iMedikament.de

Tms Forte

Document: 16.01.2013   Fachinformation (deutsch) change

Fachinformation


1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS


TMS forte®800 mg / 160 mg Tabletten


2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Tablette TMS forte enthält 800 mg Sulfamethoxazol und 160 mg Trimethoprim.


Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe, Abschnitt 6.1.


3. DARREICHUNGSFORM


Tabletten

Weiße, kapselförmige Tabletten mit einer Bruchrille auf der einen Seite und der Prägung “TMS forte“ auf der anderen Seite.


4. KLINISCHE ANGABEN


4.1 Anwendungsgebiete


Zur Therapie von Infektionen, die durch Trimethoprim/Sulfamethoxazol-empfindliche Infektionserreger verursacht werden und einer oralen Therapie zugänglich sind:


Hinweis

Gastroenteritiden, die durch sogenannte Enteritissalmonellen verursacht sind, sollen in der Regel nicht antibiotisch behandelt werden, weil der Krankheitsverlauf nicht beeinflusst und die Dauer der Ausscheidung sogar verlängert wird (Ausnahme s.o.).


Die offiziellen Richtlinien zur sachgerechten Anwendung von Antibiotika sind zu beachten.


4.2 Dosierung und Art der Anwendung


Standarddosierung

Erwachsene und Jugendliche ab 13 Jahren nehmen zweimal täglich 1 Tablette TMS forte.


Einmaltherapie der unkomplizierten Zystitis der Frau

Einmal 3 Tabletten TMS forte.


Pneumocystis-carinii-Pneumonie

Es wird bis zur 5fachen Standarddosis dosiert (täglich 100 mg Sulfamethoxazol/kg KG und 20 mg Trimethoprim/kg KG). Zu Beginn der Therapie sollte, zumindest für die ersten 48 h, die intravenöse Applikation gewählt werden.


Hinweis

Für niedrigere Dosierungen stehen Arzneimittel mit einem niedrigeren Wirkstoffgehalt zur Verfügung.


Spezielle Dosierungsempfehlungen

Granuloma venereum (Granuloma inguinale)

Zweimal täglich 1 Tablette TMS forte in der Regel über einen Zeitraum von 2 Wochen.


Nokardiose

Dreimal täglich 1 Tablette TMS forte für die Dauer von 8 - 10 Wochen.


Hinweise:

Zu Beginn der Therapie sollte, zumindest für die ersten 5 - 7 Tage, die intravenöse Applikation der o.g. Tagesdosis mit 2400 mg Sulfamethoxazol und 480 mg Trimethoprim gewählt werden.


Für niedrigere Dosierungen stehen Arzneimittel mit einem geringeren Wirkstoffgehalt zur Verfügung.


Hinweise zur Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion

Kreatinin-Clearance

Dosis

über 30 ml/min

Standarddosis

15 bis 30 ml/min

Hälfte der Standarddosis

unter 15 ml/min

Anwendung kontraindiziert

Bei eingeschränkter Nierenfunktion sind Bestimmungen der Plasmakonzentrationen von Sulfamethoxazol erforderlich. Die Abnahme erfolgt 12 Stunden nach der letzten Dosis jedes dritten Therapietags. Die Therapie ist abzubrechen, wenn die Plasmakonzentration des Gesamt-Sulfamethoxazol über 150 µg/ml ansteigt. Fällt, z.B. nach Hämodialyse, die Plasmakonzentration an Gesamt-Sulfamethoxazol unter 120 µg/ml, kann die Therapie fortgesetzt werden.


Art der Anwendung

Die Tabletten werden unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit eingenommen.

Bei schweren Krankheitsverläufen ist der parenteralen Applikation und hier insbesondere der intravenösen Applikation der Vorzug zu geben.


Dauer der Anwendung

Die Dauer der Anwendung ist abhängig von der Grunderkrankung und vom Krankheitsverlauf. Als Richtwerte dienen folgende Angaben:

Bei bakteriellen Infektionskrankheiten richtet sich die Therapiedauer nach dem Verlauf der Erkrankung. Normalerweise ist eine Therapiedauer von 5 - 8 Tagen ausreichend. Im Interesse eines nachhaltigen Therapieerfolges sollte TMS forte auch nach Abklingen der Krankheitserscheinungen noch 2 - 3 Tage länger eingenommen werden.

Bei der Therapie der Lungenentzündung, hervorgerufen durch Pneumocystis carinii ist im Interesse des Therapieerfolges eine Mindesttherapiedauer von 14 Tagen angezeigt.

Die Langzeitprophylaxe von Harnwegsinfektionen beträgt 3 bis 12 Monate, erforderlichenfalls auch länger.


4.3 Gegenanzeigen


TMS forte darf nicht angewendet werden bei

Osteomyelitis ist zumeist durch Staphylokokken verursacht, gegen die TMS forte oft nicht ausreichend wirksam ist. Deshalb darf TMS forte bei dieser Erkrankung nicht eingesetzt werden.


TMS forte sollte nicht angewendet werden bei


Trimethoprim (ein Bestandteil von TMS forte) beeinträchtigt die Verstoffwechselung von Phenylalanin. TMS forte kann dennoch an Patienten verabreicht werden, die unter Phenylketonurie leiden, vorausgesetzt, diese Patienten ernähren sich streng phenylalaninarm.


4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung


Bei eingeschränkter Nieren- und Leberfunktion, Funktionsstörungen der Schilddrüse, möglichem Folsäuremangel und älteren Patienten bedarf die Anwendung von TMS forte einer konsequenten ärztlichen Überwachung.


Bei nierentransplantierten Patienten, die Cyclosporin erhalten, besteht eine erhöhte Nephrotoxizität bei Therapie mit TMS forte, da die Substanzen synergistisch wirken. Deshalb sollte TMS forte bei nierentransplantierten Patienten als primäres Therapeutikum bei Harnwegsinfektionen nicht eingesetzt werden.

Bei Auftreten von grippeartigen Symptomen, Halsentzündungen oder Fieber müssen sofort Blutbildkontrollen durchgeführt werden.


Fälle von lebensbedrohlichen Hautreaktionen (Steven-Johnson-Syndrom (SJS) und Toxisch epidermaler Nekrolyse (TEN)) wurden in Zusammenhang mit der Anwendung von Sulfamethoxazol berichtet. Die Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome dieser schweren Nebenwirkungen informiert und engmaschig bezüglich des Auftretens von Hautreaktionen überwacht werden. Das Risiko für das Auftreten von SJS oder TEN ist in den ersten Behandlungswochen am höchsten. Wenn Anzeichen oder Symptome für ein SJS oder eine TEN auftreten (z.B. ein progredienter Hautausschlag, oft mit Blasenbildung oder begleitenden Schleimhautläsionen), muss die Therapie mit Sulfamethoxazol beendet werden. Der Verlauf von SJS und TEN wird maßgeblich von der frühzeitigen Diagnosestellung und dem sofortigen Absetzen aller verdächtigen Arzneimittel bestimmt, d.h. frühzeitiges Absetzen verbessert die Prognose. Nach Auftreten eines SJS oder einer TEN in Zusammenhang mit der Anwendung von Sulfamethoxazol darf der Patient nie wieder mit Sulfamethoxazol behandelt werden.


Bei AIDS-Patienten ist die Häufigkeit von Nebenwirkungen (insbesondere allergische Reaktionen der Haut unterschiedlichen Schweregrades) außergewöhnlich hoch, bedingt durch die hohen erforderlichen Dosen bei der Therapie der Pneumocystis-carinii-Pneumonie. Bei diesen Patienten sind Serumspiegelbestimmungen erforderlich, da trotz normaler Kreatinin-Clearance die renale Clearance der Wirkstoffe von TMS forte, bedingt durch Kristallurie, stark eingeschränkt sein kann. Es sind gelegentlich auch bedrohliche Hyperkaliämien in Verbindung mit schweren Hyponatriämien aufgetreten, weshalb einige Tage nach Therapiebeginn engmaschige Serum-Kalium- und Serum-Natrium-Bestimmungen durchzuführen sind.

Bei Gabe der Standarddosis kann es ebenfalls zu einer Hyperkaliämie kommen, insbesondere aber im Zusammenhang mit einer eingeschränkten Nierenfunktion. Auch Hypokaliämien wurden im Zusammenhang mit einer TMS forte-Therapie beobachtet.

Auch bei mit einer Normaldosis von TMS forte behandelten Patienten und besonders bei eingeschränkter Nierenfunktion sollte also eine regelmäßige Kontrolle der Serum-Kalium- und Serum-Natriumspiegel erfolgen.

Während der Therapie mit TMS forte ist auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr zu achten (bei Erwachsenen mindestens 1200 ml Harnausscheidung pro Tag).

Unter der Einnahme von TMS forte kann es zu Photosensibilisierung kommen. Dies ist vor allem bei starker Sonnenexposition und UV-Licht-Exposition zu beachten.

Bei älteren Patienten, bei Patienten mit Folsäuremangelzuständen sowie bei Verabreichung hoher Dosen von TMS forte sollte eine Folsäuregabe erwogen werden.

Bei Schwangeren sollte ebenfalls eine ausreichende Folsäureversorgung gewährleistet sein.


Langzeitanwendung oder Verwendung hoher Dosen

Bei einer mehr als 14 Tage andauernden Gabe von TMS forte sind regelmäßige Blutbildkontrollen (insbesondere Thrombozytenzählung) erforderlich.

Eine längerfristige und/oder wiederholte Anwendung von TMS forte kann zu einer Neu- oder Sekundärinfektion mit Trimethoprim/Sulfamethoxazol-resistenten Bakterien oder Sprosspilzen führen.

Auf Zeichen einer möglichen Sekundärinfektion mit solchen Erregern ist zu achten. Sekundärinfektionen müssen entsprechend behandelt werden.


Weitere Vorsichtshinweise

Jede Anwendung von Antibiotika kann zur Vermehrung von Erregern führen, die gegen das eingesetzte Arzneimittel resistent sind.

Bei Auftreten von schweren, anhaltenden, manchmal blutig-schleimigen Durchfällen und krampfartigen Bauchschmerzen während oder nach der Therapie mit TMS forte kann sich dahinter eine ernstzunehmende schwere pseudomembranöse Enterokolitis (meist verursacht durch Clostridium difficile) verbergen, die sofort behandelt werden muss. Diese, durch eine Antibiotika-Therapie ausgelöste Darmerkrankung kann lebensbedrohlich sein (s.a. Abschnitt „Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel“).

Bei Streptokokken-Angina ist TMS forte nicht wirksam, da die Erreger nicht eliminiert werden. Bei Syphilis (Lues) ist TMS forte weder in der Inkubationszeit noch nach Manifestationen der Erkrankung wirksam.

Pyodermie, Furunkel, Abszesse und Wundinfektionen werden in den meisten Fällen verursacht durch Streptokokken und Staphylokokken, gegen die TMS forte oft nicht ausreichend wirksam ist. TMS forte ist zur Therapie derartiger Infektionen nicht geeignet.

Bei angeborenem Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel der Erythrozyten oder bei Hämoglobinanomalien wie Hb Köln und Hb Zürich kann eine Zyanose aufgrund von Sulf- oder Methämoglobinämie auftreten. Bei Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel kann bei empfindlichen Patienten unabhängig von der Dosis eine Hämolyse induziert werden.


4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen


Wirkung anderer Arzneistoffe auf TMS forte:


Wirkung von TMS forte auf andere Arzneistoffe:

Bei Arzneimitteln, die ebenfalls durch aktive renale Sekretion ausgeschieden werden (z.B. Procainamid, Amantadin), besteht die Möglichkeit einer kompetitiven Hemmung, was zum Anstieg der Plasmakonzentration eines oder beider Wirkstoffe führen kann.


Die Wirksamkeit von Folsäure bei der Therapie einer megaloblastischen Anämie kann durch die gleichzeitige Gabe von Cotrimoxazol vermindert oder aufgehoben sein.

Durch die gleichzeitige Gabe von Cotrimoxazol und Rifampicin kann es zu einer Verminderung der Rifampicin-Clearance kommen (die Rifampicin-Serumkonzentration ist erhöht und die AUC von Rifampicin ist vergrößert).

In seltenen Fällen kann unter der Therapie mit Cotrimoxazol die Sicherheit der empfängnisverhütenden Wirkung von hormonellen Kontrazeptiva in Frage gestellt sein. Es empfiehlt sich deshalb zusätzlich nicht-hormonelle empfängnisverhütende Maßnahmen anzuwenden.


4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit


Schwangerschaft

TMS forte sollte während der Schwangerschaft nur nach einer eingehenden Nutzen-Risiko-Abwägung eingesetzt werden. Obwohl bisherige Erfahrungen keine Hinweise auf ein erhöhtes Fehlbildungsrisiko beim Menschen ergeben haben, könnte wegen der Wirkung auf den Folsäurestoffwechsel ein solches Risiko vorhanden sein. Für vor der Geburt exponierte Neugeborene (besonders für Frühgeborene) besteht ein besonderes Risiko einer Hyperbilirubinämie.


Stillzeit

Die in der Muttermilch festgestellten Mengen an Wirkstoff sind gering und bedeuten in der Regel keine Gefährdung für den Säugling. Jedoch sollten Neugeborene und ebenso Säuglinge, die unter einem Glukose-6-Phosphatdehydrogenase-Mangel leiden, vorsichtshalber nicht gestillt werden.


4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen


Sehr selten kommt es unter der Therapie mit TMS forte zu vorübergehender Myopie oder akuter Psychose, wodurch die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zur Bedienung von Maschinen beeinflusst werden kann.


4.8 Nebenwirkungen


Zentrales Nervensystem

Sehr selten (<0,01 %) wurden eine aseptische Meningitis, Kopfschmerz, Nervosität, Schlaflosigkeit und Depression beobachtet.

Sehr selten (<0,01 %) traten auch akute Psychosen, Halluzinationen und Vertigo auf.


Peripheres Nervensystem und Bewegungs­apparat

Periphere Neuritiden sowie Neuropathien und Parästhesien traten sehr selten (<0,01 %) auf.

Sehr selten (<0,01 %) wurden auch Tremor, Ataxie, Dysdiadochokinese, Konvulsion, Myalgie und Arthralgie beobachtet.


Sinnesorgane

Auge

Transitorische Myopie und Uveitis wurden sehr selten (<0,01 %) beobachtet.


Ohr

Gelegentlich (0,1 - <1 %) wurde über Tinnitus berichtet.


Mundhöhle und Magen-Darm-Trakt

Glossitis, Gingivitis und Stomatitis sowie abnormer Geschmack können häufig (1 - <10 %) auftreten.

Die Anwendung von TMS forte führt häufig (1 - <10 %) zu gastrointestinalen Symptomen in Form von epigastrischen Schmerzen, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen oder Diarrhö.

Selten (0,01 - <0,1 %) ist im Zusammenhang mit einer Trimethoprim/Sulfamethoxazol-Therapie eine ernstzunehmende schwere Schleimhautentzündung des Darmes (pseudomembranöse Enterokolitis), - meist verursacht durch Clostridium difficile - beobachtet worden (siehe auch Abschnitt 4.9 „Überdosierung“).


Leber und Bauchspeicheldrüse

Gelegentlich (0,1 - <1 %) kann die Therapie mit TMS forte zu einer cholestatischen Hepatose führen. Sehr selten (<0,01 %) wurden fokale oder diffuse Lebernekrose, Syndrom mit Schwund der Gallengänge und Anstieg bestimmter Blutwerte (klinisch-chemische Laborparameter: Transaminasen, Bilirubin) und akute Pankreatitis beobachtet.


Stoffwechsel und Elektrolyte

Sehr selten (<0,01 %) wurden eine metabolische Azidose und Hypoglykämie beobachtet.

Im Zusammenhang mit einer TMS forte-Therapie ist gelegentlich (0,1 - <1 %) eine Hypokaliämie oder eine Hyperkaliämie in Verbindung mit einer Hyponatriämie beobachtet worden (siehe auch Abschnitt 4.4 „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).


Niere und ableitende Harnwege

Sehr selten (<0,01 %) wurden Kristallurie (insbesondere bei unterernährten Patienten), akute interstitielle Nephritis und akutes Nierenversagen sowie Anstieg bestimmter Blutwerte (klinisch-chemische Laborparameter, Kreatinin, Harnstoff) beobachtet.


Lunge

Sehr selten (<0,01 %) kommt es zu allergischen pulmonalen Reaktionen (Lungeninfiltrate, interstitielle und eosinophile Pneumonie, respiratorische Insuffizienz). Häufiger treten diese Reaktionen bei AIDS-Patienten auf.


Herz und Kreislauf

Sehr selten (<0,01 %) wurde über Myokarditis berichtet.


Blut und Blutbildung

Sehr selten (<0,01 %) wurden Blutbildveränderungen mit Thrombozyto- und Leukozytopenie, aplastische Anämie und megaloblastische Anämie beobachtet.

Sehr selten (<0,01 %) wurden auch Agranulozytose und akute hämolytische Anämie beobachtet.


Weitere Nebenwirkungen

Vermehrtes Auftreten von Candida albicans-Infektionen wurde sehr selten (<0,01 %) beobachtet.

QT-Zeit-Verlängerung und Torsade de pointes wurden nach Einnahme von Cotrimoxazol sehr selten (<0,01 %) beschrieben.


Allergische Reaktionen

Haut und Schleimhaut

Häufig (1 - <10 %) treten allergische Reaktionen unterschiedlichen Schweregrades wie Exantheme (urtikariell, erythematös, makulös, makulopapulös, morbilliform), Pruritus, Purpura, Photodermatose und Erythema nodosum auf.

Selten (0,01 - <0,1 %) sind im zeitlichen Zusammenhang mit einer Trimethoprim/Sulfamethoxazol-Therapie über schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen der Haut wie Erythema exsudativum multiformeund exfoliative Dermatitis berichtet worden. Häufiger treten diese allergischen Reaktionen der Haut (unterschiedlichen Schweregrades) bei Patienten mit einer HIV-Infektion auf.

Sehr selten (<0,01 %) traten Periarteriitis nodosa, Schoenlein-Henoch-Syndrom, systemischer Lupus erythematodes, Angioödem und petechiale Hautblutungen auf.

Sehr selten (<0,01 %) kam es im Zusammenhang mit Sulfamethoxazol zu Steven-Johnson-Syndrom (SJS) und Toxisch epidermale Nekrolyse (TEN) (siehe Abschnitt 4.4).


Schwere akute Überempfindlichkeitsreaktionen

Weiterhin sind sehr selten (<0,01 %) schwere akute Überempfindlichkeitserscheinungen mit anaphylaktischem Schock aufgetreten, die entsprechende Notfallmaßnahmen erfordern (siehe Abschnitt 4.9 „Überdosierung“).


Weitere Überempfindlichkeitsreaktionen

Sehr selten (<0,01 %) wurden Arzneimittelfieber oder eine Pseudosepsis beobachtet.


Allgemeine Hinweise zu Überempfindlichkeitsreaktionen

Ernste und lebensbedrohende Nebenwirkungen treten häufiger bei älteren (über 60 Jahre alten) Patienten auf. In Zusammenhang mit Nebenwirkungen des blutbildenden Systems und kutanen Nebenwirkungen sind Todesfälle berichtet worden.


Folgende sehr seltene Nebenwirkungen (nähere Erläuterungen zu diesen Nebenwirkungen siehe oben) können unter Umständen akut lebensbedrohlich sein.


Pseudomembranöse Kolitis

Hier muss eine Beendigung der Therapie mit TMS forte in Abhängigkeit von der Indikation erwogen und ggf. sofort eine angemessene Therapie eingeleitet (z.B. Einnahme von speziellen Antibiotika/Chemotherapeutika, deren Wirksamkeit klinisch erwiesen ist) werden. Arzneimittel, die die Darmperistaltik hemmen, dürfen nicht eingenommen werden.


Schwere akute Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. Anaphylaxie)

Hier muss die Therapie mit TMS forte sofort abgebrochen werden und die entsprechenden Notfallmaßnahmen (z.B. Antihistaminika, Kortikosteroide, Sympathomimetika und ggf. Beatmung) müssen eingeleitet werden.


4.9 Überdosierung


Symptome einer Überdosierung

Symptome einer Überdosierung sind Kristallurie, Oligurie, Anurie, Erbrechen, Diarrhö, Kopfschmerzen, Schwindel.


Therapiemaßnahmen bei Überdosierung

Je nach Schwere der Überdosierungserscheinungen müssen Maßnahmen folgender Art ergriffen werden: Auspumpen des Magens. Bei nicht bewusstseinsgetrübten Patienten kann zudem eine sofortige Entleerung des Magens (durch induziertes Erbrechen) herbeigeführt werden. Beschleunigung der renalen Ausscheidung mit forcierter Diurese durch vermehrte Flüssigkeitszufuhr, Hämodialyse und Folsäuregabe. Außerdem müssen Blutbildkontrollen durchgeführt werden.


5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN


5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften


Pharmakotherapeutische Gruppe

Cotrimoxazol besteht aus einer Kombination des Diaminobenzylpyrimidins Trimethoprim mit dem Sulfonamid Sulfamethoxazol im Mengenverhältnis von 1 zu 4.

ATC-Code: J01EE01


Wirkungsweise

Beide Wirkstoffe fungieren als kompetitive Inhibitoren unterschiedlicher Enzyme des bakteriellen Folsäurestoffwechsels. Sulfamethoxazol hemmt die Dihydropteroinsäuresynthetase, während Trimethoprim die Dihydrofolsäurereduktase inhibiert. Hierdurch wird die Synthese von Tetrahydrofolsäure unterbunden und somit können die zum Aufbau von Thymin und Purinen benötigten C1-Verbindungen (Methyl- und Formylgruppen) nicht bereit gestellt werden. Beide Verbindungen wirken alleine bakteriostatisch, jedoch in Kombination synergistisch und zumeist bakterizid.


Für die Wirkungssteigerung gegenüber den Erregern im Körper ist ein Verhältnis Trimethoprim zu Sulfamethoxazol von 1 zu 19 optimal, was nach oraler Verabreichung im Mengenverhältnis von 1 zu 5 erreicht wird.


Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von der Zeitdauer ab, während der die Wirkstoffspiegel oberhalb der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Erregers liegen.


Resistenzmechanismen

Eine Resistenz gegenüber Cotrimoxazol kann auf folgenden Mechanismen beruhen:


Es besteht eine weitgehende Kreuzresistenz zwischen Sulfamethoxazol und anderen Sulfonamiden.


Grenzwerte

Die Testung von Cotrimoxazol erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt:


DIN (Deutsches Institut für Normung) Grenzwert

Erreger

Sensibel*

Resistent*

Alle Bakterien einschl. Anaerobier

< 16 mg/l

> 64 mg/l

* Die für die Bewertungsstufen angegebenen Hemmkonzentrationen beziehen sich auf die Wirkstoffkombination, wobei auf Trimethoprim ein Teil und auf Sulfamethoxazol 19 Teile entfallen (entsprechend liegt der Grenzwert für die Bewertungsstufe „sensibel" bei Trimethoprim <0,8 µg/ml plus Sulfamethoxazol <15,2 µg/ml).


CLSI (US Clinical Laboratory Standards Institute) Grenzwerte

Erreger

Sensibel

Resistent

Enterobacteria-ceae

< 2/38* mg/l

> 4/76* mg/l

Pseudomonas spp.

< 2/38 mg/l

> 4/76 mg/l

Acinetobacter spp.

< 2/38 mg/l

> 4/76 mg/l

Burkholderia cepacia

< 2/38 mg/l

> 4/76 mg/l

Stenotrophomonas maltophilia

< 2/38 mg/l

> 4/76 mg/l

Staphylococcus spp.

< 2/38 mg/l

> 4/76 mg/l

Haemophilus influenzae und H. parainfluenzae

< 0,5/9,5 mg/l

> 4/76 mg/l

Streptococcus pneumoniae

< 0,5/9,5 mg/l

> 4/76 mg/l

Vibrio cholerae

< 2/38 mg/l

> 4/76 mg/l

Neisseria meningitidis

< 0,12/2,4 mg/

> 0,5/9,5 mg/l

* Bezogen auf das Verhältnis Trimethoprim zu Sulfamethoxazol von 1 zu 19


Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind - insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen - lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Cotrimoxazol in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwer wiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Cotrimoxazol anzustreben.


Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland auf der Basis von Daten der letzten 5 Jahre aus nationalen Resistenzüberwachungsprojekten und -studien (Stand: 11.12.2007):


Üblicherweise empfindliche Spezies

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Nocardia asteroides°

Staphylococcus aureus (inkl. Methicillin-resistente Stämme)

Staphylococcus saprophyticus°

Streptococcus agalactiae


Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Acinetobacter baumannii

Brucella spp.°

Enterobacter cloacae

Moraxella catarrhalis

Salmonella enterica (inkl.S. typhi/ paratyphi)

Serratia marcescens

Stenotrophomonas maltophilia


Andere Mikroorganismen

Chlamydia trachomatis°

Chlamydophila pneumoniae°

Pneumocystis jiroveci (ehem. carinii)°


Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Enterococcus faecalis

Enterococcus faecium

Staphylococcus epidermidis

Staphylococcus haemolyticus

Staphylococcus hominis

Streptococcus pneumoniae


Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Campylobacter jejuni$

Citrobacter freundii

Escherichia coli

Haemophilus influenzae

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Shigella spp.+

Stenotrophomonas maltophilia


Von Natur aus resistente Spezies

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Pseudomonas aeruginosa


Andere Mikroorganismen

Mycoplasma spp.

Rickettsia spp.

Treponema pallidum


° Bei Veröffentlichung der Tabellen lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.

$Die natürliche Empfindlichkeit der meisten Isolate liegt im intermediären Bereich.

+In mindestens einer Region liegt die Resistenzrate bei über 50 %


5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften


Resorption

Die Wirkstoffkombination wird nach oraler Gabe rasch und vollständig im oberen Magen-Darm-Trakt resorbiert. Die Plasma-Proteinbindung beträgt für Sulfamethoxazol ca. 65 % und für Trimethoprim 40 %. Bei oraler Applikation werden maximale Plasmaspiegel nach 2 bis 4 Stunden erreicht. Diese entsprechen nahezu den Serumspiegeln nach intravenöser und intramuskulärer Applikation.


Biotransformation

Die Metabolisierung beider Substanzen erfolgt in der Leber: Sulfamethoxazol wird hauptsächlich acetyliert und glukuronidiert, Trimethoprim wird durch oxidative Veränderungen metabolisiert (z.B. O-Demethylierungen, N-Oxidation und Hydroxylierungen). Der Metabolisierungsgrad beträgt für Sulfamethoxazol ca. 80 %.


Elimination

Nur 15 % bis 20 % des Sulfamethoxazols werden in unveränderter, aktiver Form ausgeschieden. Der wichtigste Metabolit, nämlich das N4-Acetyl-Sulfamethoxazol, wird zu 61 % in Bezug auf das gesamte Sulfamethoxazol ausgeschieden, 15 % des Sulfamethoxazols wird durch N1-Glukuronidierung metabolisiert. Der Metabolisierungsgrad von Trimethoprim beträgt ca. 20 %. Sowohl der metabolisierte als auch der proteingebundene Anteil sind antibakteriell unwirksam. Die Ausscheidung beider Substanzen erfolgt hauptsächlich renal, in geringem Umfang auch hepatobiliär.


Bei terminaler Niereninsuffizienz werden die aktiven Wirkstoffe mit deutlich verlängerter Eliminationshalbwertszeit über extrarenale Mechanismen eliminiert. Die Metabolisierungsprodukte von Sulfamethoxazol werden jedoch weder renal noch extrarenal ausgeschieden.


Sulfamethoxazol ist gut dialysabel (Hämo- und Peritonealdialyse), Trimethoprim ist mittels Hämodialyse gut dialysabel, Peritonealdialyse ist wirkungslos.


Verteilung

Eine Dosisanpassung von TMS forte bei Niereninsuffizienz ist zwar möglich, führt aber immer zu einer Anreicherung von aktivem Trimethoprim gegenüber aktivem Sulfamethoxazol, ohne jedoch dabei eine toxische Grenze zu erreichen. Dagegen reichern sich die Metabolisierungsprodukte von Sulfamethoxazol (im Wesentlichen das N-Acetyl-Derivat) trotz Dosisanpassung aufgrund der langen Halbwertzeit relativ schnell an und führen zu unerwünscht hohen Konzentrationen an Gesamtsulfamethoxazol.


Die Acetylderivate von Sulfamethoxazol sind schlechter wasserlöslich als die nicht metabolisierte Substanz. Alkalisierung erhöht die Löslichkeit.


5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit


Akute Toxizität

(LD50) bei der Maus:

Trimethoprim

2000 mg/kg (oral)

Sulfamethoxazol

5000 mg/kg (oral)

Trimethoprim/ Sulfamethoxazol (1:5):

4200 mg/kg (oral)

500 mg/kg (intravenös)

Chronische Toxizität/Subchronische Toxizität

Trimethoprim

Zur chronischen Toxizität wurden Studien an Ratten und Affen durchgeführt über 3 Monate mit bis zu 50-fachen therapeutischen Dosierungen und über 1 Jahr mit Dosierungen, die das 12- bzw. 24-fache der höchsten therapeutischen Dosis betrugen. Es wurden keine signifikanten Trimethoprim-abhängigen toxischen Symptome beobachtet.

Der Hund reagierte hingegen empfindlicher. Nach oraler Gabe einer ca. 25-fachen therapeutischen Dosis über 3 Monate traten ernsthafte toxische Erscheinungen auf wie Gewichtsverlust und anschließender Tod, Hemmung der Hämatopoese und (bei einem Hund) Leberzerfall.


Sulfamethoxazol

Ratten reagieren auf Mengen bis zu 600 mg/kg KG mit keinerlei präparatebedingten Veränderungen. An Affen erweist sich Sulfamethoxazol in der Dosis von 200 mg/kg KG (7-fache Human-Tagesdosis) als sehr gut verträglich.


Trimethoprim/Sulfamethoxazol

In einem 90-Tage-Versuch bekamen junge Ratten 258 mg Sulfamethoxazol und 129 mg Trimethoprim pro kg KG als Tagesdosis. Im Vergleich zu den Kontrolltieren verzögerte sich die Gewichtsentwicklung. Hämatologie und blutchemische Werte blieben unverändert. Histologisch fand sich eine verstärkte Mikrofollikelbildung in der Thyreoidea sowie eine Hypoplasie des hämatopoetischen Gewebes im Knochenmark. Die gewählte Dosis entspricht ca. dem 15-fachen einer Tagesdosis von Trimethoprim/Sulfamethoxazol beim Menschen.


Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Trimethoprim

Für Trimethoprim liegen in der Fachliteratur neben negativen Befunden auch Hinweise auf mutagene Wirkungen vor. Trimethoprim ist grundsätzlich in die verdächtige Stoffklasse der Folsäureantagonisten einzuordnen; in-vivo-Untersuchungen zur Abklärung der Bedeutung der in hohen Konzentrationen in vitrobeobachteten klastogenen Wirkung fehlen bisher.

Da keine Langzeitstudien am Tier vorliegen, müssen nicht abgeklärte Hinweise auf eine mutagene Wirkung auch als mögliche Hinweise auf eine kanzerogene Wirkung angesehen werden.


Sulfamethoxazol

Zu Sulfamethoxazol wurden keine Untersuchungen auf ein mutagenes Potential durchgeführt.

Sulfamethoxazol erzeugt bei Ratten Schilddrüsenkarzinome. Dieses Ergebnis scheint speziesspezifisch zu sein und ist wahrscheinlich beim Menschen nicht von klinischer Bedeutung.


Reproduktionstoxizität

Bei Ratten sind in hohen Dosen (oberhalb von 180 mg/kg/Tag) Fehlbildungen und embryoletale Effekte aufgetreten und es wurde eine Beeinträchtigung von Geburtsgewichten und Lebensfähigkeit der Nachkommen beobachtet. Bei weiblichen und männlichen Ratten sind keine Fertilitätsstörungen beschrieben worden, jedoch liegen Hinweise auf Spermatogenesestörungen bei Männern nach einer einmonatigen Dauertherapie vor.


6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN


6.1 Liste der sonstigen Bestandteile


Povidon; Poly(O-carboxymethyl)stärke, Natriumsalz; Magnesiumstearat (Ph. Eur.); mikrokristalline Cellulose.


6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.


6.3 Dauer der Haltbarkeit


Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 3 Jahre.

Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfallsdatums nicht mehr angewendet werden.


6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung


Nicht über 25 °C lagern!


6.5 Art und Inhalt des Behältnisses


PVC/PVDC-Aluminium-Blister. Packungen mit 10 und 20 Tabletten.


Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.


6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine speziellen Hinweise.


7. INHABER DER ZULASSUNG

T&D Pharma GmbH

Kleine Knopheide 4

32657 Lemgo

Tel.: (05264) 655 999 20

Fax: (05264) 655 999 30

E-Mail: info@td-pharma.de

www.td-pharma.de


8. ZULASSUNGSNUMMER


577.00.00


9. DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG


Datum der Zulassung: 03.07.1979

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 05.02.2008


10. STAND DER INFORMATION


Januar 2013


11. DOSIMETRIE

Verschreibungspflichtig