzentration und Phenytoin-Toxizität berichtet. Daher hat die gleichzeitige Behandlung mit Phenytoin und Ticlopidin mit Vorsicht zu erfolgen. Eine erneute Bestimmung der Plasmakonzentrationen von Phenytoin kann sich als nützlich erweisen.

Weitere Kombinationen:

In klinischen Studien wurde Ticlopidin zusammen mit Betablockern, Kalziumkanalblockern und Diuretikaangewendet: es wurden keine klinisch relevanten unerwünschten Wechselwirkungen beobachtet.

In vitro-Studien zeigen, dass Ticlopidin die Plasmaproteinbindung von Propranololnicht beeinflusst.

Die biologische Halbwertszeit von Antipyrin (Phenazon), das über das Cytochrom P 450-System metabolisiert wird, verlängert sich bei gleichzeitiger Verabreichung von Ticlopidin um 25%. Bei Substanzen mit ähnlichem hepatischem Metabolismus ist dieselbe Wirkung zu erwarten. Insbesondere bei Substanzen mit geringer therapeutische Breiteist zu Beginn und nach Beendigung der gemeinsamen Behandlung eine Dosisanpassung vorzunehmen.

Bei gemeinsamer Gabe von Ticlopidin und Antazidasinken die Plasmakonzentrationen von Ticlopidin um 20-30%. Bei Langzeitbehandlung mit Cimetidin steigt die Plasmakonzentration von Ticlopidin signifikant an.

In sehr seltenen Fällen wurde über einen Abfall der Blutspiegel von Ciclosporinberichtet. Bei gemeinsamer Verabreichung sind daher die Blutspiegel von Ciclosporin zu überwachen.

In einer Studie an gesunden Freiwilligen zeigte die langfristige Verabreichung von Phenobarbitalkeinen Einfluss auf die Thrombozytenaggregation durch Ticlopidin.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Tierstudien haben in hohen, maternal toxischen Dosen eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe 5.3).

Bisher liegen keine Erfahrungen zur Sicherheit von Ticlopidin bei Schwangeren vor. Ticlopidin darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Stillzeit

Studien an Ratten zeigten, dass Ticlopidin in die Milch übertritt.

Bisher liegen keine Erfahrungen zur Sicherheit von Ticlopidin in der Stillzeit vor. Ticlopidin darf nicht während der Stillzeit verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Die Nebenwirkungen von Ticlopidin, z. B. Schwindel, können die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥1/10)

Häufig (≥1/100 bis <1/10)

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100)

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems¹

Häufig: Neutropenie einschließlich schwerer Neutropenie (siehe Abschnitt 4.4), Agranulozytose

Gelegentlich: Isolierte Thrombozytopenie, in Ausnahmefällen mit hämolytischer Anämie. Sepsis und septischer Schock können letale Komplikationen einer Agranulozytose sein.

Selten: Panzytopenie, Knochenmarkaplasie, thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP, Moschcowitz-Syndrom), Leukämie, Thrombozytose (siehe Abschnitt 4.4).

Über lebensbedrohende hämatologische und hämorrhagische Nebenwirkungen wurde berichtet.

¹In zwei großen, multizentrischen, kontrollierten klinischen Studien mit Ticlopidin an 2.048 Patienten mit TIA/Schlaganfall (CATS und TASS) wurde das Blutbild engmaschig überwacht (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten: Immunologische Reaktionen mit unterschiedlichen Manifestationen, z. B. allergische Hautreaktionen, Eosinophilie, Anaphylaxie, Quinckeödem, Arthralgie, Vaskulitis, Lupussyndrom, allergische Pneumopathie, Überempfindlichkeit,Nephropathie (manchmal mit resultierender Niereninsuffizienz), Nephritis

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Anorexie

Psychiatrische Erkrankungen

Selten: Schlaflosigkeit, Nervosität, depressive Verstimmung

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen, Schwindel

Gelegentlich: Sensibilitätsstörungen (periphere Neuropathie)

Selten: Tinnitus, Benommenheit, Veränderung des Geschmacksempfindens

Herzerkrankungen

Selten: Palpitationen

Gefäßerkrankungen

Gelegentlich: Blutergüsse, Ekchymose, Epistaxis, Hämaturie, Bindehautblutung, peri- und postoperative Blutungen, Blutungen, die auch schwer und manchmal letal verlaufen können, wurden beobachtet

Selten: Intrazerebrale Blutungen

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Diarrhoe, Übelkeit.

Gelegentlich: gastroduodenale Ulzera

Sehr selten: Starke Diarrhoe mit Kolitis (einschließlich lymphatischer Kolitis).

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: Anstieg der Leberenzyme, Anstieg der alkalischen Phosphatasen und der Transaminasen (siehe Abschnitt 4.4)

Gelegentlich: Anstieg des Bilirubins

Selten: Hepatitis (zytolytisch und/oder cholestatisch), cholestatischer Ikterus in den ersten Behandlungsmonaten.

Sehr selten: Fälle von letal verlaufender Hepatitis und fulminanter Hepatitis wurden berichtet.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Hautausschlag, speziell in makulopapulöser oder urtikarieller Form, häufig mit Pruritus; diese Hautausschläge können generalisiert auftreten

Gelegentlich: Exfoliative Dermatitis

Sehr selten: Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, Lyell-Syndrom.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich: Asthenie, unterschiedlich lokalisierte Schmerzen

Selten: Schwitzen, Unwohlsein

Sehr selten: Fieber

Untersuchungen

Häufig: Erhöhte Cholesterin- und Triglyceridwerte im Serum

4.9 Überdosierung

Aufgrund der pharmakodynamischen Eigenschaften ist ein Blutungsrisiko zu erwarten.

Nach einer Überdosierung werden eine Magenspülung und andere allgemein unterstützende Maßnahmen empfohlen.

Falls eine sofortige Korrektur der verlängerten Blutungszeit erforderlich ist, kann die Wirkung von Ticlopidin durch eine Thrombozytentransfusion umgekehrt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Ticlopidin ist nicht dialysierbar.

In tierexperimentellen Untersuchungen wurden nach Überdosierung zuweilen schwere

gastrointestinale Störungen beobachtet.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe:

Thrombozytenfunktionshemmer, exkl. Heparin

ATC-Code: B01AC05

Ticlopidin ist ein ADP-antagonisierender Plättchenfunktionshemmer mit einem eigenständigen pharmakologischen Profil. Oral verabreicht, bewirkt die Substanz eine dosis- und zeitabhängige Hemmung der Thrombozytenaggregation sowie der Freisetzung von Plättchenfaktoren und eine Verlängerung der Blutungszeit. Die Substanz weist keine signifikante In-vitro-Aktivität auf, ein aktiver Metabolit konnte beim Menschen jedoch bislang nicht nachgewiesen werden.

Ticlopidin greift in die Thrombozytenmembranfunktion ein, indem es die ADP-induzierte Plättchenfibrinogenbindung und die Plättchen-Plättchen-Interaktionen hemmt. Der genaue Wirkungsmechanismus ist nicht vollständig geklärt; im Gegensatz zu Acetylsalicylsäure wirkt Ticlopidin jedoch nicht über eine Beeinflussung des Prostacyclin-Thromboxan-Antagonismus. Auch die cyclische Adenosin-Monophosphat (cAMP)-Konzentration in Plättchen scheint für die Wirkung von Ticlopidin keine Bedeutung zu haben.

Bei therapeutischen Dosen wird die durch ADP in einer Konzentration von 2,5 µmol/l induzierte Plättchenaggregation zu 50 – 70 % gehemmt. Niedrigere Dosierungen weisen eine entsprechend geringere Hemmwirkung auf.

Eine Hemmung der Plättchenaggregation ist innerhalb von zwei Tagen nach Verabreichung von 2mal 250 mg Ticlopidinhydrochlorid/Tag nachweisbar. Das Maximum dieser Wirkung tritt nach 5 – 8tägiger Behandlung mit 2mal täglich 250 mg ein.

Die Wirkung von Ticlopidin auf die Plättchenfunktion ist irreversibel. So werden die Fibrinogenbindung nach dem Waschen der Plättchen und die Plättchenaggregation nach Resuspension der Plättchen im gepufferten Medium gehemmt.

Die mittels Simplate-Template-Methode bei einem Manschettendruck von 40 mmHg bestimmte Blutungszeit wird gegenüber den Ausgangswerten um das Zweifache verlängert. Die Blutungszeitverlängerung ohne Stauung ist deutlich weniger ausgeprägt.

Nach Absetzen der Behandlung mit Ticlopidin normalisieren sich Blutungszeit und andere Plättchenfunktionstests bei der Mehrzahl der Patienten innerhalb einer Woche. Bei den empfohlenen therapeutischen Dosen hat Ticlopidin über die Hemmung der Plättchenfunktion hinaus keine andere signifikante pharmakologische Wirkung.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach einmaliger oraler Gabe einer therapeutischen Dosis von Ticlopidinhydrochlorid erfolgt eine rasche, nahezu vollständige Resorption. Spitzenplasmawerte treten etwa 2 Stunden nach Verabreichung auf. Durch die Einnahme von Ticlopidin nach den Mahlzeiten verbessert sich die Bioverfügbarkeit.

Steady-state-Konzentrationen werden bei Gabe von 2mal täglich 250 mg Ticlopidinhydrochlorid nach
7 – 10 Tagen erreicht. Die durchschnittliche terminale Eliminationshalbwertszeit beim Steady state beträgt annähernd 30 – 50 Stunden. Die Hemmung der Plättchenaggregation korreliert jedoch nicht mit den Plasmakonzentrationen der Substanz.

Ticlopidin ist reversibel (zu 98%) an Plasmaproteine, vorwiegend Serumalbumin und Lipoproteine, gebunden. Die Bindung an diese beiden Proteine ist über einen großen Konzentrationsbereich nicht gesättigt. Demgegenüber zeigt die Bindung an saures Alpha₁-Glykoprotein eine Sättigung. Einige der Metaboliten sind kovalent an Plasmaproteine gebunden.

Die Metabolisierung von Ticlopidin erfolgt hauptsächlich in der Leber. Im Urin ist kein unverändertes Ticlopidin nachweisbar. Nach oraler Gabe radioaktiv markierten Ticlopidins wurden 50 – 60 % der Radioaktivität im Urin und 23 – 30 % in den Faeces wiedergefunden. Es besteht ein enterohepatischer Kreislauf.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen weisen nach einmaliger und wiederholter Verabreichung höhere Konzentrationen an unverändertem Ticlopidin im Plasma auf als gesunde Probanden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität

In Untersuchungen zur akuten Toxizität von Ticlopidinhydrochlorid fanden sich nach peroraler Verabrei­chung LD₅₀-Werte zwischen 600-850 mg/kg KG bei Mäusen bzw. 1500-1938 mg/kg KG bei Ratten. Beim Pavian wird die orale LD₅₀mit über 5 g/kg KG angegeben. Ein genauer Wert ließ sich wegen des ausgeprägt emetischen Effektes bei dieser Tierart nicht feststellen. Mit steigender Wirkdosis manifestierten sich die Symptome, die zum Tod führten, als nervöse Störungen.

Chronische Toxizität

In Studien zur chronischen Toxizität an Ratte und Pavian erwies sich die Leber als das vor allem betroffene Organ. Die Ergebnisse der Tierversuche (bei Ratte und Pavian: Gewichtszunahme der Leber, Erhöhung des Cytochrom P450 mit leichter Hemmwirkung seiner Aktivität; bei Ratte außerdem: Hypercholesterinämie, Hypertrophie der Hepatozyten, Proliferation des endoplasmatischen Retikulums) lassen sich jedoch nicht ohne weiteres auf den Menschen übertragen.

Ähnlich verhält es sich mit den Resultaten spezifischer Hämatotoxizitätsstudien. Es fand sich kein geeignetes Tiermodell, mit dem sich die Blutbildveränderungen beim Menschen erklären lassen.

Reproduktionstoxizität

Untersuchungen zur Reproduktionstoxikologie bei Ratte, Maus und Kaninchen lieferten keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung von Ticlopidin.

Die höchste verabreichte Dosis bei der Maus (200 mg Ticlopidinhydrochlorid/kg KG/Tag) und maternaltoxische Dosen bei der Ratte (400 mg/kg KG/Tag) führten bei beiden Tierarten zu Anzeichen einer Fetotoxizität (Zunahme der fetalen Resorptionen, Minderung des fetalen Wachstums, Ossifikationsstörungen). Beim Kaninchen hatten selbst maternaltoxische Dosen von 200 mg Ticlopidinhydrochlorid/kg KG/Tag keinen Einfluss auf die Feten.

Störungen der Fertilität wurden nicht beobachtet.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Hinweise auf ein mutagenes oder kanzerogenes Potential von Ticlopidin liegen nicht vor.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Butylhydroxyanisol (E320), Mikrokristalline Cellulose, Maisstärke, Povidon K30, Stearinsäure, Magnesiumstearat (Ph.Eur.).

Filmüberzug:

Hypromellose, Titandioxid (E171), Macrogol 8000.

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Art des Behältnisses:

Transparente oder opake Durchdrückpackung aus PVC(250µm)/PVdC(40 g/m²)/Aluminium(20µm)

Packungsgrößen:

Packungen mit 30 bzw. 90 Filmtabletten

Klinikpackung (gebündelt) mit 300 (10 x 30) Filmtabletten

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen

7. Inhaber der Zulassung

TEVA GmbH

Graf-Arco-Str. 3

89079 Ulm

8. Zulassungsnummer

44854.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

04.01.2001/22.10.2007

10. Stand der Information

Januar 2013

11. Verschreibungsstatus

Verschreibungspflichtig