Document: 12.08.2015   Fachinformation (deutsch) change

• 12.08.2015   Fachinformation (deutsch)
• 08.12.2014   Fachinformation (deutsch)

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Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

FACHINFORMATION

1.    BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Tobramycin Mylan 40 mg/ml Injektions-/Infusionslösung

2.    QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jeder ml Lösung enthält 40 mg Tobramycin (als Tobramycinsulfat).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: weniger als 22 mg (0,0625 mmol) Natrium (als Bisulfit) je Stechampulle.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    DARREICHUNGSFORM

Lösung zur Injektion oder Infusion Klare und farblose Lösung

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Die Tobramycin-Injektion ist zur Behandlung folgender, durch empfindliche Mikroorganismen verursachte, Infektionen angezeigt (siehe Abschnitt 5.1):

•    Akute bakterielle Meningitis (siehe Abschnitt 4.4)

•    Peritonitis

•    Komplizierte und rezidivierende Harnwegsinfektionen, einschließlich Pyelonephritis und Cystitis

•    Nosokomiale Infektionen der unteren Atemwege, einschließlich schwerer Pneumonie

•    Infektionen der Haut und des Weichteilgewebes, einschließlich Brandverletzungen

Die offiziellen Therapieempfehlungen zum angemessenen Einsatz von antibakteriellen Wirkstoffen sollten beachtet werden.

Die Tobramycin-Injektion kann bei schweren Staphylokokkeninfektionen in Erwägung gezogen werden, wenn Penicillin oder Arzneimittel mit geringerem toxischen Potenzial kontraindiziert sind, und wenn aufgrund der Untersuchung auf Antibiotikaempfindlichkeit und aus klinischer Sicht die Anwendung indiziert ist.

4.2    Dosierung und Art der Anwendung

Die Tobramycin-Injektion kann intramuskulär oder intravenös verabreicht werden. Zur Berechnung der korrekten Dosierung muss vor der Behandlung das Körpergewicht des Patienten gemessen werden.

Für Anweisungen zur Verdünnung dieses Arzneimittels vor Verabreichung siehe Abschnitt 6.6.

Die intramuskuläre und die intravenöse Dosis sind dieselben.

Es wird empfohlen, wenn möglich, immer Serumspitzen- und Serumtalspiegel zu bestimmen, um sicherzustellen, dass die korrekte Dosierung verabreicht wird. Bei Patienten mit chronischen Infektionen wie zystische Fibrose, oder wenn eine längere Behandlungsdauer erforderlich ist bzw. bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, müssen stets die Blutspiegel bestimmt werden.

Patienten mit normaler Nierenfunktion: Erwachsene: Die üblicherweise empfohlene Dosierung für Erwachsene mit schweren Infektionen beträgt 3 mg/kg/Tag, in drei gleichen Dosen alle 8 Stunden verabreicht (Tabelle 1). Bei lebensbedrohenden Infektionen können Dosierungen bis zu 5 mg/kg/Tag in drei bis vier gleichen Dosen gegeben werden. Die Dosierung muss auf 3 mg/kg/Tag reduziert werden, sobald das klinisch indiziert ist. Um eine erhöhte Toxizität aufgrund übermäßigerhöhter Blutspiegel zu vermeiden, dürfen Dosierungen 5 mg/kg/Tag nicht übersteigen, es sei denn, die Serumspiegel werden überwacht (siehe Abschnitt 4.4).

Um bei Patienten mit zystischer Fibrose therapeutische Serumspiegel zu erreichen, kann es notwendig sein, 8 bis 10 mg/kg/Tag in gleichmäßig aufgeteilten Dosen zu verabreichen. Da Serumkonzentrationen von Tobramycin von Patient zu Patient unterschiedlich sind, müssen die Serumspiegel überwacht werden.

Tabelle 1: DOSIERUNGSRICHTLINIEN FÜR ERWACHSENE MIT NORMALER NIERENFUNKTION (Dosierung im 8-Stunden-Intervall)

Körpergewicht des Patienten kg	Übliche Dosis bei schweren Infektionen 1 mg/kg alle 8 Stunden (insgesamt 3 mg/kg/Tag)		Höchstdosis bei lebensbedrohenden Infektionen (sobald wie möglich reduzieren) 1,66 mg/kg alle 8 Stunden (insgesamt 5 mg/kg/Tag, sofern nicht überwacht)
	mg/Dosis	ml/Dosis*	mg/Dosis	ml/Dosis*
120	120	3,0	200	5,0
100	100	2,5	166	4,0
80	80	2,0	133	3,0
60	60	1,5	100	2,5
40	40	1,0	66	1,6

*Anwendbar für 40 mg/ml Arzneimittel.

Bei Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion haben leichte bis mittelschwere Harnwegsinfektionen auf eine Dosierung von 2-3 mg/kg/Tag als intramuskuläre Einzelinjektion angesprochen.

Ältere Menschen: Wie für Erwachsene, aber die Empfehlungen für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion beachten.

Kinder: Die empfohlene Dosierung beträgt 6-7,5 mg/kg/Tag, in drei bis vier gleich aufgeteilte Dosen verabreicht. Bei einigen Patienten kann die Gabe von höheren Dosen erforderlich sein.

Früh- und Neugeborene: Bei einem Körpergewicht zwischen 1,5 und 2,5 kg können Dosierungen von bis zu 4 mg/kg/Tag in zwei gleichen Dosen alle 12 Stunden verabreicht werden.

Bei der Behandlung von Früh- und Neugeborenen ist besondere Vorsicht geboten. Die Dosierung muss individuell nach Schwere der Erkrankung, Nierenfunktion, Empfindlichkeit der Bakterienisolate errechnet werden. Serumkonzentrationen müssen überwacht werden.

Die übliche Behandlungsdauer liegt bei 7 bis 10 Tagen. Eine längere Behandlungsdauer kann bei schwierigen und komplizierten Infektionen notwendig sein. In solchen Fällen wird eine Überwachung der renalen, auditorischen und vestibulären Funktion angeraten, da bei einer Behandlung von über 10 Tagen eine Neurotoxizität eher wahrscheinlich ist.

Übergewichtige Patienten: Als Grundlage für die Errechnung der entsprechenden Dosis dient das geschätzte Normalgewicht des Patienten plus 40 % des Übergewichts. Auf diese Zahl bezieht man dann die mg/kg-Dosis.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion: Nach einer Anfangsdosis von 1 mg/kg müssen bei diesen Patienten die anschließenden Dosierungen angepasst werden, entweder mit niedrigen Dosen im 8-Stunden-Intervall oder mit Normaldosen bei verlängerten Intevallen (Tabelle 2). Beide Therapieschemata werden als Richtlinien vorgeschlagen, wenn Serumspiegel von Tobramycin nicht direkt gemessen werden können. Die Dosierungsangaben gehen von der Kreatinin-Clearance oder dem Serumkreatinin des Patienten aus, weil diese Werte mit der Halbwertszeit von Tobramycin korrelieren.Wenn eine Dialyse erfolgt, ist keines der Therapieschemata anzuwenden.

Reduzierte Dosierung im 8-Stunden-Intervall (Therapieschema I): Ein entsprechend reduzierter Dosierungsbereich ist in der nachstehend aufgeführten Tabelle (Tabelle 2) zu finden für die Patienten, bei denen die Werte von Harnstoff im Blut, Kreatinin-Clearance oder Serumkreatinin bekannt sind. Die Wahl der Dosis innerhalb des angegebenen Bereichs sollte auf der Schwere der Infektion, der Sensitivität des Krankheitserregers sowie individuellen Patientenerwägungen beruhen. Eine grobe Orientierungshilfe bei der Bestimmung reduzierter Dosierungen im 8-Stunden-Intervall (für Patienten, deren Serumkreatininwerte im Steady-State bekannt sind) wäre alternativ, die übliche empfohlene Dosis durch den Serumkreatininwert des Patienten (mg/100 ml) zu dividieren.

Normale Dosierung bei verlängertem Intervall (Therapieschema II): Empfohlene Intervalle zwischen Dosen sind in der nachstehend aufgeführten Tabelle enthalten (Tabelle 2). Im Regelfall kann die Dosierungshäufigkeit in Stunden bestimmt werden, indem der Serumkreatininwert des Patienten (mg/100 ml) mit sechs multipliziert wird.

Dies aus der einen oder anderen Methode abgeleitete Dosierungsschema muss mit einer sorgfältigen klinischen Beobachtung und entsprechenden Laboruntersuchungen einhergehen.

Tabelle 2: ZWEI THERAPIESCHEMATA ZUR ERHALTUNGDOSIS AUSGEHEND VON NIERENFUNKTION UND KÖRPERGEWICHT NACH ANFANGSDOSIS VON 1 MG/KG*

Nierenfunktiont					Therapieschema I oder		Therapieschema II
					Angepasste Dosen in 8-Stunden-Intervallen		Normale Dosierung mit verlängerten Intervallen
Harnstoff im Blut		Serumkreatinin		Kreatinin Clearanc e	Gewicht		Gewicht/Dosi s 50-60 kg 60 mg 60-80 kg 80 mg
mg/100 ml	mmol/l	mg/100 ml	^mol/l	ml/min	50-60 kg	60-80 k g
Normal:
<42	<7,0	<1,3	<114,9	>70	60 mg	80 mg	q 8 h
42-74	7,0-12,3	1,4-1,9	123,8-168	69-40	30-60 mg	50-80 m g	q 12 h
75-105	12,5-17, 5	2,0-3,3	176,8-291, 7	39-20	20-25 mg	30-45 m g	q 18 h
106-140	17,7-23, 3	3,4-5,3	300,6-468, 5	19-10	10-18 mg	15-24 m g	q 24 h
141-160	23,5-26, 7	5,4-7,5	477,4-663	9-5	5-9 mg	7-12 mg	q 36 h
>160	>26,7	>7,6	>671,8	<4	2,5-4,5 m g	3,5-6 m g	q 48 h§

*Bei lebensbedrohenden Infektionen kann die angegebene normale Dosierung bis zu 50 % überschritten werden. Sobald eine Besserung zu erkennen ist, sollte diese Dosierung wieder gesenkt werden.

|Bei Verwendung zur Einschätzung des Grades der Niereninsuffizienz sollten die Konzentrationen von Harnstoff im Blut und Serumkreatinin einen Steady-State der renalen Urämie widerspiegeln.

§Wenn keine Dialyse durchgeführt wird.

Nach intramuskulärer Gabe einer Einzeldosis von l mg/kg Tobramycin bei Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion werden Spitzenplasmakonzentrationen von Tobramycin von durchschnittlich 4-6 Mikrogramm/ml innerhalb von 30-90 Minuten erlangt;

Plasmakonzentrationen des Arzneimittels betragen bei 8 Stunden 1 Mikrogramm/ml oder weniger. Nach intravenöser Infusion derselben Dosis über 30-60 Minuten werden vergleichbare Plasmakonzentrationen des Arzneimittels erreicht.

Bei Neugeborenen werden im Durchschnitt 30-60 Minuten nach einer Einzeldosis i.m. von 2 mg/kg Spitzenplasmakonzentrationen von Tobramycin von ungefähr 5 Mikrogramm/ml erlangt; Plasmakonzentrationen betragen bei 12 Stunden durchschnittlich 1-2 Mikrogramm/ml.

4.3    Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Aminoglycoside oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Warnhinweise

Die Tobramycin-Injektion enthält Natriumbisulfit, das in seltenen Fällen bei anfälligen Personen schwere Überempfindlichkeitsreaktionen und Bronchospasmen auslösen kann. Die Prävalenz der Sulfitüberempfindlichkeit in der allgemeinen Bevölkerung insgesamt ist nicht bekannt und vermutlich gering, doch tritt sie häufiger bei Asthmapatienten auf.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (22 mg) Natrium pro Dosis, d. h., es ist praktisch natriumfrei.

Mit Tobramycin behandelte Patienten müssen engmaschig überwacht werden, da Tobramycin und andere Aminoglycosidantibiotika ein inhärentes Potential für Nephro- und Ototoxizität besitzen.

Es kann sowohl eine auditorische wie eine vestibuläre Ototoxizität auftreten. Die auditorischen Veränderungen sind irreversibel, gewöhnlich bilateral und können partiell als auch total sein. Patienten mit vorbestehendem Nierenschaden können eine Funktionsstörung des achten Hirnnervs ausbilden, wenn Tobramycin über einen längeren Zeitraum oder in höheren als den empfohlenen Dosen verabreicht wird. Weitere Manifestationen der Neurotoxizität sind unter anderem Taubheitsgefühl, Hautkribbeln, Muskelzuckungen und Krampfanfälle. Das Risiko eines aminoglycosid-induzierten Hörverlustes steigt mit zunehmender Exposition gegenüber hohen Serumspitzen- oder hohen Serumtalkonzentrationen. Patienten, die eine Cochleaschädigung ausbilden, zeigen möglicherweise während der Therapie keine Frühsymptome für eine Toxizität des achten Hirnnervs, allerdings kann sich auch nach Absetzen des Arzneimittels eine teilweise oder totale irreversible bilaterale Taubheit einstellen. In seltenen Fällen kann sich eine Nephrotoxizität erst ein paar Tage nach Absetzen der Therapie manifestieren. Eine aminoglycosidinduzierte Nephrotoxizität ist normalerweise reversibel.

Infolgedessen müssen Nierenfunktion und die Funktion des achten Hirnnervs engmaschig überwacht werden bei Patienten mit bekannter oder einem Verdacht auf Nierenfunktionsstörung sowie bei denen, deren Nierenfunktion anfänglich normal ist, doch die im Laufe der Therapie Anzeichen einer Nierenfunktionsstörung zeigen. Bei Hinweisen auf eine Schädigung der renalen, vestibulären und/oder auditorischen Funktion muss das Arzneimittel abgesetzt oder die Dosierung angepasst werden.

Die Überwachung der Nierenfunktion ist besonders wichtig bei älteren Patienten, bei denen möglicherweise eine eingeschränkte Nierenfunktion vorliegt, die aus den routinemäßigen Screeningtests, wie Harnstoff im Blut und Serumkreatinin, nicht ersichtlich ist. Eine Bestimmung der Kreatinin-Clearance kann sich als nützlich erweisen.

Wenn möglich, sollten Serumkonzentrationen überwacht und länger andauernde Konzentrationen über 12 mg/l vermieden werden. Erhöhte Talspiegel (über 2 mg/l) können auf eine Ansammlung im Gewebe hinweisen. Als Richtlinie empfiehlt sich die Bestimmung der Serumspiegel nach der zweiten oder dritten Dosis, um die Dosierung, falls nötig, entsprechend abzuändern, und dann in Intervallen von drei bis vier Tagen während der gesamten Therapiedauer. Falls eine Veränderung der Nierenfunktion auftritt, sollten die Serumspiegel häufiger bestimmt werden und die Dosis bzw. das Dosierungsintervall nach den im Abschnitt „Dosierung und Art der Anwendung" beschriebenen Richtlinien angepasst werden. Zur Messung der Spitzenspiegel empfiehlt sich die Abnahme einer Probe ungefähr 30 Minuten nach intravenöser Infusion bzw. eine Stunde nach intramuskulärer Injektion. Die Talspiegel werden bestimmt, indem man nach acht Stunden oder unmittelbar vor der nächsten Tobramycin-Gabe Serumproben gewinnt.

Der Urin sollte auf vermehrte Ausscheidung von Protein, Zellen und Zylindern untersucht werden. Das Serumkreatinin oder die Kreatinin-Clearance (bevorzugt gegenüber Harnstoff im Blut) sollte in regelmäßigen Abständen bestimmt werden. Es wird empfohlen, wenn möglich, bei Patienten, die alt genug sind, in regelmäßigen Abständen Audiogramme durchzuführen, vor allem bei Risikopatienten.

Das Risiko toxischer Reaktionen ist bei Patienten mit normaler Nierenfunktion, die keine höheren Dosen von Tobramycin bzw. die es über keinen längeren als den empfohlenen Zeitraum erhalten haben, geringer.

Allerdings sind Patienten mit reduzierter Nierenfunktion besonders anfällig für die potenziellen ototoxischen und nephrotoxischen Nebenwirkungen dieses Arzneimittels. Daher muss die Dosierung auf Basis einer regelmäßigen Überwachung der Arzneimittelkonzentration im Serum und der Nierenfunktion sorgfältig angepasst werden.

Bei der Behandlung der akuten bakteriellen Meningitis, verursacht durch Psuedominas aeruginos, kann Tobramycin in Kombination mit anderen geeigneten Antibiotika verwendet werden.

Vorsichtsmaßnahmen

Anwendung bei Neugeborenen: Aufgrund ihrer renalen Unreife und der daraus resultierenden Verlängerung der Serumhalbwertzeit des Arzneimittels muss Tobramycin bei Früh- und Neugeborenen mit Vorsicht verwendet werden.

Allgemein: Kalzium, Magnesium und Natrium im Serum sollten überwacht werden. Es ist bei Patienten mit bekannter Nierenfunktionsstörung besonders wichtig, die Serumspiegel engmaschig zu überwachen.

Bei Patienten mit großflächigen Brandverletzungen kann eine veränderte Pharmakokinetik in verminderte Serumkonzentrationen von Aminoglycosiden resultieren. Bei mit Tobramycin behandelten Patienten wird die Bestimmung der Serumkonzentration als Basis für die Ermittlung der korrekten Dosierung besonders empfohlen.

Aminoglykoside können bei lokalen Spülanwendungen in erheblichen Mengen über die Körperoberfläche aufgenommen werden, wodurch es zu neurotoxischen und nephrotoxischen Wirkungen kommen kann.

Wenngleich nicht für die intraokulare und/oder subkonjunktivale Verwendung indiziert, wurde über Fälle von Makulanekrose berichtet.

Aminoglykoside sollten bei Patienten mit Muskelerkrankungen, wie zum Beispiel Myasthenia gravis oder Parkinson, mit Vorsicht eingesetzt werden, da diese Arzneimittel

die Muskelschwäche durch ihren kurareähnlichen Effekt auf die neuromuskuläre Funktion verstärken können.

Nach schneller intravenöser Gabe vieler Aminoglykoside können neuromuskuläre Blockaden und Atemlähmungen auftreten. Das zeigte sich bei Katzen, die sehr hohe Dosen Tobramycin (40 mg/kg) erhielten. Die Möglichkeit einer verlängerten, sekundären Apnoe sollte in Betracht gezogen werden, falls Tobramycin Patienten in Narkose verabreicht wird, die zusätzlich Muskelrelaxanzien wie Succinylcholin, Tubocurarin oder Decamethonium erhalten, oder bei Patienten, die massive Transfusionen von Citratblut erhalten. Falls eine neuromuskuläre Blockade auftritt, kann sie durch die Gabe von Calciumsalzen rückgängig gemacht werden.

Die Inaktivierung von Tobramycin durch ß-Lactam-Antibiotika (Penicilline oder Cephalosporine) konnte sowohl in vitro als auch bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen gezeigt werden. Diese Inaktivierung trat bei Patienten mit normaler Nierenfunktion, denen die Arzneimittel auf unterschiedliche Art verabreicht wurden, nicht auf.

Falls es zu einem vermehrten Wachstum von resistenten Organismen kommt, sollte eine geeignete Therapie eingeleitet werden.

4.5    Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die gleichzeitige und/oder aufeinanderfolgende Anwendung von anderen potenziell neuro- und/oder nephrotoxischen Arzneimitteln, insbesondere andere Aminoglykoside (z. B. Amikacin, Streptomycin, Neomycin, Kanamycin, Gentamicin und Paromomycin), Amphotericin B, Cephaloridin, Viomycin, Polymyxin B, Colistin, Cisplatin und Vancomycin, sollte vermieden werden. Andere Faktoren, die das Risiko für den Patienten erhöhen können, sind fortgeschrittenes Alter und Dehydratation.

Tobramycin sollte nicht gleichzeitig mit starken Diuretika angewandt werden. Manche Diuretika wirken selbst ototoxisch, und intravenös verabreichte Diuretika steigern die Toxizität der Aminoglykoside, indem sie die Serum- und Gewebespiegel des Antibiotikums verändern.

Antibakterika: Die Anwendung von Tobramycin zusammen mit anderen Antibakterika wie Cephalosporine, insbesondere Cephalothin, kann das Risiko einer Nephrotoxizität erhöhen.

Muskelrelaxanzien: Mit Skelettmuskelrelaxanzien können verstärkt neuromuskuläre Blockaden und Atemlähmungen auftreten.

Zytostatika und Cyclosporine: Mit Cisplatin besteht ein erhöhtes Risiko einer Nephrotoxizität und einer möglichen Ototoxizität sowie ein erhöhtes Nephrotoxizitätsrisiko mit Cyclosporinen.

Es ist bekannt, dass Tobramycin die Wirkung von Warfarin und Phenindion potenziert. Cholinergika: Antagonistische Wirkung von Neostigmin und Pyridostigmin.

4.6    Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Fertilität:

Die Auswirkung von Tobramycin auf die Fertilität ist nicht bekannt.

Schwangerschaft:

Tierstudien lassen auf keine teratogene Wirkung von Tobramycin schließen (siehe Abschnitt 5.3). Allerdings passieren Aminoglycoside die Placenta und können bei Anwendung bei Schwangeren den Fötus schädigen (z. B. angeborene Taubheit).

Wenn Tobramycin während der Schwangerschaft verwendet wird oder, wenn die Patientin während der Behandlung mit Tobramycin schwanger wird, muss sie hinsichtlich der möglichen Risiken für den Fötus beraten werden.

Stillzeit:

Studien bei stillenden Frauen weisen darauf hin, dass kleine Mengen Tobramycin in die Muttermilch übergehen. Aufgrund des Potenzials für schwere Nebenwirkungen muss eine Entscheidung getroffen werden, ob abgestillt oder die Behandlung mit Tobramycin abgebrochen bzw. auf sie verzichtet werden soll.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Tobramycin hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8    Nebenwirkungen

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Häufig - sehr häufig (>1/100) Selten - sehr selten (<1/1000)	Eosinophilie Anämie, Granulozytopenie, Leukopenie, Thrombozytopenie
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Selten - sehr selten (<1/1000)	Vermindertes Kalzium, Magnesium, Natrium und Kalium im Serum
Erkrankungen des Nervensystems Gelegentlich (>1/1000, <1/100) Selten - sehr selten (<1/1000) Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)	Kopfschmerzen Geistesverwirrung, Desorientiertheit Taubheit, Kribbeln auf der Haut
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Häufig - sehr häufig (>1/100) Gelegentlich (>1/1000, <1/100)	Hörverlust, Schwindel, Drehschwindel, Tinnitus bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung Hörverlust, Schwindel, Drehschwindel, Tinnitus bei Patienten mit normaler Nierenfunktion
Gefäßerkrankungen Häufig - sehr häufig (>1/100)	Thrombophlebitis

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Gelegentlich (>1/1000, <1/100) Selten - sehr selten (<1/1000)	Erbrechen, leichte Beschwerden Diarrhö
Leber- und Gallenerkrankungen Häufig - sehr häufig (>1/100) Gelegentlich (>1/1000, <1/100)	Anstieg der Transaminasen Anstieg der alkalischen Phosphatase, LDH und Bilirubin
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Gelegentlich (>1/1000, <1/100) Sehr selten (<1/10.000, einschließlich Einzelfälle)	Exanthem, Urticaria, Pruritus Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)	Muskelzuckungen, Krämpfe
Erkrankungen der Nieren und Harnwege Häufig - sehr häufig (>1/100) Gelegentlich (>1/1000, <1/100)	Änderungen in der Nierenfunktion bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung Änderungen in der Nierenfunktion bei Patienten mit normaler Nierenfunktion
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Häufig - sehr häufig (>1/100) Selten - sehr selten (<1/1000)	Schmerzen oder lokale Reaktionen an der Injektionsstelle Fieber, Lethargie

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über anzuzeigen

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3 D-53175 Bonn

Website: http://www.bfarm.de

4.9 Überdosierung

Symptome

Eine Toxizität kann auftreten bei Patienten, die mehr als 10 Tage behandelt wurden, bei Erwachsenen, die über 5 mg/kg/Tag erhalten haben, bei Kindern, die über 7,5 mg/kg/Tag erhalten haben, oder bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, wenn die Dosis nicht entsprechend angepasst wurde. Ebenso besteht bei älteren Patienten, die mit anderen nephrotoxischen oder ototoxischen Arzneimitteln behandelt wurden oder die dehydriert sind, ein höheres Risiko für eine akute tubuläre Nekrose und Ototoxizität.

Die Symptome einer Tobramycin-Überdosierung sind: einschränktes Hörvermögen, Schwindel, Tinnitus, Nierenschaden.

In schweren Fällen kann es zu einer neuromuskulären Blockade kommen. Darüber hinaus wurde von Leberschäden berichtet.

Therapiemaßnahmen

Bei der Behandlung einer Überdosierung muss die Möglichkeit in Erwägung gezogen werden, dass mehrere Arzneimittel sowie abnormale Arzneimittelkinetik eine Rolle spielen können.

Zunächst müssen die Atemwege freigemacht sowie für ausreichend Sauerstoff und Beatmung versorgt werden. Im Fall einer Atemlähmung muss sofort mit der Reanimation begonnen werden.

Patienten mit einer Tobramycin-Überdosierung, die eine normale Nierenfunktion aufweisen, sollten ausreichend Flüssigkeit erhalten, um eine Harnausscheidung von 35 ml/kg/Stunde zu erreichen. Der Flüssigkeitshaushalt, die Kreatinin-Clearance und die Tobramycin-Plasmaspiegel müssen genau beobachtet werden, bis der Plasmaspiegel von Tobramycin unter 2 ^g/ml gesunken ist.

Bei Patienten mit einer Eliminationshalbwertzeit von über 2 Stunden oder bei Patienten mit abnormaler Nierenfunktion kann eine intensivere Behandlung erforderlich sein. Eine Dialyse kann sich für diese Patienten als vorteilhaft erweisen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antibakterika zur systemischen Anwendung, andere Aminoglycoside; ATC-Code: J01GB01

Wirkmechanismus

Tobramycin ist ein Aminoglycosid-Antibiotikum abgeleitet von Nebramycin, einem Antibiotikum-Komplex aus acht chemisch verwandten Verbindungen, welcher von Streptomyces tenebrarius gebildet wird. Tobramycin hemmt die Proteinsynthese durch Interaktion mit der 30S ribosomalen Untereinheit. Die Bindung von Tobramycin an die Untereinheit ist irreversibel; diese Untereinheit wird aus dem Polysomenpool entfernt und so die Proteinsynthese auf bakterizide Weise gehemmt. Wenngleich das Fehlablesen der Polypeptidsynthese in vitro erfolgt, steht der Hauptwirkmechanismus in vivo von Tobramycin und anderen Aminoglykosiden wahrscheinlich mit dem Abbau des Ribosomenpools in Verbindung. Tobramycin ist sehr viel aktiver gegen Pseudomonas aeruginosa und in vitro ebenfalls gegen andere wichtige gramnegative Erreger aktiv wie Escherichia coli, die Klebsiella-Enterobacter-Serratia-Gruppe, Proteus-Spezies (indolpositiv und indolnegativ), Providencia-Spezies und Citro-bacter-Spezies.Kreuzresistenz zwischen Tobramycin und Gentamicin wird im Allgemeinen beobachtet, jedoch reagieren ungefähr 10 % der Stämme, die gegen Gentamicin resistent sind, empfindlich auf Tobramycin.

Empfindlichkeitsprüfung gemäß EUCAST

Die nicht speziesspezifischen Grenzwerte für empfindliche (S) und resistente (R) Spezies sind: S < 2 mg/l und R > 4 mg/l

Für Enterobacteriacaea	S < 2 mg/l und R > 4 mg/l
Für Pseudomonas	S < 4 mg/l und R > 4 mg/l
Für Acinetobacter	S < 4 mg/l und R > 4 mg/l
Für Staphylococcus	S < 1 mg/l und R > 1 mg/l

Die Prävalenz erworbener Resistenzen kann bei ausgewählten Arten geografisch und zeitlich variieren und lokale Informationen zur Resistenz sind wünschenswert besonders bei der Behandlung schwerwiegender Infektionen. Nach Bedarf ist die Einholung von Unterstützung durch einen Experten zu überlegen, wenn aufgrund der lokalen Resistenzlage gegenüber dem Wirkstoff die Anwendung bei zumindest einigen Infektionstypen fraglich ist.

Häufig empfindliche Spezies
Grampositive Aerobier	Staphylococcus aureus Staphylococcus koagulase-negativ Staphylococcus saprophyticus
Gramnegative Aerobier	Citrobacterfreundii Citrobacterkoseri Enterobacteraerogenes Enterobactercloacae Enterobactersakazakii Enterobacterspp Escherichiacoli Klebsiellaoxytoca Klebsiellapneumonia Klebsiellaspp Morganellamorganii Proteusmirabilis Proteusspp Proteusvulgaris Pseudomonasaeruginosa
Spezies, bei denen erworbene Resistenzen problematisch sein können
Grampositive Aerobier	Staphylococcus capitis Staphylococcus epidermidis
	Staphylococcus haemolyticus Staphylococcus hominis Staphylococcus lugdunensis Staphylococcus warnerii
Gramnegative Aerobier	Citrobacter spp-other Klebsiella ozaenae Serratia liquefaciens Serratia marcescens Serratia spp

Von Natur aus resistente Organismen

Aminoglykoside sind gegen die meisten grampositiven Organismen nur geringfügig wirksam, einschließlich Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae und Enterococci.

Obwohl die meisten Enterokokkenstämme in vitro Resistenz zeigen, sind einige Stämme empfindlich. In vitro-Studien haben gezeigt, dass die Kombination eines Aminoglykosids mit einem Antibiotikum, das die Zellwandsynthese beeinträchtigt, einen synergistischen Effekt auf einige Enterokokkenstämme hat.

Die Kombination von Penicillin G und Tobramycin führt in vitro bei bestimmten Stämmen von Enterococcus faecalis (vormals Streptococcus faecalis) zu einem synergistischen, bakteriziden Effekt.

Bei anderen nahe verwandten Organismen wie z. B. Enterococcus faecium (vormals Streptococcus faecium) ist diese Kombination aber nicht synergistisch wirksam. Die Identifizierung als Enterococcus kann daher nicht allein genügen, um eine Empfindlichkeit vorherzusagen. Entsprechende Empfindlichkeitstests und Tests auf antibiotischen Synergismus sind unbedingt durchzuführen.

Kreuzresistenz zwischen Aminoglykosiden kommt vor und ist größtenteils auf Inaktivierung durch bakterielle Enzyme zurückzuführen.

Die Kombination von Tobramycin und Carbenicillin wirkt in vitro synergistisch gegen die meisten Stämme von Ps. aeruginosa. Gegen andere gramnegative Organismen kann die Kombination von Tobramycin mit einem Cephalosporin möglicherweise auch synergistisch wirken.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Tobramycin wird aus dem Magen-Darm-Trakt schlecht jedoch nach intramuskulärer Gabe schnell resorbiert.

Verteilung

Die maximale Plasmakonzentration von Tobramycin wird 30-90 Minuten nach intramuskulärer Gabe erreicht.

Maximale Plasmakonzentrationen von ungefähr 4 pg/ml werden nach intramuskulärer Injektion einer Dosis von 1 mg/kg Körpergewichtbeobachtet. Messbare Plasmaspiegel sind bis zu 8 Stunden vorhanden. Als therapeutische Plasmakonzentration wird im Allgemeinen 4-6 pg/ml angesehen. Wenn Tobramycin als intravenöse Infusion über 1 Stunde verabreicht wird, ist die Plasmakonzentration ähnlich wie die nach intramuskulärer Gabe. Nach einer intravenösen Bolusinjektion einer Einzeldosis von 1,5 mg/kg werden rasch maximale Plasmakonzentrationen von 9,2-29,8 pg/ml erreicht, die innerhalb von 15 Minuten auf weniger als 11 pg/ml abfallen.

Wird Tobramycin alle 8 Stunden an Patienten mit normaler Nierenfunktion verabreicht (Neugeborene ausgenommen), kommt es nicht zur Kumulation im Plasma. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und bei Neugeborenen hingegen ist die Plasmakonzentration von Tobramycin höher und die Verweildauer länger als bei Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion.

Biotranformation und Elimination

Nach parenteraler Gabe von Tobramycin wird nur ein sehr kleiner Teil metabolisiert; es wird fast ausschließlich durch glomeruläre Filtration eliminiert. Die Plasmaproteinbindung ist praktisch nicht vorhanden. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion lassen sich bis zu 93 % der Dosis innerhalb von 24 Stunden aus dem Urin wiedergewinnen.

Nach intramuskulärer Injektion einer Einzeldosis von 1 mg/ml wurden Harnspitzenkonzentrationen mit Werten zwischen 75 bis 100 Mg/ml beobachtet. Nach mehrtägiger Behandlung ist die mit dem Harn ausgeschiedene Tobramycin-Menge fast ebenso groß wie die injizierte Tagesmenge. Die Ausscheidung von Tobramycin in bei eingeschränkter Nierenfunktion reduziert; eine Kumulation des Arzneimittels kann zu toxischen Blutspiegeln führen.

Bei Gesunden beträgt die Plasmahalbwertszeit 2 Stunden. Plasmahalbwertszeit und Kreatinin-Clearance stehen in einem umgekehrten Verhältnis zueinander; das

Dosierungsschema sollte daher dem Grad der Nierenfunktionsstörung angepasst werden. Bei Patienten, die sich einer Dialyse unterziehen, werden je nach Dialysetyp 25-70 % der verabreichten Dosis eliminiert.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die präklinischen Daten zur Sicherheit zeigen auf der Grundlage von Studien zur pharmakologischen Sicherheit, wiederholter Dosisgabe, Genotoxizität oder Reproduktionstoxizität, dass die Hauptgefährdung beim Menschen in der Nephrotoxizität und Ototoxizität liegt. Bei Studien mit wiederholter Verabreichung waren die Zielorgane der Toxizität die Nieren und vestibuläre/cochleäre Funktionen.

Subkutane Gabe von 100 mg/kg/Tag Tobramycin bei Ratten und die maximale verträgliche Dosis von 20 mg/kg/Tag bei Kaninchen während der Organentwicklung waren nicht teratogen. Eine Teratogenität bei höheren parenteralen Dosen bei Kaninchen konnte aufgrund maternaler Toxizität und Abort nicht beurteilt werden. Auf Grundlage der verfügbaren Daten aus Tierstudien kann daher das Risiko von Toxizität (z. B. Ototoxizität) bei pränataler Exposition nicht ausgeschlossen werden.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumedetat (Ph.Eur.)

Natriumhydrogensulfit

Schwefelsäure (95-98%) (zur pH-Einstellung)

Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung)

Wasser für Injektionszwecke

6.2    Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6. aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

Dauer der Haltbarkeit der ungeöffneten Stechampulle:

2 Jahre.

Nach Anbruch:

Die chemische und physikalische Stabilität nach Anbruch wurde in Infusionslösungen mit Dextrose 5 % w/v und Natriumchlorid 0,9 % w/v für 48 Stunden bei 25 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden. Falls nicht sofort verwendet, liegen die Aufbewahrungszeit nach Anbruch und die Lagerungsbedingungen vor Gebrauch im Verantwortungsbereich des Anwenders und betragen normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2-8 °C, außer die Verdünnung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich. Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

10 Stechampullen zu 2 ml

Röhrenförmige Stechampulle aus Typ-I-Flintglas mit dunkelgrauen Bromobutyl-Gummistopfen und Flip-off-Verschluss aus Aluminium.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Bei Gabe als intravenöse Infusion kann eine Erwachsenendosis Tobramycin zuert mit 0,9 % Natriumchlorid (Salzlösung) oder 5 % Dextrose (Zuckerlösung) verdünnt und als langsame Injektion über einen Tropf in einen Zeitraum von 20 bis 60 Minuten verabreicht werden.

Das Volumen des Verdünnungsmittels für Kinder sollte der Erwachsenendosis proportional geringer sein.

Nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt. Nicht verwendete Lösung sofort nach der ersten Verwendung verwerfen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Mylan dura GmbH Postfach 10 06 35 64206 Darmstadt

8.    ZULASSUNGSNUMMER

86310.00.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

30.10.2014

10.    STAND DER INFORMATION

Mai 2015

11.    VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig