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Tirofiban Hexal 250 Mikrogramm/Ml Konzentrat Zur Herstellung Einer Infusionslösung


Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben



FACHINFORMATION


1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS


Tirofiban HEXAL 250 Mikrogramm/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung



2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG


1 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 281 Mikrogramm Tirofibanhydrochlorid-Monohydrat, entsprechend 250 Mikrogramm Tirofiban.


50 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthalten 14,05 mg Tirofibanhydrochlorid-Monohydrat, entsprechend 12,5 mg Tirofiban.


Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche (50 ml), d.h. es ist nahezu “natriumfrei”.


Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.



3. DARREICHUNGSFORM


Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (50 ml Durchstechflasche).

Klares, farbloses Konzentrat.


4. KLINISCHE ANGABEN


4.1 Anwendungsgebiete


Tirofiban HEXAL 50 Mikrogramm/ml Infusionslösung ist angezeigt zur Prävention eines drohenden Myokardinfarkts bei Patienten mit instabiler Angina pectoris oder einem Nicht-Q-Wellen-Myokardinfarkt, bei denen die letzte Episode von Brustschmerzen während der letzten 12 Stunden auftrat und EKG-Veränderungen und/oder erhöhte Myokardenzyme vorliegen.


Von der Therapie mit Tirofiban HEXAL 50 Mikrogramm/ml Infusionslösung profitieren insbesondere Patienten, die hoch gefährdet sind, innerhalb der ersten 3-4 Tage nach dem Auftreten der Symptome einer akuten Angina pectoris einen Myokardinfarkt zu entwickeln, einschließlich z. B. solcher Patienten, bei denen evtl. eine baldige PTCA durchgeführt werden soll (siehe Abschnitt 4.2 und 5.1).


Tirofiban HEXAL 50 Mikrogramm/ml Infusionslösung soll zusammen mit Acetylsalicylsäure und unfraktioniertem Heparin angewendet werden.



4.2 Dosierung und Art der Anwendung


Dieses Arzneimittel ist ausschließlich für die Anwendung im Krankenhaus durch Ärzte, die ausreichend Erfahrung in der Behandlung akuter Koronarsyndrome haben, bestimmt.


Dosierung

Bei Patienten, die mit einer früh invasiven Strategie für NSTE-ACS behandelt werden und bei denen mindestens innerhalb der nächsten 4 Stunden und bis zu 48 Stunden nach der Diagnose keine Angiographie vorgesehen ist, wird Tirofiban intravenös mit einer initialen Infusionsrate von 0,4 Mikrogramm/kg/min für 30 Minuten gegeben. Nach Beendigung der Initialinfusion sollte Tirofiban mit einer Erhaltungsinfusionsrate von 0,1 Mikrogramm/kg/min fortgesetzt werden.

Tirofiban soll mit unfraktioniertem Heparin (in der Regel intravenöser Bolus von 5.000

Einheiten (IE) gleichzeitig mit Beginn der Therapie mit Tirofiban, dann ca. 1.000 IE pro

Stunde titriert anhand der aktivierten Thromboplastinzeit (aPTT), welche ca. das 2fache des Normalwertes betragen sollte), und sofern nicht kontraindiziert, oralen

Thrombozytenaggregationshemmern einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf ASS,

angewendet werden (siehe Abschnitt 5.1).


Bei Patienten, die sich einer perkutanen Koronarintervention (PCI) unterzogen haben, konnte die klinische Wirksamkeit einer Behandlung mit Tirofiban gezeigt werden unter Verwendung eines Initialbolus von 25 Mikrogramm/kg über 3 Minuten, gefolgt von einer kontinuierlichen Erhaltungsinfusion mit einer Rate von 0,15 Mikrogramm/kg/min über 18 bis 24, maximal 48 Stunden. Tirofiban soll mit unfraktioniertem Heparin und, sofern nicht kontraindiziert, oralen Thrombozytenaggregationshemmern einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf ASS, angewendet werden (siehe Abschnitt 5.1).


Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).


Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz

Bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) ist die Dosierung von Tirofiban HEXAL 50 Mikrogramm/ml Infusionslösung um 50 % zu verringern (siehe Abschnitt 4.4 und 5.2).


Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tirofiban HEXAL 50 Mikrogramm/ml Infusionslösung bei Kindern unter 18 Jahren wurde nicht bewertet. Es sind keine Daten vorhanden.


Die folgende Tabelle dient zur gewichtsabhängigen Dosisanpassung.

Initialdosis-Regime

mit 0,4 Mikrogramm/kg/min



Normale Patienten

Initialdosis-Regime

mit 0,4 Mikrogramm/kg/min



Patienten mit schwerer

Niereninsuffizienz

Bolus-Regime

mit 25 Mikrogramm/kg



Normale Patienten

Bolus-Regime

mit 25 Mikrogramm/kg



Patienten mit schwerer

Niereninsuffizienz

Patientengewicht (kg)

30 min Initial-infusionsrate

(ml/h)

Erhaltungs-infusionsrate

(ml/h)

30 min Initial-infusionsrate

(ml/h)

Erhaltungs-infusionsrate

(ml/h)

Bolus

(ml)

Erhaltungs-infusionsrate

(ml/h)

Bolus

(ml)

Erhaltungs-infusionsrate

(ml/h)

30-37

16

4

8

2

17

6

8

3

38-45

20

5

10

3

21

7

10

4

46-54

24

6

12

3

25

9

13

5

55-62

28

7

14

4

29

11

15

5

63-70

32

8

16

4

33

12

17

6

71-79

36

9

18

5

38

14

19

7

80-87

40

10

20

5

42

15

21

8

88-95

44

11

22

6

46

16

23

8

96-104

48

12

24

6

50

18

25

9

105-112

52

13

26

7

54

20

27

10

113-120

56

14

28

7

58

21

29

10

121-128

60

15

30

8

62

22

31

11

129-137

64

16

32

8

67

24

33

12

138-145

68

17

34

9

71

25

35

13

146-153

72

18

36

9

75

27

37

13

Beginn und Dauer der Therapie mit Tirofiban HEXAL 50 Mikrogramm/ml Infusionslösung

Bei Patienten, die mit einer früh invasiven Strategie für NSTE-ACS behandelt werden und bei denen mindestens innerhalb der nächsten 4 Stunden und bis zu 48 Stunden nach der Diagnose keine Angiographie vorgesehen ist, sollte die Behandlung mit Tirofiban HEXAL 50 Mikrogramm/ml Infusionslösung als Initialdosis mit 0,4 Mikrogramm/kg/min nach der Diagnose eingeleitet werden. Die empfohlene Behandlungsdauer beträgt mindestens 48 Stunden. Die Infusion von Tirofiban HEXAL 50 Mikrogramm/ml Infusionslösung und unfraktioniertem Heparin kann während einer Koronarangiographie fortgesetzt werden und sollte mindestens 12 und maximal 24 Stunden nach einer Angioplastie/Atherektomie beibehalten werden. Sobald der Patient klinisch stabil ist und vom behandelnden Arzt keine koronare Intervention geplant ist, sollte die Infusion abgesetzt werden. Die gesamte Behandlungsdauer sollte 108 Stunden nicht überschreiten.


Falls bei dem mit NSTE-ACS diagnostizierten und mit einer invasiven Strategie behandelten

Patienten innerhalb von 4 Stunden nach der Diagnose eine Angiographie durchgeführt wird, sollte die Bolus-Behandlung mit 25 Mikrogramm/kg Tirofiban HEXAL 50 Mikrogramm/ml Infusionslösung zu Beginn der PCI eingeleitet werden und mittels einer Erhaltungs-Infusion während der nächsten 18-24 Stunden bis höchstens 48 Stunden fortgesetzt werden.


Begleittherapie (unfraktioniertes Heparin, orale Thrombozytenaggregationshemmer)

Die Therapie mit unfraktioniertem Heparin wird mit einem intravenösen Bolus von 5.000 IE begonnen und dann mit einer Erhaltungsinfusion von 1.000 IE pro Stunde fortgesetzt. Die Heparindosierung wird so titriert, dass eine aPTT vom Doppelten des Normalwertes aufrechterhalten wird.


Sofern nicht kontraindiziert, sollten alle Patienten vor Beginn der Therapie mit Tirofiban HEXAL 50 Mikrogramm/ml Infusionslösung orale Thrombozytenaggregationshemmer einschließlich, aber nicht beschränkt auf ASS, erhalten (siehe Abschnitt 5.1). Diese Medikation ist zumindest für die Dauer der Infusion von Tirofiban HEXAL 50 Mikrogramm/ml Infusionslösung fortzusetzen.


Muss eine Angioplastie (PTCA) durchgeführt werden, ist die Gabe von Heparin nach der PTCA zu stoppen; die Schleusen sollen gezogen werden, sobald sich die Gerinnung normalisiert hat, z. B. wenn die aktivierte Gerinnungszeit (ACT) weniger als 180 Sekunden beträgt (üblicherweise 2-6 Stunden nach Absetzen von Heparin).


Art der Anwendung


Hinweise für die Anwendung


Lösung nicht direkt mit einer Spritze aus dem Beutel entnehmen.


Öffnen: Die Folienschutzhülle am Schlitz herunterziehen und den Infusionsbeutel

entnehmen. Es kann durch Aufnahme von Feuchtigkeit während der Sterilisation eine

geringe Trübung des Plastikmaterials vorkommen. Das ist normal und beeinflusst weder die Qualität noch die Verträglichkeit der Lösung. Die Trübung wird sich allmählich verringern.

Durch festes Drücken ist der innere Beutel auf kleine undichte Stellen zu prüfen. Wenn

undichte Stellen gefunden werden, ist die Lösung zu verwerfen, da die Sterilität

beeinträchtigt sein kann.


Nur anwenden, wenn die Lösung klar und die Versiegelung unversehrt ist.


Keine weiteren Arzneimittel zusetzen und keine Lösung mit einer Spritze direkt aus dem Beutel entnehmen.


ACHTUNG: Plastik-Infusionsbeutel nicht in Serienschaltung anwenden. Dieses Vorgehen könnte zu Luftembolie führen, da Restluft aus dem ersten Infusionsbeutel gezogen werden könnte, bevor die Verabreichung der Flüssigkeit aus dem zweiten Infusionsbeutel beendet ist.


Vorbereitung zur Anwendung

1. Infusionsbeutel an der Öse aufhängen.

2. Plastikschutzkappe am Auslass an der Unterseite des Infusionsbeutels entfernen.

3. Infusionsbesteck anbringen. Hierfür beigefügte vollständige Anweisungen beachten.


Anwendung entsprechend der oben aufgeführten Dosierungstabelle.


Parenteral anzuwendende Arzneimittel sind, sofern Lösung bzw. Behälter es zulassen, vor Gebrauch auf sichtbare Partikel oder Verfärbung zu prüfen.


Tirofiban HEXAL 50 Mikrogramm/ml Infusionslösung darf nur intravenös angewendet werden und kann mit unfraktioniertem Heparin durch denselben Infusionsschlauch verabreicht werden.


Es wird empfohlen, Tirofiban HEXAL 50 Mikrogramm/ml Infusionslösung mit einem kalibrierten Infusionsbesteck zu verabreichen, wobei sterile Geräte zu verwenden sind.


Es ist darauf zu achten, dass die Infusion mit der Initialdosis nicht verlängert wird und eine Falschberechnung der Infusionsraten für die Erhaltungsdosis auf Basis des Patientengewichts vermieden wird.



4.3 Gegenanzeigen


Tirofiban HEXAL 50 Mikrogramm/ml Infusionslösung ist kontraindiziert bei Patienten, die überempfindlich gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile des Präparates sind oder die bei einer früheren Anwendung eines GPIIb/IIIa-Rezeptorantagonisten eine Thrombozytopenie entwickelt haben.


Da eine Hemmung der Thrombozytenaggregation das Blutungsrisiko erhöht, ist Tirofiban HEXAL 50 Mikrogramm/ml Infusionslösung kontraindiziert bei Patienten mit


Plättchenfunktion

Gerinnungsstörungen (z. B. Prothrombinzeit > 1,3fache der Norm oder INR

(International Normalized Ratio) >1,5)

schwerer Leberinsuffizienz.



4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung


Die Anwendung von Tirofiban HEXAL 50 Mikrogramm/ml Infusionslösung allein ohne unfraktioniertes Heparin wird nicht empfohlen.


Für die Anwendung von Tirofiban HEXAL 50 Mikrogramm/ml Infusionslösung mit Enoxaparin liegen begrenzte Erfahrungen vor (siehe Abschnitt 5.1 und 5.2). Die Kombination von Tirofiban HEXAL 50 Mikrogramm/ml Infusionslösung mit Enoxaparin wurde im Vergleich zur Kombination von Tirofiban HEXAL 50 Mikrogramm/ml Infusionslösung mit unfraktioniertem Heparin häufiger mit Hautblutungen und Blutungen im Mund, nicht aber Blutungen nach TIMI-Kriterien assoziiert. Ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende Blutungen kann bei einer Kombination von Tirofiban HEXAL 50 Mikrogramm/ml Infusionslösung mit Enoxaparin nicht ausgeschlossen werden, insbesondere bei Patienten, die zusätzlich unfraktioniertes Heparin im Rahmen einer Angiographie und/oder perkutanen koronaren Intervention erhalten. Die Wirksamkeit von Tirofiban HEXAL 50 Mikrogramm/ml Infusionslösung in Kombination mit Enoxaparin wurde nicht geprüft. Die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Tirofiban HEXAL 50 Mikrogramm/ml Infusionslösung in Kombination mit anderen niedermolekularen Heparinen wurde nicht untersucht.


Für die nachfolgend genannten Erkrankungen bzw. Umstände liegen keine ausreichenden Therapieerfahrungen mit Tirofibanhydrochlorid vor, jedoch ist ein erhöhtes Blutungsrisiko zu vermuten. Deshalb wird Tirofibanhydrochlorid nicht empfohlen bei


- traumatischer oder verlängerter kardiopulmonaler Wiederbelebung, Organbiopsie oder Lithotripsie innerhalb der letzten 2 Wochen

- schwerem Trauma oder größerem operativem Eingriff vor mehr als 6 Wochen, aber weniger als 3 Monaten

- aktivem peptischem Ulkus innerhalb der letzten 3 Monate

- unkontrollierter Hypertonie (> 180/110 mm Hg)

- akuter Perikarditis

- aktiver oder anamnestisch bekannter Vaskulitis

- Verdacht auf Aortendissektion

- hämorrhagischer Retinopathie

- okkultem Blut im Stuhl oder Hämaturie

- Thrombolyse-Therapie (siehe Abschnitt 4.5)

- gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die erheblich das Blutungsrisiko erhöhen (siehe Abschnitt 4.5)


Bei Patienten, für die eine Thrombolyse-Therapie angezeigt ist (z. B. akuter transmuraler Myokardinfarkt mit neuen pathologischen Q-Wellen oder ST-Segment-Hebungen oder Linksschenkelblock im EKG), liegen keine Therapieerfahrungen mit Tirofibanhydrochlorid vor. Daher wird die Anwendung von Tirofibanhydrochlorid unter diesen Umständen nicht empfohlen.


Die Infusion von Tirofiban HEXAL 50 Mikrogramm/ml Infusionslösung ist sofort abzubrechen, wenn Umstände eintreten, die eine thrombolytische Therapie notwendig werden lassen (inklusive eines akuten Verschlusses während der PTCA), oder falls der Patient notfallmäßig einer Bypass (CABG)-Operation unterzogen werden muss oder eine intraaortale Ballonpumpe benötigt.


Kinder und Jugendliche

Es existieren keine Therapieerfahrungen mit Tirofiban HEXAL 50 Mikrogramm/ml Infusionslösung bei Kindern unter 18 Jahren, sodass die Anwendung von Tirofiban HEXAL 50 Mikrogramm/ml Infusionslösung bei dieser Patientengruppe nicht empfohlen wird.


Weitere Vorsichtshinweise und -maßnahmen

Es existieren unzureichende klinische Erfahrungen hinsichtlich einer wiederholten Anwendung von Tirofiban HEXAL 50 Mikrogramm/ml Infusionslösung.


Während der Therapie mit Tirofiban HEXAL 50 Mikrogramm/ml Infusionslösung sind die Patienten sorgfältig hinsichtlich eventueller Blutung zu überwachen. Wird eine Blutungsbehandlung erforderlich, ist ein Absetzen von Tirofiban HEXAL 50 Mikrogramm/ml Infusionslösung zu erwägen (siehe Abschnitt 4.9). Bei schweren oder unkontrollierbaren Blutungen ist Tirofibanhydrochlorid sofort abzusetzen.


Tirofiban HEXAL 50 Mikrogramm/ml Infusionslösung ist bei den im Folgenden genannten Bedingungen und Patientenkollektiven mit besonderer Vorsicht anzuwenden:


Spinalanästhesie)


Besondere Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Gabe von Ticlopidin, Clopidogrel,

Adenosin, Dipyridamol, Sulfinpyrazon und Prostacyclin.


Wirksamkeit hinsichtlich der Dosis

Im Vergleich zu Abciximab zeigte die Verabreichung eines 10 Mikrogramm/kg Bolus

Tirofiban keine "Nicht-Unterlegenheit" bei den klinisch relevanten Endpunkten nach 30 Tagen (siehe Abschnitt 5.1).


Ältere Patienten, weibliche Patienten und Patienten mit niedrigem Körpergewicht

Ältere und/oder weibliche Patienten hatten häufiger Blutungskomplikationen als jüngere bzw. männliche Patienten. Patienten mit niedrigem Körpergewicht hatten häufiger Blutungen als Patienten mit höherem Körpergewicht. Daher sollte Tirofiban HEXAL 50 Mikrogramm/ml Infusionslösung bei diesen Patienten mit

Vorsicht angewendet und die Wirkung von Heparin sorgfältig überwacht werden.


Eingeschränkte Nierenfunktion

Es gibt Hinweise aus klinischen Studien, dass das Blutungsrisiko mit abfallender Kreatinin-Clearance, und demzufolge auch verminderter Plasma-Clearance von Tirofiban, ansteigt. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 60 ml/min) sind deshalb während der Therapie mit Tirofiban HEXAL 50 Mikrogramm/ml Infusionslösung sorgfältig hinsichtlich Blutungen und bezüglich der Wirkung von Heparin zu überwachen. Bei schwerer Niereninsuffizienz ist die Dosis von Tirofiban HEXAL 50 Mikrogramm/ml Infusionslösung zu vermindern (siehe Abschnitt 4.2).


Femoralarterienzugang

Unter der Behandlung mit Tirofiban HEXAL 50 Mikrogramm/ml Infusionslösung kommt es zu einer signifikanten Erhöhung der Blutungsraten, besonders im Femoralarterienbereich, wo die Einführschleuse für den Katheter platziert wird. Es ist darauf zu achten, dass nur die Vorderwand der Femoralarterie punktiert wird. Arterielle Schleusen können entfernt werden, wenn sich die Blutgerinnung normalisiert hat, z. B. wenn die aktivierte Blutgerinnungszeit (ACT = activated clotting time) unter 180 Sekunden liegt (üblicherweise 2-6 Stunden nach Absetzen von Heparin).


Nach Entfernen der Einführschleuse ist für eine sorgfältige Blutstillung unter engmaschiger Nachbeobachtung zu sorgen.


Generelle Behandlungs- und Pflegeanweisungen

Die Zahl von Gefäßpunktionen und intramuskulären Injektionen soll während der Therapie mit Tirofiban HEXAL 50 Mikrogramm/ml Infusionslösung so gering wie möglich gehalten werden. Intravenöse Zugänge sollten nur an komprimierbaren Stellen des Körpers angelegt werden. Alle Gefäßpunktionsstellen sind sorgsam zu dokumentieren und zu kontrollieren. Die Anwendung von Blasenkathetern, nasotrachealer Intubation oder nasogastralen Sonden muss kritisch erwogen werden.


Überwachung von Laborwerten

Thrombozytenzahl, Hämoglobin sowie Hämatokrit sind vor Behandlung mit Tirofiban HEXAL 50 Mikrogramm/ml Infusionslösung zu bestimmen sowie innerhalb von 2-6 Stunden nach Beginn der Therapie mit Tirofiban HEXAL 50 Mikrogramm/ml Infusionslösung und danach mindestens täglich für die Dauer der Therapie (oder häufiger, wenn Hinweise auf eine deutliche Abnahme bestehen).

Bei Patienten, die bereits zuvor mit GPIIb/IIIa-Rezeptorantagonisten behandelt wurden

(Kreuzreaktionen sind möglich), ist die Thrombozytenzahl im Fall eine Reexposition sofort zu überwachen, d. h. innerhalb der ersten Stunde der Anwendung (siehe Abschnitt 4.8).

Bei einer Verringerung der Thrombozytenzahl unter 90.000/mm3 sind weitere

Thrombozytenzählungen durchzuführen, um eine Pseudothrombozytopenie auszuschließen.

Bestätigt sich die Thrombozytopenie, sind Tirofiban HEXAL 50 Mikrogramm/ml Infusionslösung und Heparin abzusetzen. Die Patienten sind hinsichtlich Blutungen zu überwachen und gegebenenfalls zu behandeln (siehe Abschnitt 4.9).


Zusätzlich ist vor Behandlungsbeginn die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) zu bestimmen. Die gerinnungshemmende Wirkung von Heparin sollte sorgfältig durch

wiederholte Bestimmungen der aPTT überwacht und die Dosierung entsprechend angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2). Es kann zu lebensbedrohlichen Blutungen kommen, insbesondere wenn Heparin gemeinsam mit anderen Medikamenten verabreicht wird, die die Hämostase beeinflussen, wie z. B. GPIIb/IIIa-Rezeptorantagonisten.



4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen


Wechselwirkungsstudien wurden nur mit Erwachsenen durchgeführt.


Die Anwendung mehrerer Thrombozytenaggregationshemmer erhöht das Blutungsrisiko, ebenso ihre Kombination mit Heparin, Warfarin und Thrombolytika. Klinische und biologische Parameter der Hämostase sind regelmäßig zu überwachen.


Die gleichzeitige Anwendung von Tirofiban HEXAL 50 Mikrogramm/ml Infusionslösung und ASS (Acetylsalicylsäure) führt zu einer stärkeren Hemmung der Plättchenaggregation als ASS allein, wie Messungen mit dem ex vivo Adenosindiphosphat(ADP)-induzierten Plättchenaggregationstest zeigen. Die gleichzeitige Anwendung von Tirofiban HEXAL 50 Mikrogramm/ml Infusionslösung und unfraktioniertem Heparin führt im Vergleich zur alleinigen Gabe von unfraktioniertem Heparin zu einer stärkeren Verlängerung der Blutungszeit.


Bei der gleichzeitigen Anwendung von Tirofiban HEXAL 50 Mikrogramm/ml Infusionslösung, unfraktioniertem Heparin, ASS und Clopidogrel kam es zu vergleichbaren Blutungsraten wie bei einer gleichzeitigen Verabreichung von unfraktioniertem Heparin, ASS und Clopidogrel (siehe Abschnitt 4.4 und Abschnitt 4.8).


Tirofiban HEXAL 50 Mikrogramm/ml Infusionslösung verlängerte die Blutungszeit, jedoch beeinflusste die gemeinsame Anwendung von Tirofiban HEXAL 50 Mikrogramm/ml Infusionslösung und Ticlopidin die Blutungszeit nicht zusätzlich.

Der gemeinsame Gebrauch von Warfarin und Tirofiban HEXAL 50 Mikrogramm/ml Infusionslösung plus Heparin war mit einem erhöhten Blutungsrisiko assoziiert.


Tirofiban HEXAL 50 Mikrogramm/ml Infusionslösung wird nicht zu einer Thrombolyse-Therapie empfohlen - gleichzeitig oder innerhalb von 48 Stunden nach der Verabreichung von Tirofibanhydrochlorid oder bei gleichzeitiger Verabreichung von Arzneimitteln, die das Blutungsrisiko erheblich erhöhen (z.B. orale Antikoagulanzien, andere parenterale GP IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten, Dextranlösungen). Die Erfahrungen zur Anwendung von Tirofibanhydrochlorid unter diesen Bedingungen sind unzureichend, jedoch ist ein erhöhtes Blutungsrisiko zu vermuten.



4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit


Schwangerschaft

Für Tirofibanhydrochlorid liegen keine klinischen Daten über exponierte Schwangere vor. Aus tierexperimentellen Studien liegen nur begrenzte Daten hinsichtlich der Einflüsse auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburtsverlauf und postnatale Entwicklung vor. Tirofiban HEXAL 50 Mikrogramm/ml Infusionslösung darf während der Schwangerschaft nicht eingesetzt werden, außer es ist unbedingt erforderlich.


Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Tirofiban HEXAL 50 Mikrogramm/ml Infusionslösung in die Muttermilch übertritt, jedoch ist bekannt, dass es in die Milch der Ratte übertritt. Aufgrund möglicher unerwünschter Wirkungen auf das gestillte Kind muss die Entscheidung getroffen werden, ob abgestillt oder das Arzneimittel abgesetzt werden soll. Hierbei ist die Bedeutung dieses Arzneimittels für die Mutter zu berücksichtigen.


Fertilität

Die Fertilität und Reproduktionsfähigkeit war in Studien mit männlichen und weiblichen

Ratten, welche mit verschiedenen Dosen von Tirofibanhydrochlorid behandelt wurden, nicht beeinträchtigt (siehe Abschnitt 5.3).

Tierstudien sind jedoch nicht ausreichend, um Rückschlüsse auf die Reproduktionstoxizität beim Menschen zu ziehen.



4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen


Es liegen keine Daten vor, ob Tirofiban HEXAL 50 Mikrogramm/ml Infusionslösung die Fähigkeit zum Fahren oder zur Bedienung von Maschinen beeinflusst.


4.8 Nebenwirkungen


Tabelle 1 führt alle Nebenwirkungen auf, die auf Erfahrungen aus klinischen Studien beruhen, sowie zusätzlich auch die Nebenwirkungen, über die nach Markteinführung berichtet wurde. Innerhalb der Organsysteme sind die Nebenwirkungen nach der Häufigkeit mit folgender Einteilung aufgeführt: sehr häufig (>1/10); häufig (>1/100, <1/10); gelegentlich (>1/1.000, <1/100); selten (>1/10.000, <1/1.000); sehr selten (<1/10.000); nicht bekannt (kann anhand der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). Da Nebenwirkungen nach Markteinführung auf freiwilliger Basis aus einer Population unbekannter Größe gemeldet werden, ist es nicht möglich, deren Häufigkeit abzuschätzen. Daher wird die Häufigkeit dieser Nebenwirkungen als „nicht bekannt“ eingestuft.


Tabelle 1: Nebenwirkungen aus klinischen Studien und nach Markteinführung


Systemorganklasse

Sehr häufig

Häufig

Gelegentlich

Nicht bekannt

Erkrankungen des

Blutes und des

Lymphsystems


Akute und/oder schwere

Thrombozytopenie

(<20,000/mm3)

Erkrankungen des

Immunsystems


Schwere allergische

Reaktion, einschließlich

anaphylaktische

Reaktion

Erkrankungen des

Nervensystems

Kopfschmerz

Intrakranielle Blutung,

spinal-epidurales

Hämatom

Herzerkrankungen


Perikarderguss

Gefäßerkrankungen

Hämatom


Erkrankungen der

Atemwege, des

Brustraums und

Mediastinums

Hämoptyse, Epistaxis

Lungen-/Alveolar-

Blutung

Erkrankungen des

Gastrointestinaltrakts

Übelkeit

Zahnfleischbluten,

Blutung im

Mundraum

Gastrointestinale

Blutung, Hämatemesis

Retroperitoneale

Blutung

Erkrankungen der

Haut und des

Unterhautzellgewebes

Ekchymose


Erkrankungen der

Nieren und Harnwege

Hämaturie

Allgemeine

Erkrankungen und

Beschwerden am

Verabreichungsort

Fieber

Verletzung,

Vergiftung und durch

Eingriffe bedingte

Komplikationen

Post-operative

Blutung

Blutung an der

Punktionsstelle

Untersuchungen

Okkultes Blut in

Urin und Fäzes

Hämatokrit-

/Hämoglobin-

Abnahme,

Thrombozytopenie

(<90,000 /mm3)

Thrombozytopenie

(<50,000/mm3)

Daten aus klinischen Studien


Blutungen

Das am häufigsten berichtete unerwünschte Ereignis in ursächlichem Zusammenhang mit der Behandlung mit Tirofiban HEXAL 50 Mikrogramm/ml Infusionslösung (bei gemeinsamer Anwendung mit unfraktioniertem Heparin, ASS und oralen Thrombozytenhemmern) waren Blutungen, welche zumeist leichteren Ausmaßes waren.


Tirofiban, zusammen mit unfraktioniertem Heparin und ASS verabreicht, war signifikant häufiger mit gastrointestinalen, hämorrhoidalen und postoperativen Blutungen, Nasenbluten, Zahnfleischbluten und flächenhaften Hautblutungen sowie Sickerblutungen/Hämatomen im Bereich von intravaskulären Punktionsstellen (z. B. bei Herzkatheter-Untersuchungen) assoziiert als unfraktioniertes Heparin und ASS allein.


Mit der 0,4 Mikrogramm/kg/min Infusionsbehandlung ist die Rate der schwerwiegenden Blutungskomplikationen niedrig und nicht signifikant erhöht.


In der PRISM-PLUS-Studie war die Inzidenz von schwerwiegenden Blutungen gemäß TIMIKriterien 1,4 % für Tirofiban in Kombination mit Heparin und 0,8 % für Heparin allein. Die Inzidenz von geringen Blutungen gemäß TIMI-Kriterien betrug 10,5 % für Tirofiban in Kombination mit Heparin und 8,0 % für Heparin allein. Der Prozentsatz von Patienten, die Transfusionen erhielten, war 4,0 % für Tirofiban in Kombination mit Heparin und 2,8 % für Heparin allein.


Bei der Therapie mit einer Bolusdosis von 25 Mikrogramm/kg Tirofiban weisen die Daten der ADVANCE-Studie darauf hin, dass die Anzahl der Blutungsereignisse gering ist und im Vergleich zur Placebo-Gruppe nicht signifikant erhöht ist. Beide Gruppen hatten weder schwerwiegende Blutungen gemäß TIMI-Kriterien noch Transfusionen. Geringe Blutungen gemäß TIMI-Kriterien gab es in der Therapie mit der Bolusdosis von 25 Mikrogramm/kg Tirofiban bei 4 % der Patienten verglichen mit 1 % in der Placebo-Gruppe (p=0,19). Es gab keine schwerwiegenden Thrombozytopenien und die Rate leichter Thrombozytopenien betrug 1 % bei der Therapie mit einer Bolusdosis von 25 Mikrogramm/kg Tirofiban sowie 1 % bei der Placebo-Gruppe.


Verglichen mit Abciximab zeigt Tirofiban in verschiedenen Studien mit über 1200 Patienten eine vergleichbare Inzidenz an Blutungen im Bereich von 0 % bis 0,5 % für Tirofiban vs. 0 % bis 3,2 % mit Abciximab hinsichtlich schwerwiegender Blutungen gemäß TIMI-Kriterien sowie keine Inzidenz von Thrombozytopenien.


Nicht blutungsassoziierte Nebenwirkungen

Neben Blutungen waren die häufigsten (Häufigkeit über 1 %) Nebenwirkungen in

Verbindung mit Tirofiban bei gemeinsamer Verabreichung mit Heparin Übelkeit (1,7 %), Fieber (1,5 %) und Kopfschmerz (1,1 %); Übelkeit, Fieber und Kopfschmerz traten in der Kontrollgruppe mit einer Häufigkeit von 1,4 %, 1,1 % bzw. 1,2 % auf.


Die Häufigkeit unerwünschter nicht blutungsbedingter Ereignisse war höher bei Frauen

(verglichen mit Männern) und älteren Patienten (verglichen mit jüngeren Patienten). Jedoch war bei diesen Patienten die Häufigkeit nicht blutungsbedingter Nebenwirkungen zwischen den Gruppen "Tirofiban mit Heparin" und "Heparin allein" vergleichbar.


Untersuchungen:

Die häufigsten Laborwertveränderungen unter Tirofiban standen im Zusammenhang mit Blutungen: Abnahme von Hämoglobin und Hämatokrit sowie ein vermehrtes Auftreten von okkultem Blut in Urin und Fäzes.


Unter einer Therapie mit Tirofiban traten ein akuter Abfall der Thrombozytenzahl oder eine Thrombozytopenie häufiger als unter Placebo auf. Der Prozentsatz von Patienten mit einer Abnahme der Thrombozytezahl auf unter 90.000/mm3 betrug 1,5 %. Der Prozentsatz der Patienten mit einer Abnahme der Thrombozytezahl auf unter 50.000/mm3 lag bei 0,3 %. Diese Verminderungen waren nach Absetzen von Tirofiban reversibel. Nach neuerlicher Verabreichung von GPIIb/IIIa-Rezeptorantagonisten wurden auch bei Patienten ohne vorherige Thrombozytopenie in der Anamnese akute und starke Verminderungen der Thrombozytenzahl beobachtet.


Daten nach Markteinführung

Folgende zusätzliche Nebenwirkungen wurden nicht so häufig nach Markteinführung

berichtet; sie basieren jedoch auf Spontanberichten, für die keine genauen Angaben zur Häufigkeit möglich sind:


Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

Intrakranielle Blutungen, retroperitoneale Blutungen, Hämatoperikard, Lungenblutungen (alveolar) und epidurale Hämatome im Spinalbereich. Über letale Blutungen wurden selten berichtet.

Akuter und/oder starker Abfall der Thrombozytenzahl (< 20.000/mm3), der von Schüttelfrost, leichtem Fieber oder Blutungskomplikationen begleitet sein kann (siehe oben "Untersuchungen").


Erkrankungen des Immunsystems:

Schwere allergische Reaktionen (z. B. Bronchospasmus, Urtikaria) einschließlich

anaphylaktischer Reaktionen. Die berichteten Fälle traten sowohl während der Initialinfusion (auch schon am ersten Tag) als auch während einer neuerlichen Verabreichung von Tirofiban auf. Einige Fällen waren mit schweren Thrombozytopenien (Thrombozytenzahl < 10.000/mm3) assoziiert.



4.9 Überdosierung


In den klinischen Studien kam es zu versehentlicher Überdosierung von

Tirofibanhydrochlorid bis zu 50 Mikrogramm/kg als 3-Minuten-Bolus beziehungsweise 1,2 Mikrogramm/kg/min als Initialinfusion.

Eine Überdosierung von bis zu 1,47 Mikrogramm/kg/min als Erhaltungsinfusionsrate kam ebenfalls vor.


a) Symptome einer Überdosierung


Das am häufigsten berichtete Symptom einer Überdosierung waren Blutungen, zumeist Schleimhautblutungen und lokalisierte Blutungen an der arteriellen Punktionsstelle für die Herzkatheterisierung, aber auch Einzelfälle von intrakraniellen und retroperitonealen Blutungen (siehe Abschnitt 4.4 und 5.1).


b) Maßnahmen


Eine Überdosierung von Tirofibanhydrochlorid ist entsprechend dem klinischen Zustand des Patienten sowie gemäß der Beurteilung des behandelnden Arztes zu therapieren. Ist eine Blutungsbehandlung erforderlich, sollte Tirofiban HEXAL 50 Mikrogramm/ml Infusionslösung abgesetzt werden. Transfusionen von Blut und/oder Thrombozyten sind ebenfalls in Erwägung zu ziehen. Tirofiban HEXAL 50 Mikrogramm/ml Infusionslösung kann durch Hämodialyse entfernt werden.



5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN


5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften


Pharmakotherapeutische Gruppe: Blut und blutbildende Organe – Antithrombotische Mittel – Antithrombotische Mittel – Thrombozytenaggregationshemmer, exkl. Heparin

ATC-Code: B01A C17


Tirofibanhydrochlorid ist ein nicht peptidischer Antagonist des GPIIb/IIIa-Rezeptors, welcher ein wichtiger an der Thrombozytenaggregation beteiligter Thrombozytenoberflächenrezeptor ist. Tirofibanhydrochlorid hindert Fibrinogen an der Bindung an den GPIIb/IIIa-Rezeptor und blockiert so die Thrombozytenaggregation.


Tirofibanhydrochlorid führt zu einer Hemmung der Thrombozytenfunktion, erkennbar an seiner Fähigkeit, die ex vivo ADP-induzierte Thrombozytenaggregation zu hemmen und die Blutungszeit (Bleeding Time, BT) zu verlängern. Die Plättchenfunktion kehrt innerhalb von 8 Stunden nach dem Absetzen auf den Ausgangswert zurück.


Das Ausmaß dieser Hemmung verläuft parallel zur Tirofibanhydrochlorid-

Plasmakonzentration.


Die Anwendung des Initialdosis-Regimes der Infusionstherapie von 0,4 Mikrogramm/kg/min Tirofiban führte in Gegenwart von unfraktioniertem Heparin und ASS zu einer mehr als 70%igen (im Mittel 89%igen) Hemmung der ex vivo ADP-induzierten Plättchenaggregation bei 93 % der Patienten und einer 2,9-fachen Verlängerung der Blutungszeit während der Infusion. Die Hemmwirkung wurde mit der 30-minütigen Initialinfusion schnell erreicht und über die Dauer der Infusion aufrechterhalten.


Die Bolustherapie von 25 Mikrogramm/kg Tirofiban (gefolgt von einer 18 bis 24-stündigen Erhaltungsinfusion von 0,15 Mikrogramm/kg/min) in Gegenwart von unfraktioniertem Heparin und oralen Thrombozytenhemmern führte 15 bis 60 Minuten nach Behandlungsbeginn zu einer durchschnittlichen Inhibition der ADP-induzierten maximalen Aggregation von 92 % bis 95 % gemessen mit Licht-Transmissions-Aggregometrie (LTA).


PRISM-PLUS-Studie


Die doppelblinde, multizentrische, kontrollierte PRISM-PLUS-Studie verglich die

Wirksamkeit von Tirofiban und unfraktioniertem Heparin (n = 773) mit unfraktioniertem

Heparin (n = 797) bei Patienten mit instabiler Angina pectoris oder akutem Nicht-Q-Wellen-Myokardinfarkt (NQWMI), die anhaltende, wiederholte Angina-pectoris-Schmerzen oder eine Postinfarktangina, begleitet von erneuten vorübergehenden oder anhaltenden Veränderungen der ST-Strecke und T-Welle oder von erhöhten Myokardenzymen aufwiesen.


Die Patienten erhielten randomisiert


- entweder Tirofiban (30 Minuten lang eine initiale Infusionsrate von 0,4

Mikrogramm/kg/min, gefolgt von einer Erhaltungsinfusionsrate von 0,1

Mikrogramm/kg/min) und Heparin (Bolus von 5.000 Einheiten (IE), gefolgt von einer

Infusion von 1.000 IE/Stunde titriert, so dass eine aktivierte Thromboplastinzeit (aPTT)

von der ca. zweifachen Höhe des Kontrollwertes aufrechterhalten wurde)

- oder Heparin allein


Alle Patienten erhielten ASS, sofern nicht kontraindiziert. Die Studienmedikation wurde

innerhalb von 12 Stunden nach der letzten Angina-pectoris-Episode begonnen. Die Patienten wurden 48 Stunden therapiert, danach wurden sie einer Angiographie und gegebenenfalls, wenn indiziert, einer Angioplastie/Atherektomie unterzogen, während Tirofiban weiter infundiert wurde. Im Durchschnitt wurde Tirofiban 71,3 Stunden verabreicht.


Der kombinierte primäre Endpunkt der Studie war das Auftreten von refraktärer Ischämie, Myokardinfarkt oder Tod 7 Tage nach Beginn der Therapie mit Tirofibanhydrochlorid.


Nach 7 Tagen, dem Zeitpunkt des primären Endpunkts, ergab sich bei der Gruppe, die

Tirofiban erhielt, eine 32%ige Risikoreduktion (RR) (12,9 % vs. 17,9 %) für den

kombinierten Endpunkt (p = 0,004): Dies bedeutet ungefähr 50 Ereignisse, die bei 1.000 behandelten Patienten verhindert wurden. Nach 30 Tagen betrug die RR für den kombinierten Endpunkt aus Tod/Myokardinfarkt/refraktärer ischämischer Zustand/Wiedereinweisung aufgrund von instabiler Angina 22 % (18,5 % vs. 22,3 %; p = 0,029).


Nach 6 Monaten war das relative Risiko für den kombinierten Endpunkt aus

Tod/Myokardinfarkt/refraktärer ischämischer Zustand/Wiedereinweisung aufgrund von

instabiler Angina um 19 % reduziert (27,7 % vs. 32,1 %; p = 0,024).

Wenn man den kombinierten Endpunkt aus Tod oder Myokardinfarkt betrachtet, ergaben sich nach 7 Tagen für die Tirofiban-Gruppe eine RR von 43 % (4,9 % vs. 8,3 %; p=0,006), nach 30 Tagen eine RR von 30 % (8,7 % vs. 11,9 %; p = 0,027) und nach 6 Monaten eine RR von 23 % (12,3 % vs. 15,3 %; p = 0,063).


Die Reduzierung der Inzidenz von Myokardinfarkten bei Patienten, die Tirofiban erhielten, trat bereits zu einem frühen Zeitpunkt der Behandlung auf (innerhalb der ersten 48 Stunden) und konnte über 6 Monate aufrechterhalten werden.

Bei den 30 % der Patienten, die einer Angioplastie/Atherektomie während der Ersteinweisung unterzogen worden waren, gab es eine RR von 46 % (8,8 % vs. 15,2 %) für den primären kombinierten Endpunkt nach 30 Tagen sowie eine RR von 43 % (5,9 % vs. 10,2 %) für Tod oder Myokardinfarkt.


Die gleichzeitige Anwendung von Tirofiban (30 Minuten Initialinfusion mit 0,4 Mikrogramm/kg/min gefolgt von einer Erhaltungsinfusion von 0,1 Mikrogramm/kg/min bis zu 108 Stunden lang) mit Enoxaparin (n=315) und die gleichzeitige Anwendung von Tirofiban mit unfraktioniertem Heparin (n=210) wurden bei Patienten mit instabiler Angina pectoris oder Nicht-Q-Wellen-Myokardinfarkt anhand einer Verträglichkeitsstudie verglichen. Die Patienten der Enoxaparin-Gruppe erhielten eine subkutane Injektion von 1,0 mg/kg Enoxaparin alle 12 Stunden über einen Zeitraum von mindestens 24 Stunden bis zu einer Höchstdauer von 96 Stunden. Die Therapie der Patienten der Gruppe mit unfraktioniertem Heparin wurde mit einem intravenösen Bolus von 5.000 IE begonnen und mit einer Erhaltungsinfusion von 1.000 IE pro Stunde über mindestens 24 Stunden bis zu einer Höchstdauer von 108 Stunden fortgesetzt. Die Gesamtinzidenz von Blutungen gemäß TIMIKriterien betrug 3,5 % für die Tirofiban/Enoxaparin-Gruppe und 4,8 % für die Gruppe unter Tirofiban in Kombination mit unfraktioniertem Heparin. Obwohl ein signifikanter Unterschied in der Häufigkeit von Hautblutungen zwischen beiden Gruppen (29,2 % bei den

Patienten, die von Enoxaparin auf unfraktioniertes Heparin umgestellt wurden, und 15,2 % bei den mit unfraktioniertem Heparin behandelten Patienten) zu verzeichnen war, kam es in keiner Gruppe zu starken Blutungen gemäß TIMI-Kriterien (siehe Abschnitt 4.4). Die Wirksamkeit von Tirofiban in Kombination mit Enoxaparin wurde nicht geprüft.


Die PRISM PLUS Studie wurde zu einer Zeit durchgeführt, als der Behandlungsstandard für das akute Koronarsyndrom hinsichtlich der Verwendung von oralen ADP-Rezeptor (P2Y12)-Antagonisten und dem Routinegebrauch von intrakoronaren Stents noch anders war.


ADVANCE-Studie


Die ADVANCE-Studie untersuchte die Sicherheit und Wirksamkeit der Therapie mit einer Bolusdosis von 25 Mikrogramm/kg Tirofiban verglichen mit Placebo bei Patienten, die sich elektiv oder akut einer PCI unterzogen und die hohe Risikofaktoren einschließlich mindestens einer Verengung eines Koronargefäßes von >70% und Diabetes, die Notwendigkeit eines mehrere Gefäße betreffenden Eingriffs oder NSTE-ACS aufwiesen. Alle Patienten erhielten unfraktioniertes Heparin, Acetylsalicylsäure (ASS) sowie eine Initialdosis von Thienopyridin, gefolgt von einer Erhaltungstherapie. Insgesamt wurden 202 Patienten entweder für Tirofiban (25 Mikrogramm/kg Bolus i.v. über 3 Minuten gefolgt von einer kontinuierlichen intravenösen Infusion von 0,15 Mikrogramm/kg/Minute für 24-48 Stunden)

oder Placebo unmittelbar vor der PCI randomisiert.


Der primäre Endpunkt war ein kombinierter Endpunkt aus Tod, nicht tödlich verlaufendem Myokardinfarkt, akuter Revaskularisierung des Zielgefäßes (uTVR) oder eine thrombotische Notbehandlung mit einem GP IIb/IIIa-Blocker innerhalb eines medianen Nachverfolgungszeitraums von 180 Tagen nach dem Indexverfahren. Die

Sicherheitsendpunkte hinsichtlich schwerwiegender und leichter Blutungen wurden anhand der TIMI-Kriterien definiert.


In der Intent-to-treat-Population war die kumulative Inzidenz des primären Endpunkts 35 % in der Placebo-Gruppe und 20 % in der Tirofiban-Gruppe (Hazard Ratio [HR] 0,51 [95 % Konfidenzintervall (CI), 0,29 bis 0,88]; p=0,01). Verglichen mit der Placebo-Gruppe gab es eine signifikante Reduktion des kombinierten Endpunktes aus Tod, Myokardinfarkt oder uTVR in der Tirofiban-Gruppe (31 % vs. 20 %, HR, 0,57 95 % CI, 0,99–0,33]; p=0,048).


EVEREST-Studie


Die randomisierte, open-label EVEREST-Studie verglich die Upstream-Behandlung mit einer Initialdosis von 0,4 Mikrogramm/kg/min, die in der Koronareinheit eingeleitet wurde, mit der Bolustherapie von 25 Mikrogramm/kg Tirofiban oder Abciximab 0,25 Milligramm/kg, die 10 Minuten vor der PCI eingeleitet wurde. Alle Patienten erhielten außerdem ASS und Thienopyridin. Die 93 untersuchten NSTE-ACS-Patienten unterzogen sich einer Angiographie und PCI, wenn notwendig, innerhalb 24-48 Stunden nach der Einweisung ins Krankenhaus.


Hinsichtlich der primären Endpunkte für Gewebeperfusion und Anstieg von Troponin I ergab die EVEREST-Studie signifikant niedrigere Raten für TMPG nach PCI 0/1 (6,2 % vs. 20 % vs. 35,5 %; p=0,015) sowie verbesserte MCE-Werte nach PCI (0,88 ± 0,18 vs. 0,77 ± 0,32 vs. 0,71 ± 0,30; p<0,05).


Die Inzidenz von erhöhtem kardialem Troponin I (cTnI) nach Intervention wurde bei

Patienten mit der Upstream-Tirofiban-Behandlung signifikant reduziert verglichen mit der PCI-Bolus-Behandlung von 25 Mikrogramm/kg Tirofiban oder Abciximab (9,4 % vs. 30 % vs. 38,7 %; p=0,018). Die cTnI-Werte nach PCI waren ebenfalls signifikant niedriger mit der Upstream-Tirofiban-Behandlung verglichen mit PCI-Tirofiban (3,8 ± 4,1 vs. 7,2 ± 12; p=0,015) und Abciximab (3,8 ± 4,1 vs. 9 ± 13,8; p=0,0002). Der Vergleich zwischen der Bolusdosis-Behandlung von 25 Mikrogramm/kg PCI-Tirofiban und Abciximab-Behandlungen wies keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich der TMPG 0/1 Rate nach PCI (20 % vs. 35 %; p=NS) auf.


Es wurden weitere Studien mit über 1100 NSTE-ACS Patienten durchgeführt, die die 25 Mikrogramm/kg-Bolus-Behandlung mit Abciximab verglichen, bei denen die erzielten Werte von 5,8 % bis 6,9 % für Tirofiban und 7,1 % bis 8,8 % für Abciximab keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich des primären kombinierten-Endpunkts MACE nach 30 Tagen ergaben.


In einer Studie mit einem Bolus von 10 Mikrogramm/kg, gefolgt von einer Infusion mit 0,15 Mikrogramm/kg/min Tirofiban (TARGET), zeigte Tirofiban keine Nicht-Unterlegenheit verglichen mit Abciximab: Die Inzidenz des primären kombinierten Endpunkts (Tod, Myokardinfarkt oder akute Revaskularisierung des Zielgefäßes nach 30 Tagen) zeigte mit 7,6 % in der Tirofiban-Gruppe und 6,0 % in der Abciximab-Gruppe (p=0,038), dass Abciximab hinsichtlich klinisch relevanter Endpunkte signifikant wirksamer war, was hauptsächlich auf einem signifikanten Anstieg der Myokardinfarktinzidenz nach 30 Tagen beruhte (6,9 % vs. 5,4 %; p=0,04).



5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften


Verteilung

Tirofiban wird nicht stark an Plasmaeiweiß gebunden, und die Proteinbindung ist im Bereich von 0,01-25 Mikrogramm/ml konzentrationsunabhängig. Die nicht gebundene Fraktion im Plasma beim Menschen beträgt 35 %.

Das Verteilungsvolumen von Tirofiban im Steady State beträgt ungefähr 30 Liter.


Biotransformation

Untersuchungen mit 14C-markiertem Tirofiban zeigen, dass die Radioaktivität in Urin und Fäzes hauptsächlich von unverändertem Tirofiban herrührte. Die Radioaktivität im

zirkulierenden Plasma stammt hauptsächlich von unverändertem Tirofiban (bis zu 10 Stunden nach Verabreichung). Diese Daten lassen einen begrenzten Metabolismus von Tirofiban annehmen.


Elimination

Nach einer intravenösen Verabreichung von 14C-markiertem Tirofiban an Probanden wurden 66 % Radioaktivität im Urin wiedergefunden, 23 % in den Fäzes. Die gesamte

wiedergefundene Radioaktivität betrug 91 %. Renale und biliäre Exkretion tragen signifikant zur Ausscheidung von Tirofiban bei.


Bei gesunden Probanden liegt die Plasma-Clearance von Tirofiban bei ungefähr 250 ml/min. Die renale Clearance beträgt 39-69 % der Plasma-Clearance. Die Halbwertszeit beträgt etwa 1,5 Stunden.


Geschlecht

Die Plasma-Clearance von Tirofiban bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung ist bei Männern und Frauen ähnlich.


Ältere Patienten

Die Plasma-Clearance von Tirofiban ist bei älteren (>65 Jahre) Patienten mit koronarer

Herzerkrankung im Vergleich zu jüngeren (<65 Jahre) Patienten etwa 25 % geringer.


Ethnische Zugehörigkeit

Es wurde kein Unterschied hinsichtlich der Plasma-Clearance bei Patienten verschiedener ethnischer Zugehörigkeit festgestellt.


Koronare Herzkrankheit

Bei Patienten mit instabiler Angina pectoris oder NQWMI beträgt die Plasma-Clearance ca. 200 ml/min, die renale Clearance 39 % der Plasma-Clearance. Die Halbwertszeit beträgt etwa 2 Stunden.


Eingeschränkte Nierenfunktion

In klinischen Studien wiesen Patienten mit herabgesetzter Nierenfunktion in Abhängigkeit vom Ausmaß der Einschränkung der Kreatinin-Clearance eine verminderte Plasma-Clearance von Tirofiban auf. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min, einschließlich Hämodialysepatienten, ist die Plasma-Clearance von Tirofiban in klinisch relevantem Ausmaß (über 50 %) geringer (siehe Abschnitt 4.2). Tirofiban wird durch Hämodialyse entfernt.


Leberfunktionsstörungen

Für Patienten mit leichten bis mäßigen Leberfunktionsstörungen gibt es keine Hinweise auf eine klinisch signifikante Verminderung der Plasma-Clearance von Tirofiban. Für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine Daten vor.


Einfluss anderer Arzneimittel

In einer Patientenuntergruppe (n = 762) in der PRISM-Studie wurde die Plasma-Clearance von Tirofiban bei Patienten, die eines der nachfolgend genannten Arzneimittel erhielten, mit der bei Patienten, die dieses Arzneimittel nicht erhielten, verglichen. Es gab keine wesentlichen (>15 %) Auswirkungen der nachfolgend genannten Substanzen auf die Plasma-Clearance von Tirofiban: Acebutolol, Alprazolam, Amlodipin, ASS-Zubereitungen, Atenolol, Bromazepam, Captopril, Diazepam, Digoxin, Diltiazem, Docusat-Natrium, Enalapril, Furosemid, Glibenclamid, unfraktioniertes Heparin, Insulin, Isosorbid, Lorazepam, Lovastatin, Metoclopramid, Metoprolol, Morphin, Nifedipin, Nitratzubereitungen, Oxazepam, Paracetamol, Kaliumchlorid, Propranolol, Ranitidin, Simvastatin, Sucralfat und Temazepam.


Die pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften von Tirofiban bei

gleichzeitiger Anwendung mit Enoxaparin (1 Milligramm/kg subkutan alle 12 Stunden)

wurden mit denen von Tirofiban bei gleichzeitiger Anwendung mit unfraktioniertem Heparin verglichen. Diese Untersuchung ergab keinen Unterschied in der Plasma-Clearance von Tirofiban zwischen beiden Behandlungsgruppen.



5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit


Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität nach

wiederholter Verabreichung und Genotoxizität ergaben die präklinischen Daten keine

besondere Gefahr für den Menschen.


Die Fertilität und Reproduktionsfähigkeit war in Studien mit männlichen und weiblichen

Ratten, welche intravenöse Dosen von Tirofibanhydrochlorid bis zu 5 mg/kg/Tag verabreicht bekamen, nicht beeinträchtigt. Diese Dosen waren etwa 22mal größer als die empfohlene maximale Tagesdosis beim Menschen.

Tierstudien sind jedoch nicht ausreichend, um Rückschlüsse auf die Reproduktionstoxizität beim Menschen zu ziehen.


Tirofiban passiert bei Ratten und Kaninchen die Plazenta-Schranke.



6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN


6.1 Liste der sonstigen Bestandteile


Natriumdihydrogenphosphat-Dihydrate, Mannitol (Ph.Eur.), Wasser für

Injektionszwecke, Salzsäure (3,6 %) und/oder Natriumhydroxid (4 %) (zur pH-Einstellung).



6.2 Inkompatibilitäten


Mit Diazepam wurde eine Inkompatibilität festgestellt. Deshalb dürfen Tirofiban HEXAL 250 Mikrogramm/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung und Diazepam nicht mit demselben Infusionsschlauch verabreicht werden.



6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre


Aus mikrobiologischer Sicht sollte die rekonstituierte Infusionslösung sofort verwendet

werden. Wird die Lösung nicht sofort verwendet, liegt die Verantwortung für die

Lagerungsbedingungen beim Anwender und eine Dauer von 24 Stunden bei 2-8 °C sollte normalerweise nicht überschritten werden, außer die Rekonstitution wurde unter

kontrollierten, validierten und aseptischen Bedingungen durchgeführt.


6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung


Nicht einfrieren. Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.


6.5 Art und Inhalt des Behältnisses <und spezielles Zubehör für den Gebrauch, die Anwendung oder die Implantation>


50 ml Durchstechflasche aus Glas Typ I.



6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung <und sonstige Hinweise zur Handhabung>


50 ml aus einem 250-ml-Behälter mit steriler 0,9 %iger Kochsalz- oder 5 %iger Glucoselösung entnehmen und mit 50 ml Tirofiban HEXAL 250 Mikrogramm/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (aus einer Durchstechflasche zu 50 ml) ersetzen, um eine Konzentration von 50 Mikrogramm/ml zu erreichen. Vor Anwendung gut mischen.


Anwendung entsprechend der Dosierungstabelle in Abschnitt 4.2.


Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.



7. INHABER DER ZULASSUNG


HEXAL AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Tel.: (08024) 908-0

Fax: (08024) 908-1290

E-Mail: medwiss@hexal.com



8. ZULASSUNGSNUMMER(N)


84925.00.00


9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG


21. November 2012


10. STAND DER INFORMATION


März 2013


11. VERKAUFSABGRENZUNG


Verschreibungspflichtig




V002/G/IB-Name 29/29 März 2013