Tili Comp - 1 A Pharma
Zul.Nr.: 39938.00.00
Fachinformation
Tili comp - 1 A Pharma®
1. Bezeichnung des Arzneimittels
Tili comp - 1 A Pharma
2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung
Wirkstoffe: Tilidinhydrochlorid und Naloxonhydrochlorid
0,72 ml Lösung zum Einnehmen (20 Tropfen = 4 Hübe) enthalten:
51,45 mg Tilidinhydrochlorid ½ H2O (entsprechend 50 mg Tilidinhydrochlorid) und 4,40 mg Naloxonhydrochlorid 2 H2O (entsprechend 4 mg Naloxonhydrochlorid)
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. Darreichungsform
Tili comp - 1 A Pharma ist eine klare, farblose Lösung zum Einnehmen.
4. Klinische Angaben
4.1 Anwendungsgebiete
Starke und sehr starke Schmerzen
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Erwachsene und Jugendliche ab 14 Jahre nehmen bis zu 6-mal täglich 20-40 Tropfen Tili comp - 1 A Pharma ein (= 4-8 Hübe, entsprechend 50-100 mg Tilidinhydrochlorid und 4-8 mg Naloxonhydrochlorid). Die Tagesdosis von Tili comp - 1 A Pharma kann, je nach individuellem Ansprechen auf die Behandlung, zwischen 100 mg und maximal 600 mg Tilidinhydrochlorid liegen.
Kinder unter 14 Jahren erhalten bis zu 4-mal täglich 0,5 mg Tilidinhydrochlorid/kg Körpergewicht (< 20 kg Körpergewicht) bzw. 0,7 mg Tilidinhydrochlorid/kg Körpergewicht (> 20 kg Körpergewicht), wobei als Einzeldosis nicht weniger als 7,5 mg Tilidinhydrochlorid gegeben werden sollten.
1 Tropfen Tili comp - 1 A Pharma enthält 2,5 mg Tilidinhydrochlorid und 0,2 mg Naloxonhydrochlorid (5 Tropfen = 1 Hub).
Berechnungsbeispiele für die jeweilige Einzeldosis:
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Körpergewicht des Kindes in kg |
Berechnung |
Tilidinhydrochlorid in mg |
Anzahl der Tropfen Tili comp - 1 A Pharma |
|
15 |
15 x 0.5 |
7,4 |
3 |
|
25 |
25 x 0,7 |
17,5 |
7 |
|
35 |
35 x 0,7 |
24,7 |
10 |
|
45 |
45 x 0,7 |
31,5 |
13 |
Für die Anwendung bei Kindern unter 2 Jahren liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor.
Art der Anwendung
Die Tropfen werden mit etwas Flüssigkeit eingenommen.
Zur Entnahme wird die Tropfflasche senkrecht nach unten gehalten.
Bedienung der Dosierpumpe: Tili comp - 1 A Pharma auf einen Löffel, in einen Becher o. ä. pumpen (5 Tropfen = 1 Hub).
Die Lösung darf nicht injiziert werden (siehe Abschnitt 4.4)!
Dauer der Anwendung
Für die Behandlung akuter Schmerzzustände genügt oftmals eine einmalige Einnahme.
Gegebenenfalls kann Tili comp - 1 A Pharma mehrmals, auch über mehrere Tage angewendet werden.
Grundsätzlich sollte die kleinste analgetisch wirksame Dosis gewählt werden.
Bei der Therapie chronischer Schmerzen ist der Einnahme nach einem festen Zeitplan der Vorzug zu geben. In der Dauertherapie sollten Präparate mit langer Wirkdauer verwendet werden.
Wenn die Indikation für eine Therapie mit Tilidin/Naloxon nach längerem Gebrauch nicht mehr besteht, sollte das Präparat nicht abrupt abgesetzt werden. Die Dosisreduktion soll schrittweise erfolgen (z. B. Reduktion um 50 % pro Woche).
4.3 Gegenanzeigen
Tili comp - 1 A Pharma darf nicht angewendet werden bei
- Überempfindlichkeit gegen Tilidin, Naloxon oder einen der sonstigen Bestandteile
- Abhängigkeit von Opiaten (Heroin, Morphin) oder Opioiden wegen der Gefahr einer akuten Entzugssymptomatik.
Tili comp - 1 A Pharma sollte nicht eingenommen werden bei anderen Abhängigkeitserkrankungen (siehe Abschnitt 4.4) oder von Porphyrie-Patienten.
Bei ausgeprägter Leberinsuffizienz (z. B. hochgradiger Leberzirrhose) kann es durch eine verringerte hepatische Metabolisierung von Tilidin bzw, Naloxon zu einem Wirkungsverlust von Tilidin/Naloxon kommen (siehe Abschnitt 5.2).
Tili comp - 1 A Pharma darf Kindern unter 2 Jahren nicht gegeben werden, da keine ausreichenden Erfahrungen vorliegen.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen
Bei Arzneimitteln mit Wirkung auf das ZNS besteht grundsätzlich die Gefahr der missbräuchlichen Verwendung.
Vor der Verschreibung von Tili comp - 1 A Pharma an Patienten, die bereits von einem Pharmakon abhängig sind oder es waren oder die zu Arzneimittelmissbrauch neigen, sollte deshalb die Indikationsstellung sorgfältig geprüft und die Verabreichung von Tili comp - 1 A Pharma gewissenhaft überwacht werden.
Vor jedem Missbrauch von Tili comp - 1 A Pharma durch Drogenabhängige wird dringend gewarnt!
Bei Opiatabhängigen, die als Ersatz für Opiate wie, Heroin oder Morphin Tili comp - 1 A Pharma in hoher Dosis missbräuchlich einnehmen, löst dieses Arzneimittel akute Entzugserscheinungen aus oder verstärkt bereits bestehende Entzugserscheinungen.
Tili comp - 1 A Pharma ist nicht zur Entzugsbehandlung geeignet!
Die Lösung ist zur oralen Anwendung bestimmt. Sie ist nicht für eine Injektion geeignet!
Nach einer derartigen Fehlanwendung können die nachfolgenden Entzugserscheinungen so stark sein, dass lebensbedrohliche Komplikationen auftreten, z. B. Blutdruckkrisen, Kreislaufversagen.
Die Umstellung der Behandlung auf Tili comp - 1 A Pharma bei Patienten, die bereits Opioide in therapeutischer Dosierung erhalten, erfordert für die empfohlenen Dosierungen keine besonderen Vorsichtsmaßnahmen hinsichtlich des Naloxon-Anteils.
Wegen des Alkoholgehaltes kann die Anwendung von Tili comp - 1 A Pharma bei Doping-kontrollen zu positiven Ergebnissen führen.
Dieses Arzneimittel enthält 11,9 Vol.-% Alkohol.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Bei gleichzeitiger Einnahme von Alkohol oder Beruhigungsmitteln kommt es zu einer gegenseitigen Verstärkung und Verlängerung der Wirkungen auf das Zentralnervensystem.
Bei Gabe weiterer ZNS-depressiver Arzneimittel ist in Einzelfällen eine Apnoe nicht auszuschließen.
Tili comp - 1 A Pharma soll nicht mit anderen Opioiden kombiniert werden, da die resultierende Wirkung aufgrund von Wechselwirkungen nicht abgeschätzt werden kann.
Aufgrund einer Studie an menschlichen Lebermikrosomen weiß man, dass Cytochrom P450 (CYP) 3A4 und CYP2C19 offensichtlich eine wichtige Rolle bei der Umwandlung von Tilidin in den wirksameren aktiven Metaboliten Nortilidin spielen (dieser wird dann nach und nach in den inaktiven Metaboliten Bisnortilidin umgewandelt). In einer klinischen Studie mit 16 Personen führte die gleichzeitige Gabe von Voriconazol, das beide Enzyme ausgeprägt hemmt, zu einem Anstieg der Tilidin-Exposition um das 20-Fache sowie zu einem unerwarteten Anstieg der Nortilidin-Konzentration um das 2,5-Fache mit einer entsprechenden Verstärkung eines analgetischen Effekts und der Gefahr einer Atemdepression. Die Hemmung von CYP3A4 und/oder CYP2C19 könnte die Wirksamkeit und das Verträglichkeitsprofil von Tilidin beeinflussen, da hierüber die Bildung und/oder Elimination des aktiven Metaboliten Nortilidin vermittelt werden.
In Einzelfällen wurde bei Patienten, die Tilidin/Naloxon-haltige Retardtabletten erhielten und unter Dauerantikoagulation mit Phenprocoumon standen, ein Abfall des Quick-Wertes beobachtet. Deshalb sollten die Kontrollen der Prothrombinzeit in der Anfangszeit und bei Beendigung der Behandlung mit Tili comp - 1 A Pharma engmaschig erfolgen, um, wenn nötig, die Phenprocoumon-Dosis entsprechend anpassen zu können.
4.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Tili comp - 1 A Pharma sollte in der Schwangerschaft und Stillzeit nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abschätzung gegeben werden, da keine Erfahrungen am Menschen vorliegen (siehe auch Abschnitt 5.3).
Es ist nicht bekannt, ob Tili comp - 1 A Pharma in die Muttermilch übergeht. Ist in der Stillzeit eine Behandlung unbedingt erforderlich, sollte abgestillt werden.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Tili comp - 1 A Pharma kann Aufmerksamkeit und Reaktionsvermögen so weit beeinträchtigen, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen nicht mehr gegeben ist.
Eine verstärkte Beeinträchtigung ist insbesondere bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung, Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol oder der Einnahme von Beruhigungsmitteln zu erwarten. Die Entscheidung trifft in jedem Einzelfall der behandelnde Arzt. Bei stabiler Behandlung ist ein generelles Fahrverbot nicht zwingend erforderlich.
4.8 Nebenwirkungen
Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zu Grunde gelegt:
Sehr häufig (≥ 1/10)
Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)
Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)
Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)
Sehr selten (< 1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig:Zu Behandlungsbeginn Übelkeit und Erbrechen, die bei weiterer Behandlung nur noch häufig bis gelegentlich oder selten vorkommen
Häufig:Diarrhö, Abdominalschmerz
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig:Schwindel, Benommenheit, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Nervosität
Gelegentlich:Somnolenz
Nicht bekannt:Halluzinationen, Verwirrtheitszustand, euphorische Stimmung, Tremor, Hyperreflexie, Klonus
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig:Vermehrtes Schwitzen
Diese Symptome können verstärkt unter körperlicher Belastung auftreten. Es ist dem Patienten deshalb zu empfehlen, sich nicht körperlich anzustrengen und sich bei Schwindelgefühl hinzulegen.
4.9 Überdosierung
Symptome einer Überdosierung
Zeichen einer Überdosierung sind Schwindelgefühl, Benommenheit, Übelkeit, Erbrechen, Ataxie, psychomotorische Unruhe und Hyperreflexie sowie Hyperventilation und Hyperventilationstetanie. Bei sehr starker Überdosierung kann Atemdepression auftreten. Starke Überdosierungen führen im Tierversuch zu kurzzeitigen Krämpfen.
Grundsätzlich sollte an die Möglichkeit einer Mehrfachintoxikation gedacht werden (Alkohol, psychoaktive Substanzen, bei Suizidversuch).
Therapiemaßnahmen bei Überdosierung
Primäre Giftentfernung durch Magenspülung, Resorptionsverminderung durch Kohlegabe, Kreislaufstabilisierung durch Elektrolyt-Infusionen sowie Verbesserung der Atemfunktion durch Sauerstoff-Inhalationen und kontrollierte Beatmung. Bei exzitatorischen Symptomen Diazepam intravenös in üblicher Dosierung.
Als Antidot kann Naloxon (z. B. 0,4 mg) intravenös verabreicht werden, wobei die kurze Wirkdauer von Naloxon beachtet werden muss.
5.Pharmakologische Eigenschaften
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe:
Kombination aus einem stark wirksamen Analgetikum aus der Gruppe der Opioide und einem Opioid-Antagonisten
ATC-Code: N02AX51
Tilidin ist ein Prodrug mit schwacher Opioidwirkung. Die eigentliche Wirksubstanz ist Nortilidin.
Naloxon ist ein reiner Opioid-Antagonist ohne agonistische Wirkung.
Die Kombination aus Tilidin und Naloxon soll unter Beibehaltung der analgetischen Wirkung das Missbrauchspotential vermindern. Das Mischungsverhältnis ist dabei so gewählt, dass der Naloxon-Zusatz die analgetische Wirkung von Tilidin nicht beeinträchtigt. Bei Verwendung unzulässig hoher Dosen durch Opiatabhängige gelangt aber so viel Naloxon in den Organismus, dass ein Abstinenzsyndrom hervorgerufen werden kann.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Tilidin und Naloxon werden nach oraler Gabe rasch resorbiert. Beide Substanzen unterliegen einem ausgeprägtem First-pass-Effekt. Tilidin wird überwiegend zu Nortilidin, der eigentlichen Wirksubstanz, und weiter zu Bis-Nortilidin metabolisiert. Naloxon wird zu dem sehr schwach pharmakologisch wirksamen ß-Naloxol metabolisiert, beides wird glukuronidiert. Die analgetische Wirkung tritt nach 10-15 Minuten ein. Das Wirkungsmaximum wird nach etwa 25-50 Minuten erreicht (gemessen nach 100 mg Tilidin plus 8 mg Naloxon oral), die Wirkdauer wird mit 4-6 Stunden angegeben.
Die Eliminationshalbwertszeit beträgt für Nortilidin 3-5 Stunden und für Naloxon und seine Metaboliten 3-4 Stunden.
Tilidin und Naloxon werden überwiegend metabolisiert renal eliminiert (Tilidin zu 90 %, Naloxon zu über 70 %). Der Rest erscheint in den Fäzes.
Aufgrund einer Studie an menschlichen Lebermikrosomen weiß man, dass CYP3A4 und CYP2C19 offensichtlich eine wichtige Rolle bei der Umwandlung von Tilidin in den wirksameren aktiven Metaboliten Nortilidin spielen (dieser wird dann nach und nach in den inaktiven Metaboliten Bisnortilidin umgewandelt). Die Hemmung von CYP3A4 und/oder CYP2C19 könnte die Wirksamkeit und das Verträglichkeitsprofil von Tilidin beeinflussen, da hierüber die Bildung und/oder Elimination des aktiven Metaboliten Nortilidin vermittelt werden (siehe Abschnitt 4.5).
Nierenfunktionsstörungen können nicht zur Kumulation pharmakologisch aktiver Metaboliten führen.
Bei Leberfunktionsstörungen ist in Abhängigkeit vom Ausmaß der Einschränkung die Maximalkonzentration von Nortilidin im Plasma geringer als bei Lebergesunden und die Halbwertszeit verlängert. Naloxon, das bei Lebergesunden im Plasma - wenn überhaupt - nur für kurze Zeit in sehr niedrigen Konzentrationen nachweisbar ist, erreicht bei Patienten mit Leberinsuffizienz deutlich höhere Konzentrationen, die mit einer Halbwertszeit von ca. 2 Stunden durch weiteren Metabolismus abklingen. Es ist nicht sicher auszuschließen, dass bei Patienten mit hochgradiger Leberinsuffizienz die Bildung von aktivem Nortilidin so gering sein kann, dass eine ausreichende analgetische Wirkung unter Umständen nicht zu erreichen ist und dass eine unzureichende Inaktivierung von Naloxon durch Antagonisierung der Nortilidin-Wirkung zu einem weiteren Wirkungsverlust führen kann, der insgesamt eine sinnvolle Behandlung derartiger Patienten mit Tili comp - 1 A Pharma in Frage stellt.
Untersuchungen an Neugeborenen, deren Mütter i.v. Gaben von Naloxon erhalten hatten, lassen auf einen Plazentatransfer von Naloxon schließen.
Bioverfügbarkeit
Die relative Bioverfügbarkeit nach Einnahme der Lösung im Verhältnis zur intravenösen Injektion ist gleich der absoluten systemischen Bioverfügbarkeit, da die eigentlich wirkende Substanz (+)-Nortilidin erst in der Leber bei der ersten Passage gebildet wird.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Akute Toxizität
Die akute Toxizität von Tilidin (-hydrochlorid oder -phosphat) und Tilidinphosphat plus Naloxonhydrochlorid wurde an Mäusen und Ratten geprüft. Dosen ≥ 100 mg/kg/Tag von Tilidin oder der Kombination führten zu erhöhtem Muskeltonus, tonisch-klonischen Krämpfen, Dyspnoe, Ataxie, Tremor, Agitiertheit und Tränenfluss. Es gab keine signifikanten geschlechtsspezifischen Unterschiede bei der akuten Toxizität. Bei Studien zur oralen Toxizität zeigten sowohl Tilidin alleine als auch die Kombination mit Naloxon eine geringfügig erhöte akute Toxizität bei neugeborenen Ratten im Vergleich mit den erwachsenen Tieren.
Chronische Toxizität
Nagetiere und Hunde wurden 6 Monate lang mit einer Kombination von Tilidinhydrochlorid und Naloxonhydrochlorid behandelt. Bei Nagern traten in hohen Dosierungen (≥ 50 mg/kg) verminderte Nahrungsaufnahme, Speichelfluss, Ataxie, Diarrhö, Sedierung, erhöhte Lebergewichte sowie Verfettungen der Leberzellen und der Zellen des Nierenkanälchenepithels auf. Bei Hunden führte die gleiche Dosis zu verminderter Nahrungsaufnahme, Speichelfluss, Emesis, Ataxie, Diarrhö und Sedierung.
Mutagenes und tumorerzeugendes Potenzial
Untersuchungen zur Mutagenität von Tilidinhydrochlorid im Ames-Test und in einer Zytogenetikstudie an Knochenmarkzellen von Ratten verliefen negativ.
Weiterhin waren Naloxonhydrochlorid ebenso wie die Kombination von Tilidinhydrochlorid und Naloxonhydrochlorid unauffällig in den umfassenden Mutagenitätsprüfungen.
Untersuchungen zum tumorerzeugenden Potenzial liegen weder für die Einzelwirkstoffe noch für die Kombination von Tilidin und Naloxon vor.
Reproduktionstoxizität
Weder an der Ratte noch am Kaninchen fanden sich nach oraler Verabreichung der Kombination Hinweise auf ein teratogenes Potential.
Bis zu einer Dosis von 45 mg/kg/Tag wurden auch keine anderen embryotoxischen Wirkungen beobachtet.
Nach einer Dosis von 135 mg/kg/Tag traten vermehrt Totgeburten und Jungtiersterblichkeit auf.
Bei Studien mit Tilidinhydrochlorid an Ratten ergab sich keine Beeinflussung der Fertilität.
6. Pharmazeutische Angaben
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Ethanol 96 %
Salzsäure
gereinigtes Wasser
Enthält 11,9 Vol.-% Alkohol (Ethanol)
6.2 Inkompatibilitäten
Bisher keine bekannt
6.3 Dauer der Haltbarkeit
Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 3 Jahre.
Haltbarkeit nach Anbruch
Nach erstmaliger Anwendung noch 3 Monate verwendbar.
Das Arzneimittel soll nach Ablauf des auf der Packung angegebenen Verfalldatums nicht mehr angewendet werden.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Tili comp - 1 A Pharma Lösung zum Einnehmen
Nicht über 25 °C lagern!
Tili comp - 1 A Pharma Lösung zum Einnehmen mit Dosierpumpe
Nicht über 30 °C lagern!
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Originalpackungen mit
10 ml und 20 ml Lösung zum Einnehmen
50 ml und 100 ml Lösung zum Einnehmen mit Dosierpumpe
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Keine besonderen Anforderungen
7. Inhaber der Zulassung
1 A Pharma GmbH
Keltenring 1 + 3
82041 Oberhaching
Telefon 089/6138825 - 0
Telefax (089/6138825 - 65
E-Mail: medwiss@1apharma.com
8. Zulassungsnummer
39938.00.00
9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung
25.04.1997/25.02.2005
10. Stand der Information
Dezember 2012
11. Verkaufsabgrenzung
Verschreibungspflichtig, Betäubungsmittel
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ÄA 12/2012