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Tolterodin-Hormosan 2 Mg Hartkapseln, Retardiert

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Fachinformation


1. Bezeichnung deR Arzneimittel


Tolterodin-Hormosan 2 mg Hartkapseln, retardiert

Tolterodin-Hormosan 4 mg Hartkapseln, retardiert


2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung


Tolterodin-Hormosan 2 mg Hartkapseln, retardiert

Eine Hartkapsel, retardiert, enthält 2 mg Tolterodin[(R,R)-tartrat], entsprechend 1,37 mg Tolterodin.


Tolterodin-Hormosan 4 mg Hartkapseln, retardiert

Eine Hartkapsel, retardiert, enthält 4 mg Tolterodin[(R,R)-tartrat], entsprechend 2,74 mg Tolterodin.


Sonstige Bestandteil(e) mit bekannter Wirkung:

Jede 2 mg Hartkapsel, retardiert enthält 32,704 – 34,496 mg Lactose-Monohydrat.

Jede 4 mg Hartkapsel, retardiert enthält 65,408 – 68,992 mg Lactose-Monohydrat.


Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.


3. Darreichungsform


Hartkapsel, retardiert


Tolterodin-Hormosan 2 mg Hartkapseln, retardiert

Hartgelatinekapseln, Größe 1, mit opak-grünem Ober- und Unterteil, die zwei weiße, runde, bikonvexe überzogene Tabletten enthalten.


Tolterodin-Hormosan 4 mg Hartkapseln, retardiert

Hartgelatinekapseln, Größe 1, mit opak-hellblauem Ober- und Unterteil, die vier weiße, runde, bikonvexe überzogene Tabletten enthalten.


4. Klinische Angaben


4.1 Anwendungsgebiete


Tolterodin-Hormosan ist indiziert zur symptomatischen Behandlung von Dranginkontinenz und/oder Pollakisurie und imperativem Harndrang, wie sie bei Patienten mit dem Syndrom der überaktiven Blase vorkommen können.


4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung


Erwachsene (einschließlich ältere Patienten)

Die empfohlene Dosis ist einmal täglich 4 mg.


Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion oder stark eingeschränkter Nierenfunktion (GFR ≤30 ml/min) beträgt die empfohlene Dosis einmal täglich 2 mg (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Bei Unverträglichkeiten kann die Dosis einmal täglich von 4 mg auf 2 mg reduziert werden.


Die Retardkapseln können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Sie müssen unzerkaut geschluckt werden.


Der Behandlungserfolg sollte nach 2 bis 3 Monaten überprüft werden (siehe Abschnitt 5.1).


Pädiatrische Patienten

Die Wirksamkeit von Tolterodin-Hormosan ist bei Kindern nicht nachgewiesen worden (siehe Abschnitt 5.1). Daher wird Tolterodin-Hormosan für Kinder nicht empfohlen.


4.3 Gegenanzeigen


Tolterodin ist kontraindiziert bei Patienten mit


4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung


Tolterodin soll nur mit Vorsicht eingesetzt werden bei Patienten mit


Es hat sich gezeigt, dass nach oraler Mehrfachgabe einer Tagesdosis von 4 mg (therapeutische Dosis) und 8 mg (supratherapeutische Dosis) schnell freisetzendem Tolterodin das QT-Intervall verlängert wird (siehe Abschnitt 5.1). Die klinische Relevanz dieser Veränderung ist unklar und dürfte von den individuellen Risikofaktoren und Anfälligkeiten des Patienten abhängen.

Tolterodin sollte bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung vorsichtig eingesetzt werden:


Dies gilt ganz besonders, wenn stark wirksame CYP3A4-Inhibitoren eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.1).

Eine gleichzeitige Behandlung mit stark wirksamen CYP3A4-Inhibitoren sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5, Wechselwirkungen).


Wie bei allen medikamentösen Behandlungen für Harndrang und Dranginkontinenz sollen organische Ursachen des Dranges und der Häufigkeit vor der Behandlung ausgeschlossen werden.


Dieses Produkt enthält 33,6 bzw. 67,2 mg Lactose-Monohydrat (15,96 bzw. 31,92 mg Glucose und 15,96 bzw. 31,92 mg Galactose) pro Dosis. Dies sollte besonders bei Patienten mit Diabetes mellitus berücksichtigt werden.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.


Dieses Arzneimittel enthält 0,00202 bzw. 0,00404 mmol (oder 0,046494 bzw. 0,092988 mg) Natrium pro Dosis. Dies sollte bei Patienten mit einer kontrollierten Natrium-Diät in Betracht gezogen werden.


4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen


Die gleichzeitige systemische Behandlung mit stark wirksamen CYP3A4-Inhibitoren wie Makrolidantibiotika (z. B. Erythromycin und Clarithromycin), Antimykotika (z. B. Ketoconazol und Itraconazol) und Antiproteasen wird nicht empfohlen, da aufgrund der erhöhten Tolterodin-Konzentrationen im Serum bei langsamen CYP2D6-Metabolisierern ein daraus (folgendes) erhöhtes Risiko einer Überdosierung besteht (siehe Abschnitt 4.4).


Die gleichzeitige Behandlung mit anderen Arzneimitteln mit antimuscarinerger Wirkung kann möglicherweise die therapeutische Wirkung und Nebenwirkungen verstärken. Umgekehrt kann die therapeutische Wirkung von Tolterodin durch gleichzeitige Gabe von cholinergen Muscarinrezeptor-Agonisten vermindert werden. Eine verringerte Magen-Beweglichkeit aufgrund der Antimuscarinergen kann die Aufnahme anderer Arzneimittel beeinflussen.


Die Wirkung von motilitätsanregenden Arzneimitteln wie Metoclopramid und Cisaprid kann durch Tolterodin vermindert werden.

Gleichzeitige Gabe von Fluoxetin (ein starker CYP2D6-Inhibitor) bewirkt jedoch keine klinisch relevante Wechselwirkung, da Tolterodin und sein CYP2D6-abhängiger Metabolit, 5-Hydroxymethyltolterodin, äquipotent sind.


In Interaktionsstudien zeigten sich keine Wechselwirkungen mit Warfarin oder kombinierten oralen Kontrazeptiva (Ethinylestradiol/Levonorgestrel).


In einer klinischen Studie wurde nachgewiesen, dass es sich bei Tolterodin nicht um einen metabolischen Inhibitor von CYP2D6, 2C19, 2C9, 3A4 oder 1A2 handelt. Deshalb ist ein Anstieg der Plasmaspiegel von Arzneimitteln, die durch diese Isoenzyme metabolisiert werden, bei gleichzeitiger Anwendung mit Tolterodin nicht zu erwarten.


4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit


Schwangerschaft

Zur Anwendung von Tolterodin bei Schwangeren liegen keine ausreichenden Daten vor.

Tierstudien haben Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko beim Menschen ist nicht bekannt.

Deshalb wird die Anwendung von Tolterodin während der Schwangerschaft nicht empfohlen.


Stillzeit

Es liegen keine Daten zum Übergang von Tolterodin in die Muttermilch vor. Die Anwendung von Tolterodin sollte in der Stillzeit vermieden werden.


Fertilität

Es sind keine Daten zu Fertilitätsstudien verfügbar.



4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen


Dieses Arzneimittel kann Akkommodationsstörungen hervorrufen und die Reaktionszeit beeinflussen. Deshalb sind negative Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen möglich.


4.8 Nebenwirkungen


Aufgrund seiner pharmakologischen Eigenschaften kann Tolterodin leichte bis mäßige antimuscarinerge Nebenwirkungen wie Mundtrockenheit, Dyspepsie und trockene Augen verursachen.


Die Nebenwirkungen werden nachfolgend nach Systemorganklassen und Häufigkeiten aufgelistet.

Die Häufigkeiten werden wie folgt definiert:

Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000,< 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).


Die folgende Tabelle reflektiert Nebenwirkungen aus klinischen Prüfungen sowie nach Anwendung seit Zulassung. Die am häufigsten genannte Nebenwirkung war Mundtrockenheit bei 23,4 % der mit Tolterodin und bei 7,7 % der mit Plazebo behandelten Patienten.


Systemorgan-klassen

Sehr häufig

(≥ 1/10)

Häufig

(≥ 1/100 bis

< 1/10)

Gelegentlich

(≥ 1/1.000 bis

< 1/100)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sinusitis

Erkrankungen des Immunsystems

Unspezifische Überempfindlichkeit

Anaphylaktoide

Reaktionen

Psychiatrische Erkrankungen

Nervosität

Verwirrung,

Halluzinationen, Orientierungsstörung

Erkrankungen des Nervensystems

Schwindel, Schläfrigkeit, Kopfschmerzen

Parästhesien, eingeschränktes Erinnerungsvermö-gen

Augenerkrankun-gen

Trockene Augen, Sehstörungen einschl. Akkommodationsstörun-gen

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Vertigo

Herzerkrankun-gen

Palpitationen, Herzinsuffizienz, Arrhythmien

Tachykardie

Gefäßerkrankun-gen


Erröten (Hautrötung

mit Hitzegefühl [Flushing])

Erkrankungen des Gastrointestinal-trakts

Mundtrockenheit

Dyspepsie, Verstopfung, Bauchschmerzen, Flatulenz, Diarrhoe

Gastroösophagealer

Reflux, Erbrechen

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge-webes


Angioödem,

trockene Haut

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Dysurie

Harnverhalt

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungs-ort

Müdigkeit, periphere Ödeme

Brustschmerzen

Bei Patienten, die Cholinesterasehemmer zur Behandlung einer Demenzerkrankung einnahmen, wurden Fälle einer Verschlechterung von Demenzsymptomen (z. B. Verwirrung, Orientierungsstörung, Wahnvorstellungen) nach Therapiebeginn mit Tolterodin berichtet.


Pädiatrische Patienten

In zwei randomisierten, plazebokontrollierten, doppelblinden pädiatrischen Phase-III-Studien bei insgesamt 710 Kindern über 12 Wochen war der Anteil der Patienten mit Harnwegsinfektionen, Durchfall oder Verhaltensstörungen in der mit Tolterodin behandelten Patientengruppe höher als in der Plazebogruppe (Harnwegsinfektionen: Tolterodin 6,8 %, Plazebo 3,6 %; Durchfall: Tolterodin 3,3 %, Plazebo 0,9 %; Verhaltensstörungen: Tolterodin 1,6 %, Plazebo 0,4 %) (siehe Abschnitt 5.1).


4.9 Überdosierung


Als höchste Einzeldosis wurde gesunden Probanden 12,8 mg Tolterodin[(R,R)-tartrat] in der schnell freisetzenden Darreichungsform verabreicht. Als schwerwiegendste Nebenwirkungen wurden daraufhin Akkommodationsstörungen und Miktionsbeschwerden beobachtet.


Bei einer Überdosierung von Tolterodin sollte eine Magenspülung durchgeführt und Aktivkohle verabreicht werden. Die Symptome sollten folgendermaßen behandelt werden:


Bei Einnahme einer Tagesdosis von 8 mg schnell freisetzendem Tolterodin (entspricht dem Doppelten der empfohlenen Tagesdosis der schnell freisetzenden Darreichungsform bzw. der dreifachen Plasmamaximalkonzentration der Kapsel-Retardformulierung) über 4 Tage wurde eine Verlängerung des QT-Intervalls beobachtet. Bei einer Überdosierung mit Tolterodin sollten die zur Behandlung einer QT-Verlängerung üblichen unterstützenden Standardmaßnahmen eingeleitet werden.


5. Pharmakologische Eigenschaften


5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften


Pharmakotherapeutische Gruppe: Urogenitalsystem und Sexualhormone

Pharmakotherapeutische Untergruppe: Urologische Spasmolytika

ATC-Code: G04B D07


Tolterodin ist ein kompetitiver, spezifischer Muscarinrezeptor-Antagonist mit einer in-vivo höheren Selektivität für die Harnblase als für die Speicheldrüse. Einer der Tolterodinmetaboliten (5-Hydroxymethyl-Metabolit) gleicht in seiner pharmakologischen Wirkung der Ausgangssubstanz. Diese Substanz trägt bei schnellen Metabolisierern wesentlich zum therapeutischen Effekt von Tolterodin bei (siehe Abschnitt 5.2).


Ein Wirkungseintritt ist innerhalb von 4 Wochen zu erwarten.

In den Phase-III-Studien war der primäre Endpunkt die Reduktion der Inkontinenzereignisse pro Woche und die sekundären Endpunkte waren die Herabsetzung der Anzahl der Miktionen in 24 Stunden sowie der Anstieg des mittleren Miktionsvolumens pro Miktion. Diese Parameter sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt.


Wirkung von Tolterodin retard 4 mg einmal täglich nach 12 Wochen, im Vergleich zu Plazebo. Absolute und prozentuale Änderungen bezogen auf die Ausgangswerte. Behandlungsunterschiede Tolterodin versus Plazebo: Varianzanalyse über die Mittelwertsunterschiede und 95 %-Konfidenzintervall.

Tolterodin retard 4 mg 1 × täglich

(n = 507)

Plazebo

(n = 508)

Behandlungsunter-schied versus Plazebo:

Mittelwertsunterschiede und 95 %-Konfidenzintervall

Statistische Signifikanz versus

Plazebo

(p-Wert)

Anzahl der Inkontinenz­ereignisse/Woche

-11,8

(-54 %)

-6,9

(-28 %)

-4,8

(-7,2; -2,5)*

<0,001

Anzahl der Miktionen/24 Stunden

-1,8

(-13 %)

-1,2

(-8 %)

-0,6

(-1,0; -0,2)

0,005

Mittleres Miktionsvolumen (ml)

+34

(+27 %)

+14

(+12 %)

+20

(+14; +26)

<0,001

*) 97,5 %-Konfidenzintervall nach Bonferroni


Nach 12-wöchiger Behandlung gaben 23,8 % (121/507) der mit Tolterodin retard behandelten Patienten und 15,7 % (80/508) der mit Plazebo behandelten Patienten an, dass sie keine bzw. geringe Blasenprobleme haben.


Die Wirkung von Tolterodin wurde bei Patienten untersucht, die – abhängig vom Ergebnis der urodynamischen Untersuchung bei Studieneintritt – einer “urodynamisch positiven" (motorischer Drang) oder einer "urodynamisch negativen" (sensorischer Drang) Gruppe zugeordnet wurden. In jeder Gruppe wurde bezüglich Tolterodin- bzw. Plazebo-Gabe randomisiert. Die Studie konnte bei Patienten mit sensorischem Drang keine eindeutigen Belege für eine Überlegenheit von Tolterodin gegenüber Plazebo erbringen.


Die klinische Auswirkung von Tolterodin auf das QT-Intervall wurde anhand von EKG-Auswertungen untersucht, die von mehr als 600 behandelten Patienten stammen, einschließlich älterer Patienten und Patienten mit kardiovaskulären Vorerkrankungen. Die Veränderungen des QT-Intervalls unterschieden sich nicht signifikant in der Plazebo- und Behandlungsgruppe.


Weiterhin wurde die Auswirkung von Tolterodin auf die QT-Verlängerung an 48 gesunden männlichen und weiblichen Probanden im Alter von 18 bis 55 Jahren untersucht. Die Probanden erhielten jeweils zweimal täglich 2 mg und 4 mg Tolterodin in der schnell freisetzenden Formulierung. Bei maximaler Tolterodin-Plasmakonzentration (nach 1 Stunde) ergaben die Fridericia-korrigierten Werte eine durchschnittliche Verlängerung des QTc-Intervalls um 5,0 und 11,8 msec bei einer Tolterodin-Dosis von zweimal täglich 2 mg bzw. 4 mg und um 19,3 msec bei 400 mg Moxifloxacin, das als aktive, interne Kontrolle verwendet wurde. Auf der Basis eines pharmakokinetisch-pharmakodynamischen Modells kann man davon ausgehen, dass bei Personen, die zu der Gruppe der “langsamen Metabolisierer“ (keine CYP2D6-Aktivität) gehören, die Verlängerung des QT-Intervalls bei zweimal täglich 2 mg Tolterodin mit der vergleichbar ist, wie sie unter zweimal täglich 4 mg Tolterodin bei “schnellen Metabolisierern“ beobachtet wurde. Bei beiden Tolterodin-Dosierungen kam es bei keinem Probanden, unabhängig von dessen metabolischen Profil, zu einer Überschreitung der absoluten QTcF-Werte von 500 msec oder von 60 msec gegenüber dem Ausgangswert. Diese Verlängerungen werden als besorgniserregende Schwellenwerte angesehen. Eine Dosierung von zweimal täglich 4 mg entspricht dem Dreifachen der maximalen Plasmakonzentration (Cmax), wie sie mit der Maximaldosis von Tolterodin retard

4 mg Hartkapseln erreicht wird.


Pädiatrische Patienten

Die Wirksamkeit bei Kindern ist nicht nachgewiesen worden. Zwei randomisierte, plazebokontrollierte, doppelblinde pädiatrische Phase-III-Studien über 12 Wochen wurden mit Tolterodin-Retardkapseln durchgeführt. Insgesamt wurden 710 Kinder (486 unter Tolterodin und 224 unter Plazebo) mit Pollakisurie und Dranginkontinenz im Alter von 5 bis 10 Jahren untersucht. In keiner Studie zeigte sich zwischen den beiden Gruppen ein signifikanter Unterschied im Vergleich der Veränderung der Anzahl der Inkontinenzereignisse/Woche zu den Ausgangswerten (siehe Abschnitt 4.8).


5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften


Darreichungsspezifische pharmakokinetische Eigenschaften:

Die Resorption von Tolterodin aus den Retardkapseln erfolgt langsamer als aus schnell freisetzenden Filmtabletten. Aus diesem Grund werden die maximalen Serumkonzentrationen nach 4 (2 bis 6) Stunden nach Verabreichung beobachtet. Die Halbwertszeit von Tolterodin liegt nach der Einnahme der Retardkapseln bei schnellen Metabolisierern bei 6 Stunden, bei langsamen Metabolisierern (CYP2D6-Mangel) bei 10 Stunden. Steady-State-Konzentrationen werden innerhalb von 4 Tagen nach Einnahme der Retardkapseln erreicht.

Gleichzeitige Nahrungsaufnahme hat keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit der Retardkapseln.


Resorption:

Nach oraler Einnahme unterliegt Tolterodin dem durch CYP2D6 katalysierten First-Pass-Effekt in der Leber und wird zu dem äquipotenten Hauptmetaboliten (5-Hydroxymethyl-Metabolit) abgebaut.

Die absolute Bioverfügbarkeit von Tolterodin beträgt 17 % bei schnellen Metabolisierern (Mehrheit der Patienten) und 65 % bei langsamen Metabolisierern (CYP2D6-Mangel).


Verteilung:

Tolterodin und der 5-Hydroxymethyl-Metabolit binden in erster Linie an Orosomukoid. Die ungebundenen Fraktionen betragen 3,7 % bzw. 36 %. Das Verteilungsvolumen von Tolterodin beträgt 113 Liter.


Elimination:

Tolterodin wird nach oraler Einnahme überwiegend in der Leber metabolisiert. Der primäre Metabolismus wird durch das polymorphe Enzym CYP2D6 vermittelt und führt zur Bildung des 5-Hydroxymethyl-Metaboliten. Durch weitere Metabolisierung entstehen die

5-Carbonsäure- und N-dealkylierte 5-Carbonsäure-Metaboliten, die etwa 51 % bzw. 29 % der im Urin nachgewiesenen Metaboliten ausmachen.

Ein Anteil von ca. 7 % der Bevölkerung hat einen Mangel an CYP2D6-Aktivität. Der Metabolismus bei diesen Personen ("langsame Metabolisierer") verläuft über CYP3A4 zu N-dealkyliertem Tolterodin, das zur klinischen Wirkung nicht beiträgt. Die übrige Bevölkerung wird als "schnelle Metabolisierer" bezeichnet. Bei schnellen Metabolisierern beträgt die systemische Clearance von Tolterodin ca. 30 l/Stunde. Bei langsamen Metabolisierern führt die reduzierte Clearance zu signifikant höheren Serumkonzentrationen von Tolterodin (ca.

7-fach) und vernachlässigbaren Konzentrationen des 5-Hydroxymethyl-Metaboliten.


Der 5-Hydroxymethyl-Metabolit ist pharmakologisch aktiv und mit Tolterodin äquipotent. Durch das unterschiedliche Proteinbindungsverhalten von Tolterodin und dem

5-Hydroxymethyl-Metaboliten sind unter gleicher Dosierung die Serumspiegel (AUC) von ungebundenem Tolterodin bei langsamen Metabolisierern den kombinierten Serumspiegeln von ungebundenem Tolterodin und dem 5-Hydroxymethyl-Metaboliten bei Patienten mit CYP2D6-Aktivität ähnlich. Unabhängig vom Phänotyp sind Sicherheit, Verträglichkeit und klinisches Ansprechen vergleichbar.


Nach Gabe von [14C]-Tolterodin werden 77 % der Radioaktivität über den Urin und 17 % über die Faeces ausgeschieden. Weniger als 1 % der Dosis wird als unveränderte Substanz und ca. 4 % als 5-Hydroxymethyl-Metabolit wiedergefunden. Der carboxylierte Metabolit sowie der entsprechende dealkylierte Metabolit machen ca. 51 % bzw. 29 % der Wiederfindungsrate im Urin aus.


Im therapeutischen Dosisbereich verläuft die Pharmakokinetik linear.


Spezielle Patientengruppen


Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion:

Bei Patienten mit Leberzirrhose findet man eine ca. zweifach höhere Konzentration an ungebundenem Tolterodin und dem 5-Hydroxymethyl-Metaboliten (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).


Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Inulin-Clearance GFR ≤30 ml/min) ist die mittlere Serumkonzentration von ungebundenem Tolterodin und seinem 5-Hydroxymethyl-Metaboliten verdoppelt. Die Plasmaspiegel anderer Metaboliten waren bei diesen Patienten deutlich erhöht (bis zu zwölffach). Die klinische Relevanz der erhöhten Konzentrationen dieser Metaboliten ist nicht bekannt.

Es liegen keine Daten für leichte bis mäßige Nierenfunktionsstörungen vor (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).


Pädiatrische Patienten

Bei Erwachsenen und Jugendlichen sind die Serumkonzentrationen des Wirkstoffs ähnlich hoch. Bei Kindern im Alter von 5 bis 10 Jahren sind die durchschnittlichen Serumkonzentrationen ungefähr zweimal so hoch wie bei Erwachsenen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).


5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit


Toxizitäts-, Genotoxizitäts-, Kanzerogenitäts- und sicherheitspharmakologische Studien zeigten keine klinisch relevanten Wirkungen mit Ausnahme von denen, die mit der pharmakologischen Wirkung des Arzneimittels in Verbindung stehen.


Reproduktionsstudien wurden an Mäusen und Kaninchen durchgeführt.

Tolterodin zeigte keine Auswirkung auf die Fertilität oder Reproduktionsfunktion der Maus. Embryoletalität und Missbildungen wurden erst bei Plasmaspiegeln (Cmax bzw. AUC) beobachtet, die 20- bzw. 7- fach höher waren als die, die bei behandelten Patienten gefunden werden.

Bei Kaninchen wurden keine Missbildungen beobachtet, auch wenn die Studien mit 20- bzw. 3- fach höheren Plasmaspiegeln (Cmax bzw. AUC) durchgeführt wurden, als die, die bei behandelten Patienten zu erwarten sind.


Sowohl Tolterodin als auch die beim Menschen vorkommenden aktiven Metaboliten verlängern die Dauer des Aktionspotentials (90 % Repolarisation) in den Purkinje-Fasern des Hundes (14- bis 75-fache therapeutische Konzentrationen) und blockieren in geklonten hERG-Kanälen (human ether-a-go-go-related gene) den K+-Strom (0,5- bis 26,1-fache therapeutische Konzentrationen). Nach Verabreichung von Tolterodin und den beim Menschen vorkommenden Metaboliten (3,1- bis 61,0-fache therapeutische Konzentrationen) wurde bei Hunden eine Verlängerung des QT-Intervalls beobachtet. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist nicht bekannt.


6. Pharmazeutische Angaben


6.1 Liste der sonstigen Bestandteile


Kapselinhalt (Tablettenkern)

Lactose-Monohydrat

mikrokristalline Cellulose

Poly(vinylacetat)

Povidon K30

Natriumdodecylsulfat

Hochdisperses Siliciumdioxid

Hypromellose

Docusat-Natrium

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]


Kapselinhalt (Filmüberzug der Tabletten)

Ethylcellulose

Triethylcitrat

Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer-(1:1)-Dispersion 30 % (Ph.Eur.)

Propylenglycol


Kapselhülle

Gelatine

Indigocarmin (E 132)

Titandioxid (E 171)


Tolterodin-Hormosan 2 mg Hartkapseln, retardiert zusätzlich:

Chinolingelb (E 104)


6.2 Inkompatibilitäten


Nicht zutreffend.


6.3 Dauer der Haltbarkeit


2 Jahre


6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung


Nicht über 25 °C lagern!


6.5 Art und Inhalt des Behältnisses


Tolterodin-Hormosan ist verpackt in Faltkartons, welche Blisterpackungen aus transparenter PVC//PE/PVDC und Aluminiumfolie mit einer bestimmten Menge an Kapseln sowie eine Packungsbeilage enthalten.


Packungsgrößen für Tolterodin-Hormosan 2 mg Hartkapseln, retardiert:

Blisterpackungen beinhalten 14, 28, 30, 50, 84 oder 100 Hartkapseln, retardiert


Packungsgrößen für Tolterodin-Hormosan 4 mg Hartkapseln, retardiert:

Blisterpackungen beinhalten 28, 49 oder 98 Hartkapseln, retardiert


6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung


Keine besonderen Anforderungen.


7. INHABER DER ZULASSUNG


Hormosan Pharma GmbH

Wilhelmshöher Strasse 106

60389 Frankfurt

info@hormosan.de

www.hormosan.de


8. ZulassungsnummerN


Tolterodin-Hormosan 2 mg Hartkapseln, retardiert:

83862.00.00

Tolterodin-Hormosan 4 mg Hartkapseln, retardiert:

83863.00.00


9. Datum der ERTEILUNG DER Zulassung



10. Stand der Information


Juli 2012


11. VERKAUFSABGRENZUNG


Verschreibungspflichtig

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