TOMAKET

250 mg/250 mg/50 mg pro Tablette

Wirkstoffe: Acetylsalicyls舫re (Ph. Eur.), Paracetamol und Coffein

Vollst舅dige Auflistung der sonstigen Bestandteile: siehe Abschnitt 6.1

Tabletten zum Einnehmen

F� Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren zur akuten Behandlung leichter bis m葹ig starker Kopfschmerzen bei Migr舅eanf舁len mit und ohne Aura und zur Behandlung von Spannungskopfschmerzen.

Soweit nicht anders verordnet, nehmen Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahre 1 - 2 Tabletten TOMAKET (entsprechend 250 - 500 mg Acetylsalicyls舫re, 250 - 500 mg Paracetamol und 50 - 100 mg Coffein) ein, wenn erforderlich bis zu dreimal t臠lich (in der Regel im Abstand von 4 bis 8 Stunden).

Die Tageshhstdosis betr臠t f� Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren dreimal 2 Tabletten TOMAKET (entsprechend 1500 mg Acetylsalicyls舫re, 1500 mg Paracetamol und 300 mg Coffein).

Um das Risiko einer ﾜberdosierung zu verhindern, sollte sichergestellt werden, dass andere Arzneimittel, die gleichzeitig angewendet werden, kein Paracetamol enthalten.

Die Tabletten sind in etwas Fl�sigkeit gelt oder unzerkaut mit reichlich Fl�sigkeit einzunehmen. Schmerzmittel sollen ohne 舐ztlichen oder zahn舐ztlichen Rat nicht l舅ger als 3 - 4 Tage und nicht in herer Dosierung angewendet werden.

TOMAKET darf nicht angewendet werden

• bei bekannter ﾜberempfindlichkeit gegen Acetylsalicyls舫re, Salicylate oder andere NSAIDs, Paracetamol oder einen der sonstigen Bestandteile von TOMAKET

• bei Magen- und Darm-Ulcera

• bei schweren Leberfunktionsstungen

• bei schweren Nierenfunktionsstungen

• bei schwerer, unkontrollierter Herzinsuffizienz

• bei h舂orrhagischer Diathese

• bei gleichzeitiger Behandlung mit 15 mg oder mehr Methotrexat pro Woche

• in den letzten drei Monaten der Schwangerschaft

• bei Kindern und Jugendlichen unter 12 Jahren.

Das Arzneimittel darf nur nach R�ksprache mit dem Arzt verwendet werden

• bei gleichzeitiger Therapie mit oralen Antikoagulantien, Thrombozytenaggregationshemmern, systemisch wirkendem Heparin, Thrombolytika

• bei Asthma bronchiale, allergischer Rhinitis, Nasenpolypen

• bei ﾜberempfindlichkeit gegen allergene Stoffe

• bei chronischen und wiederkehrenden Magen- oder Darmbeschwerden

• bei Nierenfunktionsstungen oder vorgesch臈igter Niere

• bei Leberfunktionsstungen

• bei Glucose-6-Phosphatdehydrogenase-Mangel

• bei Gilbert-Syndrom (M. Meulengracht)

• vor chirurgischen Eingriffen

• bei Magen-Darm-Beschwerden, Magen-Darm-Ulcera in der Vorgeschichte, Magen-Darm-Blutungen oder -Perforationen

• bei Hyperthyreose.

Acetylsalicyls舫re vermindert in niedriger Dosierung die Harns舫reausscheidung. Bei vorbelasteten Patienten kann dies unter Umst舅den einen Gichtanfall auslen.

Die gewohnheitsm葹ige Einnahme von Schmerzmitteln kann zur dauerhaften Nierensch臈igung mit dem Risiko eines Nierenversagens (Analgetika-Nephropathie) f�ren.

Bei l舅gerem hoch dosiertem, nicht bestimmungsgem葹em Gebrauch von Schmerzmitteln knen Kopfschmerzen auftreten, die nicht durch erhte Dosen des Arzneimittels behandelt werden d�fen.

Bei abruptem Absetzen nach l舅gerem hoch dosiertem, nicht bestimmungsgem葹em Gebrauch von Schmerzmitteln knen Kopfschmerzen sowie M�igkeit, Muskelschmerzen, Nervosit舩 und vegetative Symptome auftreten. Diese Absetzsymptomatik klingt innerhalb weniger Tage ab. Bis dahin soll die Wiedereinnahme von Schmerzmitteln unterbleiben und die erneute Einnahme nicht ohne 舐ztlichen Rat erfolgen.

TOMAKET kann die Anzeichen einer Infektion �erdecken.

TOMAKET soll wegen des Anteils an Acetylsalicyls舫re bei Kindern und Jugendlichen mit fieberhaften Erkrankungen nur auf 舐ztliche Anweisung und nur dann angewendet werden, wenn andere Maﾟnahmen nicht wirken. Sollte es bei diesen Erkrankungen zu lang anhaltendem Erbrechen, Kopfschmerzen oder Bewusstseinsbeeintr臘htigungen kommen, so kann dies ein Zeichen des Reye-Syndroms sein, einer sehr seltenen, aber u. U. lebensbedrohlichen Krankheit, die unbedingt sofortiger 舐ztlicher Behandlung bedarf.

Ohne 舐ztliche Verordnung soll das Arzneimittel nur kurzfristig zur Behebung akuter Schmerzen eingenommen werden, denn aufgrund der derzeitigen Datenlage kann nicht ausgeschlossen werden, dass die kombinierte Langzeitanwendung der Wirkstoffe Paracetamol und Acetylsalicyls舫re in diesem Arzneimittel zu einer heren Nierentoxizit舩 f�ren knte als die Anwendung der Einzelsubstanzen.

Durch die fiebersenkende Wirkung kann eine Besserung der Erkrankung vorget舫scht werden. Personen, die durch Krankheit oder berufliche Exposition oder aufgrund famili舐er Disposition eine Sch臈igung der Niere erlitten haben, insbesondere auch bei wiederholtem Auftreten von Infektionen und Entz�dungen der Niere und der ableitenden Harnwege, sollten dieses Arzneimittel nicht oder nur in Einzelf舁len einnehmen. Die h舫figere Einnahme sollte ebenfalls vermieden werden bei Diabetes mellitus, Alkoholismus, Rheumatherapie, Dehydratation (z. B. nach Durchf舁len, hohen Auﾟentemperaturen, exzessiver kperlicher Belastung mit starkem Schwitzen), chronisch zu niedrigem Blutdruck, Traumen (siehe 4.3).

Bei Patienten, die in der Vergangenheit bereits unter Magen- und Darm-Ulzerationen gelitten haben, und bei Patienten mit Magen-Darm-Beschwerden sowie bei Patienten mit eingeschr舅kter Leber- und Nierenfunktion oder Herzinsuffizienz ist eine besonders sorgf舁tige ﾜberwachung der Behandlung erforderlich.

Der Einsatz des Arzneimittels darf bei Patienten, die �erempfindlich oder mit asthma臧nlichen Zust舅den auf Salicylate oder verwandte Stoffe reagieren, nur unter bestimmten Vorsichtsmaﾟnahmen erfolgen (Notfallbereitschaft). Patienten mit Asthma oder Nasenschleimhautschwellung (sog. Nasenpolypen) reagieren h舫figer als andere Kranke auf nichtsteroidale Antirheumatika mit Asthmaanf舁len, tlicher Haut- oder Schleimhautschwellung. Entsprechendes gilt generell f� Allergiker.

Patienten mit der seltenen heredit舐en Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten TOMAKET nicht einnehmen.

Der Acetylsalicyls舫re-Anteil kann die Wirkungen und Nebenwirkungen folgender Wirkstoffe verst舐ken

• Antikoagulantien, Thrombozytenaggregationshemmer (z. B. Ticolopidin), Thrombolytika, SSRI: erhtes Blutungsrisiko

• NSAIDs, Kortikoide oder gleichzeitiger Alkoholkonsum: erhtes Risiko von Magen-Darm-Beschwerden (z. B. Magen-Darm-Blutungen)

• hypoglyk舂ische Wirkstoffe, Valproins舫re, Methotrexat, Digoxin, Lithium.

Der Acetylsalicyls舫re-Anteil kann die Wirkungen folgender Wirkstoffe abschw臘hen

• Diuretika (z. B. Aldosteronantagonisten)

• Uricosurica (z. B. Probenicid, Sulfinpyrazon, Benzbromaron)

• Antihypertensiva.

Durch die gleichzeitige Anwendung von Leberenzym-Induktoren, wie z. B. Barbiturate, Antiepileptika und Rifampicin, knen auch durch sonst unsch臈liche Dosen von Paracetamol Lebersch臈en hervorgerufen werden; Gleiches gilt bei Alkoholmissbrauch.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Mitteln, die zu einer Verlangsamung der Magenentleerung f�ren, wie z. B. Propanthelin, knen Aufnahme und Wirkungseintritt von Paracetamol verzert werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Prokinetika, wie z. B. Metoclopramid, knen Aufnahme und Wirkungseintritt von Paracetamol beschleunigt werden.

Bei gleichzeitiger Gabe von Paracetamol und Chloramphenicol kann die Ausscheidung von Chloramphenicol deutlich verlangsamt und damit das Risiko sch臈licher Wirkungen erht sein.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Paracetamol und Zidovudin wird die Neigung zur Neutropenie verst舐kt. Dieses Arzneimittel soll daher nur nach 舐ztlichem Anraten gleichzeitig mit Zidovudin angewendet werden.

Weitere bekannte Effekte

• Probenecid, Salicylamid: Verringerte Ausscheidung von Paracetamol, erhte Gefahr von Nebenwirkungen

• Orale Antikoagulantien: Erhtes Blutungsrisiko, wenn gleichzeitig f� 7 Tage oder l舅ger Paracetamol eingenommen wird

• Cholestyramin: Verringerte Aufnahme von Paracetamol

Die Einnahme von Paracetamol kann die Harns舫rebestimmung mittels Phosphorwolframs舫re sowie die Blutzuckerbestimmung mittels Glucose-Oxidase-Peroxidase beeinflussen.

Coffein wirkt antagonistisch gegen�er den sedativen Wirkungen zahlreicher Substanzen, wie z. B. Barbituraten, Antihistaminika etc. Coffein wirkt synergistisch gegen�er den tachykarden Wirkungen von z. B. Sympathomimetika, Thyroxin etc. Bei Substanzen mit breitem Wirkungsspektrum knen die Wechselwirkungen im Einzelnen unterschiedlich und nicht voraussehbar sein (z. B. Benzodiazepine). Orale Kontrazeptiva, Cimetidin und Disulfiram vermindern den Coffein-Abbau in der Leber. Barbiturate und Rauchen beschleunigen ihn. Die Ausscheidung von Theophyllin wird durch Coffein herabgesetzt. Coffein erht das Abh舅gigkeitspotenzial von Substanzen vom Typ des Ephedrin.

Die gleichzeitige Verabreichung von Gyrasehemmstoffen des Chinoloncarbons舫re-Typs kann die Elimination von Coffein und seinem Abbauprodukt Paraxanthin verzern.

Es gibt keine Evidenz, dass ein mliches Abh舅gigkeitspotenzial von Analgetika wie Acetylsalicyls舫re oder Paracetamol durch Coffein erht wird. Auch wenn es aufgrund theoretischer ﾜberlegungen angenommen werden kann, wird aufgrund des derzeitigen Erkenntnismaterials ein eigenst舅diges Missbrauchpotenzial von Coffein in Kombination mit Acetylsalicyls舫re oder Paracetamol nicht belegt.

Die Langzeitanwendung der fixen Kombination kann bei gleichzeitiger Exposition mit nephrotoxischen Substanzen, vorbestehender Nierensch臈igung, genetischer Disposition oder Syndromen, die zu einer Nierensch臈igung disponieren, zu einem erhten Erkrankungsrisiko f� eine Analgetika-Nephropathie f�ren.

Schwangerschaft:

Eine Hemmung der Prostaglandinsynthese kann die Schwangerschaft und/oder die embryonale/fetale Entwicklung ung�stig beeinflussen.

Daten aus epidemiologischen Studien geben Anlass zu Bedenken bez�lich eines erhten Risikos f� Fehlgeburten und Missbildungen nach der Anwendung von Prostaglandinsynthesehemmern in der fr�en Phase der Schwangerschaft.

Es wird angenommen, dass das Risiko mit zunehmender Dosis und Behandlungsdauer ansteigt. In tierexperimentellen Untersuchungen wurden reproduktionstoxische Effekte beobachtet (siehe 5.3).

W臧rend des ersten und zweiten Trimesters der Schwangerschaft darf TOMAKET wegen des Acetylsalicyls舫re-Anteils nicht gegeben werden, auﾟer dies ist eindeutig notwendig. Wenn Acetylsalicyls舫re von einer Frau, die versucht, schwanger zu werden, angewendet wird oder wenn Acetylsalicyls舫re w臧rend des ersten und zweiten Trimesters der Schwangerschaft angewendet wird, sollte die Dosis so niedrig wie mlich und die Dauer der Anwendung so kurz wie mlich gehalten werden.

W臧rend des dritten Trimesters der Schwangerschaft knen alle Prostaglandinsynthese-Hemmstoffe zu folgenden Komplikationen f�ren

• beim Fetus zu kardiopulmonalen Sch臈igungen (mit vorzeitigem Verschluss des Ductus arteriosus und pulmonaler Hypertension) und/oder renaler Dysfunktion, die bis zum Nierenversagen mit Oligohydramnie fortschreiten kann

• bei der Mutter und dem Kind zu einer mlichen Verl舅gerung der Blutungszeit

• bei der Mutter zu einer Hemmung der Wehent舩igkeit, die zu einem versp舩eten oder verl舅gerten Geburtsvorgang resultieren kann.

Folglich ist Acetylsalicyls舫re w臧rend des dritten Trimesters der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe 4.3).

Die l舅gerfristige Einnahme grerer Coffeinmengen kann zum spontanen Abort oder zur Fr�geburt f�ren.

Stillzeit:

Acetylsalicyls舫re, Paracetamol und Coffein gehen in die Muttermilch �er. W臧rend der Stillzeit kann das Befinden und Verhalten des S舫glings durch mit der Muttermilch aufgenommenes Coffein beeintr臘htigt werden. Nachteilige Folgen f� den S舫gling durch Paracetamol und Acetylsalicyls舫re sind bisher nicht bekannt geworden. Bei kurzfristiger Anwendung der empfohlenen Dosis wird eine Unterbrechung des Stillens in der Regel nicht erforderlich sein. Bei l舅gerer Anwendung bzw. Einnahme herer Dosen sollte abgestillt werden.

Es sind keine besonderen Vorsichtsmaﾟnahmen erforderlich.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende H舫figkeiten zugrunde gelegt:

In placebokontrollierten Studien mit 1.143 Patienten, die eine fixe Kombination aus ASS, Paracetamol und Coffein erhielten, wurden folgende Nebenwirkungen berichtet:

Weitere Nebenwirkungen bzw. h舫figer als oben angegeben auftretende Nebenwirkungen der einzelnen Wirkstoffe von TOMAKET werden im Folgenden benannt.

Acetylsalicyls舫re:

Die Aufz臧lung der folgenden unerw�schten Wirkungen umfasst alle bekannt gewordenen Nebenwirkungen unter der Behandlung mit Acetylsalicyls舫re, auch solche unter hoch dosierter Langzeittherapie bei Rheumapatienten. Magen-Darm-Beschwerden sind wahrscheinlicher, wenn here Dosen genommen werden.

Paracetamol:

In Einzelf舁len ist im zeitlichen Zusammenhang mit der systemischen Anwendung von nichtsteroidalen Antiphlogistika eine Verschlechterung infektionsbedingter Entz�dungen (z. B. Entwicklung einer nekrotisierenden Fasciitis) beschrieben worden. Dies steht mlicherweise im Zusammenhang mit dem entz�dungshemmenden Wirkmechanismus der nichtsteroidalen Antiphlogistika. Wenn w臧rend der Anwendung von TOMAKET Zeichen einer Infektion neu auftreten oder sich verschlimmern, wird dem Patienten daher empfohlen, unverz�lich den Arzt aufzusuchen. Es ist zu pr�en, ob die Indikation f� eine antiinfektie/antibiotische Therapie vorliegt.

Es liegen keine Erkenntnisse vor, dass bei bestimmungsgem葹em Gebrauch durch die fixe Kombination Umfang und Art der Nebenwirkungen der Einzelsubstanzen verst舐kt oder im Spektrum erweitert werden.

Der Coffeinanteil in TOMAKET kann zu Schlaflosigkeit, innerer Unruhe, Tremor, Pulsbeschleunigung und Magenbeschwerden f�ren.

Ein erhtes Vergiftungsrisiko, bis hin zu tlichem Ausgang, besteht f� 舁tere Patienten, Kinder, Patienten mit Lebererkrankungen, chronischem Alkoholkonsum oder chronischer Fehlern臧rung sowie Patienten, die gleichzeitig enzym-induzierende Arzneimittel einnehmen.

Die Symptome und die Therapie einer ﾜberdosierung von Acetylsalicyls舫re und Paracetamol setzen sich aus den einzelnen Symptomen und Therapiemlichkeiten der Intoxikation mit den Einzelstoffen zusammen.

Die Einnahme �erhter Dosen von Paracetamol kann zu Intoxikationserscheinungen mit einer Latenz von 24 - 48 Stunden f�ren. Es knen sich Leberfunktionsstungen durch Leberzellnekrosen bis hin zum Leberkoma - auch mit tlichem Ausgang - entwickeln. Unabh舅gig davon sind auch Nierensch臈igungen durch Nekrosen der Tubuli beschrieben worden.

Als Symptome einer Paracetamolintoxikation knen in der

1. Phase (1. Tag):

ﾜbelkeit, Erbrechen, Schwitzen, Somnolenz und allgemeines Krankheitsgef�l auftreten.

2. Phase (2. Tag):

Besserung des subjektiven Befindens, jedoch leichte Leibschmerzen, Lebervergrerung, Transaminasen- und Bilirubinanstieg, verl舅gerte Thromboplastinzeit, R�kgang der Urinausscheidung.

3. Phase (3. Tag):

Hohe Transaminasewerte, Ikterus, Gerinnungsstungen, Hypoglyk舂ie, ﾜbergang in Leberkoma.

Symptome der akuten Acetylsalicyls舫re-Intoxikation:

Plasmakonzentration ab 300 - 350 ｵg Salicyls舫re/ml knen toxische Symptome, Konzentration ab etwa (400-) 500 ｵg/ml komat - letale Zust舅de bewirken.

Neben Stungen des S舫re-Basen-Gleichgewichtes, des Elektrolythaushaltes (z. B. Hypokali舂ie), Hypoglyk舂ie, Hautausschl臠en sowie gastrointestinalen Blutungen werden Hyperventilation, Ohrensausen, ﾜbelkeit, Erbrechen, Beeintr臘htigung von Sehen und Hen, Kopfschmerzen, Schwindel, Verwirrtheitszust舅de beobachtet. Bei schweren Vergiftungen knen Delirien, Tremor, Konvulsionen, Atemnot, Schweiﾟausbr�he, Exsikkose, Hyperthermie und Koma auftreten.

Unterschieden werden davon die chronischen ﾜberdosierungen von Acetylsalicyls舫re mit �erwiegend zentralnerven Stungen ("Salicylismus"; siehe 4.8).

Zu Stungen des S舫re-Basen-Haushaltes sowie zur Natrium- und Wasserretention kann es bei Anwendung hoher Dosen und bei entsprechender Disposition kommen.

ﾜblicherweise sind Tremor und Ruhelosigkeit fr�e Symptome einer Coffeinvergiftung. Vergiftungssymptome durch Coffein (ﾜbelkeit, Erbrechen, Hypokali舂ie, Hyperglyk舂ie, zentralnerve Symptome, Herz-Kreislauf-Reaktionen bis hin zu Myokardsch臈en) knen zus舩zlich auftreten bei Aufnahme groﾟer Mengen in kurzer Zeit.

Therapie:

Die Therapiemlichkeiten zur Behandlung der Intoxikationssymptome entsprechen den �lichen Maﾟnahmen zur Verminderung der Resorption der Wirkstoffe (Magensp�ung und Gabe von Medizinischer Kohle), Kontrolle des Wasser- und Elektrolythaushaltes sowie der gestten Temperaturregulation und Atmung. Forcierte Diurese unterst�zt die Salicylatausscheidung nicht und kann Lungeneme hervorrufen. Sie sollte daher nicht angewendet werden. Infusionen mit Natriumbicarbonat und Kaliumchlorid knen gegeben werden.

Bereits bei Verdacht auf Intoxikationen mit TOMAKET ist aufgrund des Paracetamolanteils nach einer Magensp�ung innerhalb der ersten 6 Stunden und der Bestimmung der Plasmakonzentration von Paracetamol die intravene Gabe von SH-Gruppen-Donatoren wie z. B. N-Acetyl-Cystein in den ersten 8 Stunden sinnvoll. Die Erhebung serieller Plasmakonzentrationen von Paracetamol sowie Leberfunktionstests werden empfohlen.

Durch Dialyse kann die Plasmakonzentration von ASS und Paracetamol abgesenkt werden.

Die weiteren Therapiemlichkeiten zur Behandlung einer Intoxikation mit Paracetamol richten sich nach Ausmaﾟ, Stadium und klinischen Symptomen entsprechend den �lichen Maﾟnahmen in der Intensivmedizin.

Zentralnerve Symptome und Krampfanf舁le bei ﾜberdosierung von Coffein knen mit Benzodiazepinen, eine supraventrikul舐e Tachykardie mit ﾟ-Adrenozeptor-Antagonisten (Betarezeptoren-Blockern) behandelt werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Analgetisches Kombinationspr舊arat

ATC-Code: N02BA51

Paracetamol ist eine analgetische, antipyretische, jedoch sehr schwach antiphlogistisch wirkende Substanz. Der Wirkungsmechanismus ist nicht eindeutig gekl舐t. Nachgewiesen ist, dass durch Paracetamol eine deutlich st舐kere Hemmung der zerebralen als der peripheren Prostaglandinsynthese bewirkt wird. Ferner kommt es zu einer Hemmung des Effektes endogener Pyrogene auf das hypothalamische Temperaturregulationszentrum als wahrscheinliches Korrelat zur antipyretischen Wirkung.

Acetylsalicyls舫re geht als Vertreter der Gruppe der Salicylate zur Arzneistoffgruppe der sauren nichtsteroidalen Analgetika/Antiphlogistika. Acetylsalicyls舫re ist als Ester der Salicyls舫re eine Substanz mit analgetischen, antipyretischen und antiphlogistischen Wirkeigenschaften. Als Wirkprinzip wird die Hemmung der Cyclooxygenase und damit die Hemmung der Bildung der Prostanoide Prostaglandin E₂, Prostaglandin I₂ und Thromboxan A₂ beschrieben. Acetylsalicyls舫re besitzt eine ausgepr臠te, irreversible thrombozytenaggregationshemmende Wirkung.

Coffein ist ein Xanthinderivat, das nach therapeutischen Dosen vorwiegend als Antagonist an Adenosinrezeptoren wirkt. Dadurch wird die hemmende Wirkung des Adenosins auf das ZNS vermindert. Es hebt kurzfristig Erm�ungserscheinungen beim Menschen auf und fdert die psychische Leistungsbereitschaft und -f臧igkeit.

Acetylsalicyls舫re und Paracetamol besitzen verschiedene sich erg舅zende Wirkungsmechanismen und eine in etwa gleiche Wirkdauer. In verschiedenen Tierversuchen ist eine additive Wirkung f� Analgesie und bei Hyperthermie belegt. In einer human pharmakologischen Untersuchung konnte experimentell eine additive analgetische Wirkung bestimmt werden. Die relative analgetische Wirkungsst舐ke der Kombination von Acetylsalicyls舫re, Paracetamol und Coffein wird in verschiedenen Studien zwischen 1,3 und 1,7 gegen�er der gleichen Menge ASS/Paracetamol (je 1) angegeben und f�rt zu einer entsprechenden Einsparung analgetischer Substanz. Die Zeit bis zum Eintritt der analgetischen Wirkung des Paracetamols wird durch Coffein in verschiedenen Studien um 19 - 45 % (Mittelwerte der Studien) verk�zt. Die Zeit bis zum Erreichen der maximalen analgetischen Wirkung der Acetylsalicyls舫re wird durch Coffein im Verh舁tnis auf die H舁fte gek�zt.

Die Plasmaeiweiﾟbindung beim Menschen ist konzentrationsabh舅gig; Werte von 66 % bis 98 % (Salicyls舫re) wurden gefunden. Im Liquor und in der Synovialfl�sigkeit ist Salicyls舫re nach Einnahme von Acetylsalicyls舫re nachweisbar. Die absolute Bioverf�barkeit von analgetisch/antipyretischen Dosen nach oraler Applikation betr臠t 60 - 70 %.

Paracetamol wird beim Menschen nach oraler Gabe rasch (0,5 - 1,5 Stunden bis zum Erreichen maximaler Serumkonzentrationen) und vollst舅dig resorbiert.

Die Plasmaproteinbindung ist gering, kann aber bei ﾜberdosierung ansteigen, kaum jedoch �er 50 %. Die enzymatische Umformung erfolgt �erwiegend in der Leber, in erster Linie durch direkte Konjugation mit Glukuron- und Schwefels舫re (55 % bzw. 35 %). In kleinen Mengen entstehen die toxischen Metaboliten p-Aminophenol und durch N-Hydroxylierung N-Acetyl-p-benzochinonimin, die durch Glutathion und Cystein gebunden werden.

Die Metaboliten werden renal ausgeschieden. Die Plasmahalbwertszeit betr臠t 1,5 - 2,5 Stunden, vollst舅dige Ausscheidung erfolgt binnen 24 Stunden. Das Maximum der Wirkung und die durchschnittliche Wirkdauer (4 - 6 Stunden) korrelieren in etwa mit der Plasmakonzentration.

Acetylsalicyls舫re wird vor, w臧rend und nach der Resorption in ihren aktiven Hauptmetaboliten Salicyls舫re umgewandelt. Salicyls舫re und ihre Metaboliten werden �erwiegend �er die Niere ausgeschieden. Hauptmetaboliten sind das Glycinkonjugat der Salicyls舫re (Salicylurs舫re) das Ether- und das Esterglukuronid der Salicyls舫re (Salicylphenolglukuronid und Salicylacetylglukuronid) sowie die durch Oxidation von Salicyls舫re entstehende Gentisins舫re und deren Glycinkonjugat.

Der Acetylrest der Acetylsalicyls舫re wird teilweise bereits w臧rend der Passage durch die Mukosa des Gastrointestinaltraktes hydrolytisch abgespalten. Maximale Plasmaspiegel werden nach 0,3 - 2 Stunden (Gesamtsalicylat) erreicht. Die Eliminationskinetik von Salicyls舫re ist in starkem Maﾟe von der Dosis abh舅gig, da die Metabolisierung von Salicyls舫re kapazit舩slimitiert ist (fluktuelle Eliminationshalbwertszeit zwischen 2 und 30 Stunden).

Coffein zeigt eine Resorptionshalbwertszeit von 2 - 13 min und wird nach oraler Gabe rasch und nahezu vollst舅dig resorbiert. Nach Einnahme einer Dosis von 5 mg/kg wurde die Cmax innerhalb von 30 - 40 min erreicht, sie lag bei 9 - 10 ｵg/ml. Oral verabreichtes Coffein ist praktisch vollst舅dig bioverf�bar. Die Plasmaproteinbindung schwankt zwischen 30 - 40 %, und das Verteilungsvolumen betr臠t 0,52 - 1,06 l/kg. Coffein verteilt sich in alle Kompartimente, passiert rasch die Blut-Hirn-Schranke sowie die Plazentaschranke und tritt auch in die Muttermilch �er.

Die Plasmahalbwertszeit f� Coffein liegt zwischen 4,1 und 5,7 h, sie zeigt jedoch starke inter- und intraindividuelle Schwankungen. Es wurden auch Werte von 9 - 10 h gemessen. Coffein und seine Metaboliten werden �erwiegend renal eliminiert. Im 48-h-Sammelharn fanden sich bis zu 86 % der applizierten Dosis, von denen nur maximal 1,8 % unver舅dertes Coffein waren. 1-Methylharns舫re (12 - 38 %), 1-Methylxanthin (8 - 19 %) und 5-Acetylamino-6-amino-3-methyl-uracil (15 %) sind die Hauptmetaboliten. Die Faeces enthielten nur 2 - 5 % der Dosis. Als Hauptmetabolit trat die 1,7-Dimethylharns舫re auf, die 44 % der Gesamtmenge ausmachte.

Acetylsalicyls舫re und Paracetamol zeigen vergleichbare Resorptionsgeschwindigkeiten und Zeitpunkte maximaler Plasmakonzentrationen, sich nicht behindernde Biotransformationsschritte und keine gegenseitige Behinderung bei der renalen Elimination.

Eine relevante gegenseitige Beeinflussung der drei Kombinationspartner in Bezug auf die pharmakokinetischen Kenndaten ist nach bisheriger Beobachtung nicht gegeben.

Akute Toxizit舩

Eine akute Vergiftung mit tlichem Ausgang kann beim erwachsenen Menschen ab einer einmaligen Dosis von 10 g, bei Kindern ab 3 g Acetylsalicyls舫re eintreten. Der Tod tritt in der Regel durch Versagen der Atemfunktion ein (siehe 4.9).

Die orale Aufnahme von mehr als 6 g Paracetamol mit Plasmakonzentrationen von 200 - 300 ｵg/ml nach 4 h, 100 - 150 ｵg/ml nach 8 h, 50 - 80 ｵg/ml nach 12 h und 30 - 45 ｵg/ml nach 15 h kann beim Menschen zu Leberzellsch臈en mit tlichem Verlauf im Coma hepaticum f�ren. Die Hepatotoxizit舩 von Paracetamol steht in direkter Abh舅gigkeit zur Plasmakonzentration. Enzyminduktoren und Alkohol knen auch bei sonst nicht toxischen Dosen von Paracetamol Lebersch臈en auslen.

Vergiftungssymptome knen ab 1 g Coffein auftreten, wenn es in kurzer Zeit aufgenommen wird.

Die akute Toxizit舩 der Kombination der Einzelsubstanzen wurde im Tierexperiment �erpr�t.

Chronische Toxizit舩/Subchronische Toxizit舩

Im Tierversuch zur subchronischen und chronischen Toxizit舩 von Paracetamol an Ratte und Maus traten L舖ionen im Magen-Darm-Trakt, Blutbildver舅derungen, Degeneration des Leber- und Nierenparenchyms bis hin zu Nekrosen auf. Die Ursachen dieser Ver舅derungen sind einerseits auf den Wirkungsmechanismus (s. o.) und andererseits auf den Metabolismus von Paracetamol zur�kzuf�ren. Die Metaboliten, denen die toxischen Wirkungen zugeschrieben werden, und die entsprechenden Organver舅derungen sind auch beim Menschen nachgewiesen. Daher sollte Paracetamol nicht �er l舅gere Zeit und in heren Dosen eingenommen werden. F舁le reversibler, chronischer aggressiver Hepatitis sind bereits bei oralen Tagesdosen von 3,9 und 2,9 g und einer Anwendungsdauer von einem Jahr beschrieben. Orale Tagesdosen mit deutlich lebersch臈igender Wirkung liegen bei Nichtalkoholikern im Bereich von 5,8 g, wobei Intoxikationssymptome bereits 3 Wochen nach Einnahme auftreten knen.

Acetylsalicyls舫re und der Metabolit Salicyls舫re wirken aufgrund ihres Wirkungsmechanismus auch lokal gewebssch臈igend und schleimhautreizend. Schon bei therapeutischer Dosierung knen Ulcera und Blutungen im Magen-Darm-Trakt entstehen. Bei chronischer Anwendung kann es daher zur An舂ie (Eisenmangelan舂ie) kommen. Liegen Ulcera im Magen-Darm-Trakt vor, besteht wegen der durch Acetylsalicyls舫re verringerten Gerinnungsf臧igkeit des Blutes die Gefahr bedrohlicher Blutungen. Auﾟer diesen unerw�schten Wirkungen zeigten sich in Tierstudien nach akutem und chronischem Einsatz von Acetylsalicyls舫re in hohen Dosen Nierensch臈en.

Im Tierexperiment ruft Coffein bei l舅gerfristiger Gabe in hohen, therapeutisch nicht relevanten Dosen Geschw�e im Gastrointestinaltrakt, Leber- und Nierensch臈en hervor.

Aufgrund tierexperimenteller Ergebnisse kann eine Verst舐kung der gastrointestinalen Reizwirkung der Kombination gegen�er den Einzelsubstanzen nicht ausgeschlossen werden.

Es liegen Untersuchungen mit der Kombination von Paracetamol plus Coffein an Ratte und Maus vor, die widerspr�hliche Befunde zur mlichen Erhung des Risikos der Hepatotoxizit舩 der Kombination aufzeigen. Weiterhin gibt es Hinweise aus Tierexperimenten, dass das hepatotoxische Potenzial von Paracetamol durch Kombination mit ASS abgeschw臘ht wird. Die Relevanz dieser Befunde f� den Menschen kann z. Zt. nicht abgekl舐t werden.

In einer 6-Monatsstudie mit der Kombination Acetylsalicyls舫re - Paracetamol - Coffein an der Ratte traten keine unerwarteten toxischen Effekte auf. Ob ein erhtes Risiko der Ausbildung einer Analgetikanephropathie besteht, ist bisher nicht untersucht.

Mutagenes und Tumor erzeugendes Potenzial

Acetylsalicyls舫re wurde ausf�rlich in vitro und in vivo bez�lich mutagener Wirkungen untersucht. Die Gesamtheit der Befunde ergibt keine relevanten Verdachtsmomente f� eine mutagene Wirkung.

Umfangreiche Untersuchungen ergaben keine Evidenz f� ein relevantes genotoxisches Risiko von Paracetamol im therapeutischen, d. h. nichttoxischen Dosisbereich.

Coffein besitzt, wie andere Methylxanthine auch, in vitro ein Chromosomen brechendes Potenzial. Die Gesamtheit der wissenschaftlichen Untersuchungen zum Metabolismus und zur Mutagenit舩 von Coffein deutet darauf hin, dass in vivo keine mutagenen Wirkungen zu erwarten sind.

Aus Langzeitstudien an M舫sen und Ratten ergaben sich keine Hinweise auf eine kanzerogene Wirkung von Paracetamol, Acetylsalicyls舫re und Coffein.

Langzeituntersuchungen mit der Kombination der drei Stoffe wurden nicht durchgef�rt.

Reproduktionstoxizit舩

Paracetamol, Acetylsalicyls舫re und Coffein passieren die Plazenta.

Aus Tierstudien und den bisherigen Erfahrungen an Menschen ergeben sich keine Hinweise auf eine Fruchtsch臈igung durch Paracetamol.

Salicylate haben in Tierversuchen an mehreren Tierspezies teratogene Wirkungen gezeigt. Implantationsstungen, embryo- und fetotoxische Wirkungen sowie Stungen der Lernf臧igkeit bei den Nachkommen nach pr舅ataler Exposition sind beschrieben worden.

Bei sehr hohen Coffein-Dosen wurden bei verschiedenen Tierspezies (Ratte, Maus, Kaninchen) widerspr�hliche Ergebnisse hinsichtlich der fruchtsch臈igenden Wirkung beobachtet.

Zu Erfahrungen am Menschen und Anwendung w臧rend Schwangerschaft und Stillzeit s. 4.3 und 4.6.

Lactose-Monohydrat, Stearins舫re, Maisst舐ke

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr angewendet werden.

Nicht �er 30 ｺC lagern.

Blisterpackung bestehend aus PVC/Al-Folie (kindergesichert)

Originalpackung mit 10 Tabletten

Originalpackung mit 20 Tabletten (N2)

Blisterpackung bestehend aus PVC/PVDC/Al-Folie (kindergesichert)

Originalpackung mit 10 Tabletten

Originalpackung mit 20 Tabletten (N2)

Keine besonderen Anforderungen.

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG

Vertriebslinie Thomae

Binger Str. 173

55216 Ingelheim am Rhein

Telefon: 0 18 05/77 90 90

Telefax: 0 61 32/72 99 99

M舐z 2011

Apothekenpflichtig

Seite 1 von 17