FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

Tifirol 3 mg Filmtabletten

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Eine Filmtablette enthält 3,42 mg Ropinirolhydrochlorid, entsprechend 3 mg Ropinirol.

Sonstige Bestandteile:

Eine Filmtablette enthält 98,88 mg Lactose und 0,028 mg Gelborange S, Aluminiumsalz (E110).

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

FE 3. Darreichungsform

Filmtablette.

Violette, runde Filmtabletten.

FG 4. Klinische Angaben

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Tifirol ist angezeigt

FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Zum Einnehmen.

Ropinirol kann zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden, um die gastrointestinale Verträglichkeit zu verbessern.

Eine individuelle Einstellung der Dosis unter Berücksichtigung von Wirksamkeit und Verträglichkeit wird empfohlen.

Parkinsonsche Krankheit:

Ropinirol sollte dreimal täglich eingenommen werden.

Therapiebeginn (Wochen 1 – 4): Die empfohlene Initialdosis ist während der ersten Woche 0,25 mg Ropinirol dreimal täglich. Danach ist die Dosis um

0,25 mg pro Dosisgabe dreimal täglich in Übereinstimmung mit folgendem Schema zu erhöhen:

	Woche 1	Woche 2	Woche 3	Woche 4
Einzeldosis Ropinirol (mg)	0,25	0,5	0,75	1,0
Tägliche Gesamtdosis Ropinirol (mg)	0,75	1,5	2,25	3,0

Therapieschema (ab der 5. Woche): Nach dem anfänglichen Dosisaufbau kann die Dosis wöchentlich um 0,5 bis 1 mg Ropinirol dreimal täglich (z. B. 1,5 bis

3 mg/Tag) gesteigert werden.

Ein Ansprechen auf die Behandlung kann bei einer Dosierung von 3 bis 9 mg Ropinirol/Tag erwartet werden. Wenn bei dieser Dosierung keine ausreichende Kontrolle der Symptome erzielt oder aufrechterhalten werden kann, ist eine Steigerung der Ropinirol-Dosis auf maximal 24 mg/Tag zulässig. Dosierungen von mehr als 24 mg Ropinirol/Tag wurden klinisch nicht erprobt und dürfen deshalb nicht überschritten werden.

Wenn Ropinirol als Adjuvans zur Levodopa-Therapie angewendet wird, kann die gleichzeitig verabreichte Levodopa-Dosis schrittweise um etwa 20 % reduziert werden.

Bei Umstellung von einem anderen Dopaminagonisten auf Ropinirol sind die

Hinweise des pharmazeutischen Unternehmers für die Absetzung zu beachten, bevor die Ropinirol-Therapie begonnen wird.

Ebenso wie andere Dopaminagonisten muss auch Ropinirol durch Verringerung der Anzahl der täglichen Dosen über einen Zeitraum von einer Woche schrittweise abgesetzt werden.

Restless-Legs-Syndrom

Ropinirol sollte kurz vor dem Zu-Bett-Gehen eingenommen werden, kann jedoch auch bis zu drei Stunden vorher eingenommen werden.

Therapiebeginn (Woche 1): Die empfohlene Anfangsdosis beträgt an den ersten beiden Tagen 0,25 mg Ropinirol einmal täglich (Einnahme wie oben beschrieben). Wenn diese Dosis gut vertragen wird, sollte die Dosis für die restlichen fünf Tage der ersten Woche auf 0,5 mg einmal täglich erhöht werden.

Therapieschema (ab der 2. Woche): Nach Therapiebeginn ist die tägliche Dosis zu erhöhen, bis eine optimale Wirkung erreicht wird. In klinischen Studien betrug die durchschnittliche Dosis bei Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Restless-Legs-Syndrom 2 mg einmal täglich.

Die Dosis kann in Woche 2 bis zu 1 mg einmal täglich erhöht werden. Die Dosis kann dann über die folgenden zwei Wochen um 0,5 mg pro Woche bis zu einer Dosis von 2 mg einmal täglich erhöht werden. Bei einigen Patienten kann es notwendig sein, die Dosis schrittweise bis zu einer Höchstdosis von 4 mg einmal täglich zu erhöhen, um eine optimale Wirkung zu erreichen. In klinischen Studien wurde die Dosis jede Woche um 0,5 mg bis auf eine Dosis von 3 mg einmal täglich erhöht, anschließend wurde die Dosis um 1 mg auf die Höchstdosis von 4 mg einmal täglich erhöht, wie in der folgenden Tabelle dargestellt.

Dosen über 4 mg einmal täglich wurden bei Patienten mit Restless-Legs-Syndrom (RLS) nicht untersucht.

	Woche 2	Woche 3	Woche 4	Woche 5*	Woche 6*	Woche 7*
Tägliche Einmaldosis Ropinirol (mg)	1	1,5	2	2,5	3	4

* Dosis kann bei einigen Patienten notwendig sein, um die optimale Wirkung zu erreichen.

Das Ansprechen des Patienten auf Ropinirol sollte nach dreimonatiger Behandlung bewertet werden (siehe Abschnitt 5.1). Zu diesem Zeitpunkt sollten die zuletzt verordnete Dosis und die Notwendigkeit der Weiterbehandlung geprüft werden. Wenn die Behandlung für mehr als nur ein paar Tage unterbrochen wurde, sollte eine erneute Einstellung auf die Behandlung nach dem oben genannten Aufdosierungsschema erfolgen.

Kinder und Jugendliche

Tifirol wird nicht für die Anwendung bei Kindern unter 18 Jahren empfohlen, da keine entsprechenden Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit vorliegen.

Ältere Patienten

Die Clearance von Ropinirol ist bei Patienten über 65 Jahre vermindert. Eine Dosissteigerung sollte schrittweise und in Abhängigkeit vom Ansprechen des Patienten erfolgen.

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 50 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Für Dosierungen, die mit dieser Stärke nicht realisierbar / praktikabel sind, stehen andere Stärken dieses Arzneimittels zur Verfügung.

FI 4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, Gelborange S, Aluminiumsalz oder einen der sonstigen Bestandteile.

Schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min).

Schwere Leberfunktionsstörung.

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Ropinirol wurde mit übermäßiger Schläfrigkeit (Somnolenz) und plötzlichem Einschlafen in Verbindung gebracht, vor allem bei Patienten mit Parkinson-Erkrankung (siehe Abschnitt 4.8). Gelegentlich wurde über plötzliches Einschlafen bei Alltagsaktivitäten berichtet. In einigen Fällen traten solche Episoden ohne vorherige Warnzeichen oder unbewusst auf. Die Patienten müssen hierüber informiert und darauf hingewiesen werden, vorsichtig zu sein, wenn sie während der Behandlung mit Ropinirol ein Kraftfahrzeug führen oder eine Maschine bedienen. Patienten, bei denen übermäßige Schläfrigkeit (Somnolenz) und/oder plötzliches Einschlafen aufgetreten ist, dürfen kein Kraftfahrzeug führen oder eine Maschine bedienen. Darüber hinaus sollte eine Dosisreduktion oder ein Absetzen des Arzneimittels erwogen werden.

Impulskontrollstörungen, einschließlich pathologischer Spielsucht, Hypersexualität und Libidosteigerung wurden bei Patienten mit Parkinson-Erkrankung, die Dopamin-Agonisten einschließlich Ropinirol angewendet haben, berichtet. Diese Störungen wurden insbesondere bei hohen Dosen berichtet und waren im Allgemeinen bei Dosisreduktion oder Beendigung der Behandlung reversibel.

Ropinirol sollte nicht zur Behandlung von neuroleptikabedingter Akathisie, Tasikinesie (neuroleptikainduzierte, zwanghafte Neigung, umher zu gehen) oder sekundärem Restless-Legs-Syndrom (das z. B. durch eine Nierenfunktionsstörung, eine Eisenmangelanämie oder eine Schwangerschaft verursacht sein kann) angewendet werden.

Während der Behandlung mit Ropinirol kann möglicherweise eine paradoxe Verschlechterung der Symptome des Restless-Legs-Syndroms, in Form von zeitlicher Vorverlagerung der Beschwerden im Tagesverlauf (Augmentation) oder von Wiedereinsetzen der Symptome in den frühen Morgenstunden (frühmorgendliches Reboundphämomen), beobachtet werden. Wenn dieser Fall auftritt, sollte die Behandlung überdacht und eine Dosisanpassung oder ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden.

Patienten mit schwerwiegenden psychotischen Störungen, oder schwerwiegenden psychotischen Störungen in ihrer Anamnese, sollten nicht mit Dopaminagonisten behandelt werden, es sei denn, der mögliche Nutzen überwiegt das Risiko.

Ropinirol sollte bei Patienten mit einer mittelschweren Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden. Die Patienten sollten engmaschig auf Nebenwirkungen überwacht werden.

Dieses Arzneimittel enthält Lactose-Monohydrat.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Patienten mit schwerer kardiovaskulärer Erkrankung (insbesondere Koronarinsuffizienz) sollten mit Vorsicht behandelt werden; aufgrund der Gefahr einer orthostatischen Hypotonie wird insbesondere zu Beginn der Behandlung mit Ropinirol eine Überwachung des Blutdrucks empfohlen.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Ropinirol wird in erster Linie durch das Cytochrom P450-Isoenzym CYP1A2 metabolisiert. Eine Pharmakokinetik-Studie (mit einer Dosierung von dreimal täglich 2 mg Ropinirol) zeigte, dass bei gleichzeitiger Gabe von Ciprofloxacin die C_max- und AUC-Werte von Ropinirol um 60 % bzw. 84 % erhöht waren. Daraus ergibt sich ein erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen. Daher muss gegebenenfalls bei Patienten, die bereits Ropinirol erhalten, dessen Dosis angepasst werden, wenn die Patienten zusätzlich Arzneimittel erhalten, die CYP1A2 hemmen, z. B. Ciprofloxacin, Enoxacin, Cimetidin oder Fluvoxamin. Dies gilt auch, wenn diese Arzneimittel wieder abgesetzt werden.

Eine Pharmakokinetik-Studie zu Interaktionen zwischen Ropinirol (in einer Dosierung von dreimal täglich 2 mg) und Theophyllin, einem Substrat von CYP1A2, zeigte weder eine Änderung der Pharmakokinetik von Ropinirol noch von Theophyllin. Es wird daher nicht erwartet, dass Ropinirol mit der Verstoffwechselung von Arzneimitteln konkurriert, die durch CYP1A2 metabolisiert werden.

Auf der Grundlage von in-vitro-Daten ist das Potenzial von Ropinirol gering, in therapeutischen Dosen das Cytochrom P450 zu hemmen. Daher ist es unwahrscheinlich, dass Ropinirol die Pharmakokinetik von anderen Arzneimitteln über einen Cytochrom P450-Mechanismus beeinflusst.

Es ist bekannt, dass Rauchen den CYP1A2-Metabolismus induziert, daher kann bei Patienten, die während der Behandlung mit Ropinirol mit dem Rauchen anfangen oder aufhören, eine Dosisanpassung erforderlich sein.

Erhöhte Ropinirolspiegel im Plasma wurden bei Patienten unter Hormonsubstitutionstherapie beobachtet. Bei Patienten, die bereits unter Hormonsubstitutionstherapie stehen, kann mit der Ropinirolbehandlung in der üblichen Weise begonnen werden. Wenn jedoch eine Hormonsubstitutionstherapie während der Behandlung mit Ropinirol abgesetzt oder begonnen wird, kann abhängig vom Ansprechen auf die Behandlung eine Dosisanpassung von Ropinirol erforderlich sein.

Es gibt keine pharmakokinetische Interaktion zwischen Ropinirol und Levodopa oder Domperidon, die eine Dosisanpassung eines dieser Arzneimittel erfordern würde.

Neuroleptika und andere zentral wirksame Dopaminantagonisten, wie Sulpirid oder Metoclopramid, können die Wirksamkeit von Ropinirol vermindern. Daher soll die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel mit Ropinirol vermieden werden.

Es ist keine Information hinsichtlich der möglichen Interaktion zwischen Ropinirol und Alkohol verfügbar. So wie bei anderen zentral wirksamen Arzneimitteln, sind Patienten davor zu warnen, Ropinirol und Alkohol zusammen einzunehmen.

FL 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Ropinirol bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Da das mögliche Risiko für den Menschen nicht bekannt ist, wird die Anwendung von Ropinirol während der Schwangerschaft nicht empfohlen. Wenn während der Behandlung mit Ropinirol eine Schwangerschaft eintritt, sollte der Rat eines Experten eingeholt werden.

Stillzeit

Ropinirol soll bei stillenden Müttern nicht angewendet werden, da es die Milchbildung hemmen kann.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Ropinirol kann großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben.

Patienten, bei denen unter Behandlung mit Ropinirol Schwindel (einschließlich Vertigo), übermäßige Schläfrigkeit (Somnolenz) und/oder plötzliches Einschlafen auftreten bzw. aufgetreten sind, müssen darauf hingewiesen werden, kein Kraftfahrzeug zu führen oder Tätigkeiten auszuüben, bei denen eine beeinträchtigte Aufmerksamkeit sie selbst oder andere dem Risiko einer Verletzung oder des Todes aussetzen kann (z. B. eine Maschine bedienen). Dies gilt so lange, bis solche Wirkungen nicht mehr auftreten (siehe

Abschnitt 4.4).

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Nachfolgend sind die Arzneimittel-Nebenwirkungen nach Organsystem und Häufigkeiten eingeteilt.

Die nachfolgend genannte Konvention wurde für die Häufigkeitsbeschreibungen der Nebenwirkungen verwendet:

Sehr häufig: ≥1/10

Häufig: ≥1/100 bis <1/10

Gelegentlich: ≥1/1000 bis <1/100

Selten: ≥1/10,000 bis <1/1000

Sehr selten: <1/10,000, nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Anwendung von Ropinirol beim Restless-Legs-Syndrom:

In klinischen Studien zu RLS war Übelkeit die am häufigsten genannte Arzneimittel-Nebenwirkung, diese trat bei ca. 30 % der Patienten auf. Nebenwirkungen waren im Allgemeinen leicht bis mäßig ausgeprägt und traten zu Beginn der Behandlung oder mit Steigerung der Dosis auf. Wenige Patienten brachen die klinischen Studien aufgrund von Nebenwirkungen ab.

Tabelle 1 zeigt die Arzneimittel-Nebenwirkungen, die für Ropinirol in den 12-Wochen-Studien berichtet wurden, und die im Vergleich zu Placebo um mindestens 1 % häufiger auftraten oder die gelegentlich berichtet wurden, aber bekanntermaßen mit Ropinirol in Verbindung stehen.

Tabelle 1 - Arzneimittel-Nebenwirkungen aus den klinischen 12-Wochen-Studien zu RLS (Ropinirol n = 309, Placebo n = 307)

Psychiatrische Erkrankungen
Häufig	Nervosität
Gelegentlich	Verwirrtheit
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig	Synkope, Somnolenz, Schwindel (einschließlich Vertigo)
Gefäßerkrankungen
Gelegentlich	Orthostatische Hypotonie, Hypotonie
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig	Erbrechen, Übelkeit
Häufig	Schmerzen im Abdomen
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig	Müdigkeit

Über Halluzinationen wurde gelegentlich in offenen Langzeitstudien berichtet.

Während der Behandlung mit Ropinirol kann möglicherweise eine paradoxe Verschlechterung der Symptome des Restless-Legs-Syndroms, in Form von zeitlicher Vorverlagerung der Beschwerden im Tagesverlauf (Augmentation) oder von Wiedereinsetzen der Symptome in den frühen Morgenstunden (frühmorgendliches Reboundphämomen), beobachtet werden.

Anwendung von Ropinirol bei Parkinsonscher Krankheit:

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Halluzinationen

Gelegentlich: psychotische Reaktionen (neben Halluzinationen), einschließlich Delirium, Illusionen und Paranoia

Anwendung von Ropinirol in Studien als Kombinationstherapie mit Levodopa:

Häufig: Verwirrtheit

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Somnolenz

Häufig: Schwindel (einschließlich Vertigo)

Gelegentlich: plötzliches Einschlafen, übermäßige Tagesmüdigkeit

Ropinirol ist mit dem Auftreten von übermäßiger Schläfrigkeit (Somnolenz) verbunden und war gelegentlich mit deutlicher Tagesmüdigkeit und Episoden von plötzlichem Einschlafen verbunden.

Anwendung in Studien zur Monotherapie:

Sehr häufig: Synkope

Anwendung von Ropinirol in Studien als Kombinationstherapie mit Levodopa:

Sehr häufig: Dyskinesie

Gefäßerkrankungen

Gelegentlich: Orthostatische Hypotonie, Hypotonie.

Orthostatische Hypotonie oder Hypotonie sind selten

schwerwiegend.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit

Häufig: Sodbrennen

Anwendung in Studien zur Monotherapie:

Häufig: Erbrechen, Schmerzen im Abdomen

Leber- und Gallenerkrankungen

Nicht bekannt: hepatische Reaktionen, hauptsächlich Anstieg der Leberenzyme

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Anwendung in Studien zur Monotherapie:

Häufig: Beinödem

Es wurde berichtet, dass Morbus Parkinson-Patienten, die Dopamin-Agonisten einschließlich Ropinirol, insbesondere in hohen Dosierungen angewendet haben, Zeichen von Spielsucht/pathologischem Spielen, Libidosteigerung und Hypersexualität zeigten, die allgemein bei Dosisreduktion oder mit Beendigung der Behandlung zurückgingen.

Vorgehen bei Nebenwirkungen

Wenn Patienten unter signifikanten Nebenwirkungen leiden, sollte eine Dosisreduktion in Erwägung gezogen werden. Wenn die Nebenwirkungen nachlassen, kann erneut schrittweise höher dosiert werden.

Arzneimittel gegen Übelkeit, die nicht zu den zentral wirksamen Dopaminantagonisten gehören, wie z. B. Domperidon, können bei Bedarf angewendet werden.

Tifirol 3 mg Filmtabletten enthalten den Farbstoff Gelborange S, Aluminiumsalz. Dieser Farbstoff kann allergische Reaktionen hervorrufen.

FO 4.9 Überdosierung

Es wird angenommen, dass die Symptome einer Ropinirol-Überdosierung mit der dopaminergen Wirkung des Wirkstoffes zusammenhängen. Diese Symptome können durch entsprechende Behandlung mit Dopaminantagonisten, wie zum Beispiel Neuroleptika oder Metoclopramid, gemildert werden.

FF 5. Pharmakologische Eigenschaften

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Dopamin-Agonisten

ATC-Code: N04BC04.

Wirkungsmechanismus

Ropinirol ist ein nicht ergoliner D2/D3-Dopaminagonist, der die Dopaminrezeptoren im Striatum stimuliert.

Klinische Wirksamkeit in der Behandlung der Parkinsonschen Krankheit

Ropinirol mildert die Symptome eines Dopamin-Mangels, der den Morbus Parkinson charakterisiert, durch Stimulierung der Dopamin-Rezeptoren im Striatum.

Klinische Wirksamkeit in der Behandlung des Restless-Legs-Syndroms

Ropinirol sollte nur Patienten mit mittelschwerem bis schwerem idiopathischen Restless-Legs-Syndrom verordnet werden. Das mittelschwere bis schwere idiopathische Restless-Legs-Syndrom liegt üblicherweise bei RLS-Patienten dann vor, wenn sie an Schlafstörungen oder an starken Missempfindungen in den Gliedmaßen leiden.

In den vier 12-wöchigen Studien zur Wirksamkeit wurden Patienten mit Restless-Legs-Syndrom randomisiert der Ropinirol- oder Placebo-Gruppe zugeordnet und die Veränderungen auf der IRLS-Skala in Woche 12 mit den Ausgangswerten verglichen. Die durchschnittliche Dosis Ropinirol betrug bei den mittelschweren bis schweren Fällen 2,0 mg pro Tag. In einer kombinierten Analyse von Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Restless-Legs-Syndrom aus den vier 12-wöchigen Studien betrug der adjustierte Behandlungsunterschied gegenüber dem Ausgangswert auf der IRLS-Gesamtskala in Woche 12 bei der Last-Observation-Carried-Forward (LOCF)-Intention-To-Treat-Population -4,0 Punkte

(95 % CI -5,6; -2,4; p < 0,0001; Ausgangswerte und durchschnittliche LOCF IRLS Punktzahl in Woche 12: Ropinirol 28,4 bzw. 13,5 und Placebo 28,2 bzw. 17,4).

Eine 12-wöchige placebokontrollierte Polysomnographie-Studie bei RLS-Patienten untersuchte die Wirkung einer Behandlung mit Ropinirol auf die periodischen Beinbewegungen (Periodic Leg Movements, PLM) während des Schlafes. Ein statistisch signifikanter Unterschied bei den periodischen Beinbewegungen zwischen Ropinirol und Placebo wurde vom Studienbeginn bis Woche 12 beobachtet.

Obwohl keine ausreichenden Daten vorliegen, um die Wirksamkeit von Ropinirol in der Langzeitbehandlung des Restless-Legs-Syndroms zu belegen (siehe Abschnitt 4.2), zeigten Patienten, bei denen die Behandlung mit Ropinirol fortgesetzt wurde, in einer 36-wöchigen Studie eine signifikant niedrigere Rückfallrate im Vergleich zur Placebogruppe (33 % gegenüber 58 %, p = 0,0156).

Eine kombinierte Auswertung der Daten von Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Restless-Legs-Syndrom aus den vier 12-wöchigen placebokontrollierten Studien zeigte, dass Patienten, die mit Ropinirol behandelt wurden, von signifikanten Verbesserungen der Parameter auf der Schlafskala der Medical Outcome Study im Vergleich zu Placebo berichteten (Skalenwerte von 0 bis 100 außer bei Schlafdauer). Die adjustierten Behandlungsunterschiede zwischen Ropinirol und Placebo betrugen: Schlafstörungen (-15,2 Punkte [95 % CI -19,37; -10,94; p < 0,0001]), Schlafdauer (0,7 Stunden [95 % CI 0,49; 0,94]; p < 0,0001), Schlafgüte (18,6 Punkte [95 % CI 13,77; 23,45; p < 0,0001]) und Tagesmüdigkeit (-7,5 Punkte [95 % CI -10,86; -4,23; p < 0,0001]).

Das Auftreten eines Rebound-Phänomens nach Ende der Ropinirol-Behandlung (End of Treatment Rebound) kann nicht ausgeschlossen werden. Obwohl in den klinischen Studien die durchschnittlichen IRLS-Gesamtwerte 7 bis 10 Tage nach Therapieabbruch bei den mit Ropinirol behandelten Patienten höher waren als bei den placebobehandelten Patienten, überstieg der Schweregrad der Symptome nach Therapieabbruch im Allgemeinen nicht den Ausgangsbefund bei den mit Ropinirol behandelten Patienten.

In den klinischen Studien waren die meisten Patienten kaukasischer Herkunft.

Zusätzliche klinische Wirksamkeit

Ropinirol bewirkt im Hypothalamus und in der Hypophyse eine Hemmung der Prolaktin-Sekretion.

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Die Bioverfügbarkeit von Ropinirol beträgt etwa 50 % (36 % bis 57 %), die Plasma-Spitzenkonzentrationen werden im Mittelwert 1,5 Stunden nach Verabreichung der Dosis erreicht. Bei Einnahme zusammen mit einer Mahlzeit wird das Erreichen der Plasma-Spitzenkonzentration um ca. 2,6 Stunden verzögert und der Plasma-Spitzenspiegel wird um 25 % gesenkt, was keine Wirkung auf die bioverfügbare Menge an Ropinirol hat. Es wurde eine große interindividuelle Variabilität der Bioverfügbarkeit beobachtet.

Verteilung

Die Plasmaproteinbindung von Ropinirol ist nicht hoch (< 40 %) und hat keinen Einfluss auf seine Verteilung, die sehr groß ist (Verteilungsvolumen im Bereich von 7 l/kg).

Metabolisierung

Die Metabolisierung von Ropinirol erfolgt hauptsächlich durch das Cytochrom P450-Isoenzym CYP1A2. Keiner der vielen gebildeten Metaboliten ist an der Wirkung des Arzneimittels beteiligt und Tiermodelle zur Untersuchung der dopaminergen Funktion haben ergeben, dass der Hauptmetabolit über ein Hundertstel der Wirksamkeit von Ropinirol verfügt.

Elimination

Unverändertes Ropinirol und die Metaboliten werden in erster Linie über die Nieren ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertszeit von Ropinirol beträgt im Durchschnitt sechs Stunden.

Linearität

Die Pharmakokinetik von Ropinirol (C_maxund AUC) verläuft über den therapeutischen Dosisbereich linear.

Besondere Patientengruppen

Bei Patienten über 65 Jahre ist eine Reduzierung der systemischen Clearance von Ropinirol um ca. 30 % möglich.

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 50 ml/min) wird keine Änderung der Pharmakokinetik von Ropinirol beobachtet. Es liegen keine Daten zu Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung vor.

Kinder und Jugendliche

Begrenzte pharmakokinetische Daten von Jugendlichen (12 - 17 Jahre, n = 9) zeigten, dass die systemische Aufnahme nach Gabe von Einzeldosen von 0,125 mg und 0,25 mg ähnlich war zu derjenigen, die bei Erwachsenen beobachtet wurde (siehe auch Abschnitt 4.2, Absatz „Kinder und Jugendliche“).

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Toxikologie:

Das toxikologische Profil wird hauptsächlich durch die pharmakologische Wirkung der Substanz bestimmt: Verhaltensänderungen, Hypoprolaktinämie, Blutdruckabfall und Abnahme der Herzfrequenz, Ptose und erhöhter Speichelfluss. Nur bei der Albinoratte wurde in einer Langzeitstudie mit hohen Dosen (50 mg/kg Körpergewicht) eine Degeneration der Retina beobachtet, möglicherweise in Verbindung mit einer erhöhten Lichtexposition.

Genotoxizität:

In der üblichen Untersuchungsreihe von in-vitro-und in-vivo-Tests wurde keine Genotoxizität beobachtet.

Kanzerogenität:

An Mäusen und Ratten wurden Zweijahresstudien mit Dosierungen von bis zu

50 mg/kg Körpergewicht durchgeführt. Bei der Maus zeigte sich keine karzinogene Wirkung. Bei der Ratte waren eine Hyperplasie der Leydig-Zellen und Testisadenome als Folge der hypoprolaktinämischen Wirkung von Ropinirol die einzigen substanzbezogenen Läsionen. Diese Läsionen sind als artspezifisches Phänomen anzusehen und stellen kein Risiko für die klinische Anwendung von Ropinirol dar.

Reproduktionstoxizität:

Die Verabreichung von Ropinirol an trächtige Ratten in maternal toxischen Dosen resultierte in einer Abnahme des fötalen Körpergewichtes bei Dosen von 60 mg/kg Körpergewicht (dies entspricht ungefähr der 15-fachen AUC beim Menschen nach Verabreichung der Höchstdosis), in einer Zunahme von fötalen Todesfällen bei

90 mg/kg Körpergewicht (dies entspricht ungefähr der 25-fachen AUC beim Menschen nach Verabreichung der Höchstdosis) und in Fehlbildungen der Zehen bei Dosen von 150 mg/kg Körpergewicht (dies entspricht ungefähr der 40-fachen AUC beim Menschen nach Verabreichung der Höchstdosis). Teratogene Wirkungen wurden bei Ratten bei Dosen von 120 mg/kg Körpergewicht (dies entspricht ungefähr der 30-fachen AUC beim Menschen nach Verabreichung der Höchstdosis) nicht beobachtet und es gab keinen Hinweis auf eine Entwicklungsbeeinflussung beim Kaninchen.

FR 6. Pharmazeutische Angaben

F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose

Croscarmellose-Natrium

Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]

Filmüberzug:

Hypromellose

Macrogol 400

Titandioxid (E171)

Polysorbat 80 [pflanzlich]

Carmin (E120)

Indigocarmin, Aluminiumsalz (E132)

Gelborange S, Aluminiumsalz (E110)

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

Aluminium/Aluminium-Blisterpackungen:

3 Jahre.

PVC/Aclar/Aluminium-Blisterpackungen:

2 Jahre.

HDPE Flaschen:

3 Jahre

FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Aluminium/Aluminium-Blisterpackungen:

Nicht über 30 °C lagern.

PVC/Aclar/Aluminium-Blisterpackungen:

Nicht über 25⁰C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

HDPE Flaschen:

Nicht über 30° C lagern. Die Flasche fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Aluminium/Aluminium-Blisterpackungen:

Packungen mit 21, 28, 42 oder 84 Filmtabletten.

PVC/Aclar/Aluminium-Blisterpackungen:

Packungen mit 7, 21, 28, 42 oder 84 Filmtabletten.

HDPE Flasche mit kindergesichertem PP-Verschluss.

Flasche mit 7, 21, 28, 42 oder 84 Filmtabletten.

F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

FZ 7. Inhaber der Zulassung

1 A Pharma GmbH

Keltenring 1 + 3

82041 Oberhaching

F5 8. Zulassungsnummer

71161.00.00

F6 9. Datum der Erteilung der Zulassung

04. März 2009

F10 10. Stand der Information

Juni 2012

F11 11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

Dieses Arzneimittel enthält einen Stoff, dessen Wirkung [zur symptomatischen Behandlung des mittelschweren bis schweren idiopathischen Restless-Legs-Syndroms (RLS)] in der medizinischen Wissenschaft noch nicht allgemein bekannt ist.