Document: 12.08.2008   Fachinformation (deutsch) change

• 12.08.2008   Fachinformation (deutsch)
• 23.04.2008   Fachinformation (deutsch)

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^FA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 68190.00.00

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FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

FC 1. Bezeichnung der Arzneimittel

Topiramat-glenmark 25 mg Filmtabletten

Topiramat-glenmark 50 mg Filmtabletten

Topiramat-glenmark 100 mg Filmtabletten

Topiramat-glenmark 200 mg Filmtabletten

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Topiramat-glenmark 25 mg Filmtabletten

Eine Filmtablette enthält 25 mg Topiramat.

Sonstiger Bestandteil: 28,5 mg Lactose / Filmtablette

Topiramat-glenmark 50 mg Filmtabletten

Eine Filmtablette enthält 50 mg Topiramat.

Sonstiger Bestandteil: 57,0 mg Lactose / Filmtablette und 0,05 mg Gelborange S, Aluminiumsalz / Filmtablette

Topiramat-glenmark 100 mg Filmtabletten

Eine Filmtablette enthält 100 mg Topiramat.

Sonstiger Bestandteil: 114,0 mg Lactose / Filmtablette

Topiramat-glenmark 200 mg Filmtabletten

Eine Filmtablette enthält 200 mg Topiramat.

Sonstiger Bestandteil: 228,0 mg Lactose / Filmtablette

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

FE 3. Darreichungsform

Filmtablette

Topiramat-glenmark 25 mg Filmtabletten

Topiramat-glenmark 25 mg Filmtablettensind runde, weiße Filmtabletten, auf einer Seite ist „G“ und auf der anderen Seite „25“ eingeprägt.

Topiramat-glenmark 50 mg Filmtabletten

Topiramat-glenmark 50 mg Filmtablettensind runde, gelbe Filmtabletten, auf einer Seite ist „G“ und auf der anderen Seite „50“ eingeprägt.

Topiramat-glenmark 100 mg Filmtabletten

Topiramat-glenmark 100 mg Filmtablettensind runde, gelbe Filmtabletten, auf einer Seite ist „G“ und auf der anderen Seite „100“ eingeprägt.

Topiramat-glenmark 200 mg Filmtabletten

Topiramat-glenmark 200 mg Filmtablettensind runde, rosafarbene Filmtabletten, auf einer Seite ist „G“ und auf der anderen Seite „200“ eingeprägt.

FG 4. Klinische Angaben

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Epilepsie

Topiramat-glenmark ist zur Monotherapie bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 6 Jahren mit neu diagnostizierter Epilepsie indiziert, die an generalisierten tonisch-klinischen Anfällen oder an fokalen Anfällen mit oder ohne Auftreten sekundärer generalisierter Anfälle leiden.

Topiramat-glenmark ist als Zusatztherapie bei Erwachsenen und Kindern ab

2 Jahren indiziert, die mit konventionellen Antiepileptika der ersten Wahl unzureichend eingestellt sind: bei fokalen Anfällen mit oder ohne Auftreten sekundärer generalisierter Anfälle, bei Anfällen, die mit dem Lennox-Gastaut-Syndrom verbunden sind, oder bei primären generalisierten tonisch-klonischen Anfällen.

Migräne

Topiramat-glenmark ist bei Erwachsenen zur Prophylaxe von Migränekopfschmerz indiziert. Die Behandlung mit Topiramat darf nur von Fachärzten nach sorgfältiger Erwägung möglicher Behandlungsalternativen begonnen werden, und die Behandlung muss unter Aufsicht von Fachärzten oder gemeinsamer Behandlungskoordination stehen.

Eine Migräneprophylaxe kann beispielsweise in folgenden Situationen in Betracht gezogen werden: Erwachsene, die an drei oder mehr Migräneattacken pro Monat leiden; häufige Migräneattacken, die den Alltag des Patienten erheblich beeinträchtigen. Eine Dauertherapie muss halbjährlich neu bewertet werden.

FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Zur optimalen Kontrolle epileptischer Anfälle und um dosisabhängige Nebenwirkungen bei Erwachsenen und bei Kindern zu vermeiden, wird empfohlen, die Therapie mit einer niedrigen Dosis zu beginnen und auf eine wirksame Dosis zu titrieren.

Wenn gleichzeitig angewendete Antiepileptika abgesetzt werden, um eine Monotherapie mit Topiramat zu erreichen, ist zu ermitteln, welche Auswirkungen dies auf die Kontrolle epileptischer Anfälle haben kann. Wenn die begleitenden Antiepileptika nicht aus Gründen der Patientensicherheit abrupt abgesetzt werden müssen, wird empfohlen, die gleichzeitig angewendeten Antiepileptika schrittweise abzusetzen.

Wenn enzyminduzierende Arzneimittel abgesetzt werden, kommt es zu einem Anstieg des Topiramat-Plasmaspiegels. Bei klinischer Erfordernis kann eine Verminderung der Topiramat-Dosis notwendig sein.

Die Filmtabletten dürfen nicht geteilt werden und sollten unzerkaut mit einer ausreichenden Wassermenge eingenommen werden. Topiramat-glenmark kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Es ist nicht notwendig, die Topiramat-Plasmaspiegel zu überwachen, um die Therapie mit Topiramat-glenmark zu optimieren.

Die empfohlenen Dosierungen gelten für Kinder, Jugendliche und alle Erwachsenen einschließlich älterer Patienten, sofern keine Nierenerkrankung vorliegt (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit Leber- und/oder Nierenfunktionsstörung:

Für Patienten mit mäßig (Kreatinin-Clearance 30-69 ml/min) und schwer (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) eingeschränkter Nierenfunktion wird empfohlen, mit der Hälfte der üblichen Tagesdosis zu beginnen und in kleineren Schritten und langsamer zu titrieren als üblich. Wie bei allen Patienten muss sich das Titrationsschema am klinischen Resultat orientieren, wobei bedacht werden sollte, dass es bei nierengeschädigten Patienten nach jeder Dosisänderung länger dauern kann, bis ein Steady state erreicht wird. Bei Patienten mit mittelgradig oder schwer eingeschränkter Nierenfunktion kann es 10-15 Tage dauern, bis ein Steady state erreicht wird, im Vergleich zu 4 bis 8 Tagen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.

Bei lebergeschädigten Patienten muss Topiramat mit Vorsicht angewendet werden, da die Topiramat-Clearance vermindert sein kann.

Da Topiramat während der Dialyse aus dem Plasma entfernt wird, sollte an Dialysetagen eine zusätzliche Dosis Topiramat-glenmark gegeben werden, die etwa der eineinhalbfachen Tagesdosis entspricht. Die zusätzliche Dosis sollte in zwei Einzeldosen jeweils zu Beginn und am Ende der Dialyse eingenommen werden. Die zusätzliche Dosis kann abhängig von den Eigenschaften des genutzten Dialysegerätes variieren.

Epilepsie

Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahre

Die Titration sollte mit 25 mg am Abend über eine Woche begonnen werden. Danach sollte die Dosis in 1- bis 2-wöchigen Abständen um 25 oder 50 mg pro Tag gesteigert werden, geteilt in zwei Einzeldosen. Wenn der Patient das Titrations-Regime nicht verträgt, können kleinere Steigerungen oder größere Abstände zwischen den Steigerungen vorgenommen werden. Die Dosis und die Titrationsrate sollten sich am klinischen Resultat orientieren.

Die empfohlene anfängliche Zieldosis in der Topiramat-Monotherapie bei Erwachsenen mit neu diagnostizierter Epilepsie liegt bei 100 mg/Tag, die maximal empfohlene Tagesdosis liegt bei 500 mg. Diese empfohlenen Dosierungen gelten für alle Erwachsenen einschließlich älterer Patienten ohne Nierenerkrankung.

Kinder von 6 bis 12 Jahren

Die Behandlung von Kindern ab 6 Jahren sollte in der ersten Woche mit 0,5 bis

1 mg/kg am Abend begonnen werden. Danach sollte die Dosis in 1- bis

2-wöchigen Abständen um 0,5 bis 1 mg/kg/Tag gesteigert werden, die Einnahme sollte in zwei Einzeldosen erfolgen. Wenn das Kind das Titrations-Regime nicht verträgt, können kleinere Steigerungen oder größere Abstände zwischen den Steigerungen vorgenommen werden. Die Dosis und die Titrationsrate sollten sich am klinischen Resultat orientieren.

Die empfohlene anfängliche Zieldosis in der Topiramat-Monotherapie bei Kindern ab 6 Jahren mit neu diagnostizierter Epilepsie liegt bei 3 bis 6 mg/kg/Tag.

Die Filmtabletten sind für Kinder, die weniger als 25 mg/Tag benötigen, nicht geeignet.

Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahre

Die minimale wirksame Dosis, die in klinischen Studien als Kombinationstherapie verabreicht wurde, lag bei 200 mg täglich. Die übliche Tagesgesamtdosis liegt bei 200 mg bis 400 mg aufgeteilt in zwei Einzeldosen. Manche Patienten können Dosierungen bis 800 mg pro Tag benötigen, was der maximal empfohlenen Tagesdosis entspricht. Es wird empfohlen, die Therapie mit einer niedrigen Dosis zu beginnen und dann auf eine wirksame Dosis zu titrieren.

Die Titration sollte mit 25 mg am Abend über eine Woche begonnen werden. Danach sollte die Tagesgesamtdosis in 1- bis 2-wöchigen Abständen um 25 bis

50 mg pro Tag gesteigert werden, aufgeteilt in zwei Einzeldosen. Bei einigen Patienten kann die Wirksamkeit mit einer einzelnen Tagesdosis erreicht werden.

Wenn der Patient das Titrations-Regime nicht verträgt, können kleinere Steigerungen oder größere Abstände zwischen den Steigerungen vorgenommen werden. Die Titration der Dosis sollte sich am klinischen Resultat orientieren.

Kinder zwischen 2 und 12 Jahren

Die empfohlene Topiramat-Tagesgesamtdosis als Kombinationstherapie liegt bei etwa 5 bis 9 mg/kg/Tag aufgeteilt in zwei Einzeldosen. Die Titration sollte in der ersten Woche mit 25 mg am Abend begonnen werden (oder weniger, z. B. 0,5 bis 1 mg/kg/Tag). Danach sollte die Tagesgesamtdosis in 1- bis 2-wöchigen Abständen um 1 mg/kg/Tag gesteigert werden (aufgeteilt in zwei Einzeldosen), um eine optimale Wirkung zu erreichen. Die Titration der Dosis sollte sich am klinischen Resultat orientieren.

Tagesdosen bis zu 30 mg/kg/Tag wurden untersucht und waren im Allgemeinen gut verträglich.

Erwachsene und Jugendliche über 16 Jahre

Die Titration sollte mit 25 mg am Abend über 1 Woche begonnen werden. Dann sollte die Dosis um 25 mg/Tag in einwöchigen Abständen gesteigert werden. Wenn der Patient das Titrations-Regime nicht verträgt, können längere Abstände zwischen den Dosisanpassungen vorgenommen werden.

Die empfohlene Gesamttagesdosis für Topiramat zur Prophylaxe von Migränekopfschmerz liegt bei 100 mg/Tag, aufgeteilt in zwei Einzeldosen. Einige Patienten sprechen positiv auf eine Gesamttagesdosis von 50 mg/Tag an. Es wurde keine zusätzliche positive Wirkung bei der Gabe von Dosierungen über

100 mg/Tag festgestellt. Die Dosis und die Titrationsrate sollten sich am klinischen Resultat orientieren.

FI 4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Wenn Topiramat-glenmark als Migräneprophylaxe angewendet wird, ist es während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine effektive Verhütungsmethode anwenden, kontraindiziert.

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bei Patienten mit oder ohne vorherige Anfälle oder Epilepsie sollten Antiepileptika einschließlich Topiramat schrittweise abgesetzt werden, um die Gefahr von Anfällen oder einer erhöhten Anfallsfrequenz zu minimieren. In klinischen Studien wurden die Tagesdosen bei Erwachsenen mit Epilepsie in wöchentlichen Abständen um 50 bis 100 mg reduziert, bei Erwachsenen, die Topiramat in einer Dosis von bis zu 100 mg/Tag zur Migräneprophylaxe erhielten, um 25 bis 50 mg. In klinischen Studien mit Kindern wurde Topiramat schrittweise über einen Zeitraum von 2 bis 8 Wochen abgesetzt. Wenn Topiramat aus medizinischen Gründen rasch abgesetzt werden muss, wird eine entsprechende Überwachung empfohlen.

Unverändertes Topiramat und seine Metabolite werden überwiegend über die Nieren ausgeschieden. Die renale Elimination ist abhängig von der Nierenfunktion und altersunabhängig. Bei Patienten mit mäßiger oder schwerer Niereninsuffizienz kann es 10 bis 15 Tage dauern, bis ein Steady state der Plasmakonzentration erreicht wird, im Vergleich zu 4 bis 8 Tagen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.

Wie bei allen Patienten sollte sich das Titrationsschema am klinischen Resultat orientieren (z. B. Anfalls-Kontrolle, Abwesenheit von Nebenwirkungen, Prophylaxe von Migränekopfschmerz), wobei bedacht werden sollte, dass es bei bekannt nierengeschädigten Patienten länger dauern kann, bis ein Steady state erreicht wird.

Bei einigen Patienten, insbesondere Patienten mit Prädisposition für Nephrolithiasis, kann ein gesteigertes Risiko für Nierensteinbildung und damit verbundenen Zeichen und Symptomen vorliegen, beispielsweise Nierenkoliken, Nierenschmerzen oder Flankenschmerzen. Während der Einnahme von Topiramat ist eine entsprechende Hydratation sehr wichtig, weil dadurch das Risiko der Nierensteinbildung vermindert werden kann. Zusätzlich kann dadurch das Risiko von wärmeinduzierten Nebenwirkungen während körperlicher Anstrengung und dem Aufenthalt in besonders warmer Umgebung vermindert werden (siehe Abschnitt 4.8).

Zu den Risikofaktoren für Nierensteinbildung gehören frühere Nierensteinbildung, Nierensteine in der Familienanamnese und Hyperkalziurie. Keiner dieser Risikofaktoren sagt verlässlich eine Nierensteinbildung während der Behandlung mit Topiramat voraus. Zusätzlich haben Patienten, die andere Arzneimittel bei Nephrolithiasis einnehmen, ein erhöhtes Risiko.

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sollte Topiramat mit Vorsicht angewendet werden, da die Topiramat-Clearance vermindert sein kann.

Bei Patienten, die mit Topiramat behandelt wurden, wurde über Depression und Stimmungsveränderungen berichtet. In doppelblinden klinischen Studien traten bei den mit Topiramat behandelten Patienten suizidale Ereignisse (Suizidgedanken, Suizidversuche und Suizid) mit einer Häufigkeit von 0,5 % auf (43 von 7999 behandelten Patienten) und mit einer dreimal höheren Inzidenz als bei Patienten, die mit Plazebo behandelt wurden (0,15 %, 5 von 3150 behandelten Patienten).

Patienten sollten im Hinblick auf Depressionen überwacht werden und, falls notwendig, einer entsprechenden Behandlung zugeführt werden. Den Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden, unverzüglich medizinische Hilfe zu suchen, wenn Suizidgedanken auftreten.

Gemäß der klinischen Praxis können Patienten mit Depressionen und/oder suizidalen Handlungen in der Vorgeschichte sowie Jugendliche und junge Erwachsene ein erhöhtes Risiko für Suizidgedanken oder Suizidversuche aufweisen. Diese Patienten sollten während der Therapie sorgfältig überwacht werden.

Selten wurde sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen, die Topiramat einnahmen, von akuter Myopie mit sekundärem Engwinkelglaukom berichtet. Typische Symptome treten meist innerhalb des ersten Monats nach Therapiebeginn auf und umfassen verminderte Sehschärfe und/oder Augenschmerzen. Zu den ophthalmologischen Befunden gehören bilaterale Myopie, Schwellung der vorderen Augenkammer, Hyperämie und erhöhter Augeninnendruck mit oder ohne Mydriasis. Es kann zum supraziliären Erguss kommen, wodurch die Linse und Iris nach vorne verschoben werden.

Zur Behandlung ist Topiramat so schnell wie klinisch machbar abzusetzen, und es sind entsprechende Maßnahmen zur Herabsetzung des Augeninnendrucks einzuleiten. Im Allgemeinen führen diese Maßnahmen zur Herabsetzung des Augeninnendrucks. Wenn erhöhter Augeninnendruck vermutet wird, muss unverzüglich fachärztlicher Rat eingeholt werden.

Metabolische Azidose

Hyperchlorämische metabolische Azidose ohne Anionenlücke (d.h. unter den Normbereich vermindertes Serum-Bicarbonat ohne respiratorische Alkalose) steht im Zusammenhang mit der Topiramat-Einnahme. Dieser Abfall des Serum-Bicarbonats entsteht durch eine hemmende Wirkung von Topiramat auf die renale Karboanhydrase. Im Allgemeinen kommt es frühzeitig während der Therapie zum Abfall des Bicarbonats, obwohl es dazu auch zu jedem anderen Zeitpunkt in der Behandlung kommen kann. Der Abfall ist üblicherweise leicht bis mittelgradig ausgeprägt (durchschnittlicher Abfall von 4 mmol/l bei einer Dosis von 100 mg/Tag oder mehr bei Erwachsenen und bei etwa 6 mg/kg/Tag bei pädiatrischen Patienten). Selten sind bei Patienten Abfälle auf Werte unter 10 mmol/l aufgetreten. Verschiedene Umstände oder Therapien, die zur Azidose prädisponieren, können die bicarbonatsenkende Wirkung von Topiramat verstärken (beispielsweise Nierenerkrankungen, schwere respiratorische Störungen, Status epilepticus, Durchfall, Operationen, ketogene Diät oder bestimmte Arzneimittel).

Eine chronische metabolische Azidose kann bei pädiatrischen Patienten das Wachstum vermindern. Eine chronische metabolische Azidose erhöht das Risiko der Nierensteinbildung und kann potentiell zu Osteopenie führen.

Die Wirkung von Topiramat auf das Wachstum sowie Folgeschäden an den Knochen wurden weder bei der pädiatrischen noch bei der erwachsenen Population systematisch untersucht. Abhängig von den jeweiligen Umständen wird während der Therapie mit Topiramat eine entsprechende Befunderhebung mit Ermittlung des Serum-Bicarbonatspiegels empfohlen. Wenn sich eine metabolische Azidose entwickelt und diese persistiert, sollte eine Senkung der Topiramat-Dosis bzw. das Absetzen von Topiramat (durch Ausschleichen) in Erwägung gezogen werden.

Nahrungsergänzung oder vermehrte Nahrungsaufnahme kann in Betracht gezogen werden, wenn der Patient während der Therapie mit diesem Arzneimittel Gewicht verliert oder unverhältnismäßig wenig Gewicht zunimmt.

Das Arzneimittel enthält Lactose.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten das Arzneimittel nicht einnehmen.

Für Topiramat-glenmark 50 mg Filmtabletten: Das Arzneimittel enthält

Gelborange S, das allergische Reaktionen hervorrufen kann.

Die Flaschen enthalten ein Behältnis mit einem Trockenmittel. Dieses darf nicht verschluckt werden.

Topiramat ist ausschließlich für die Migräneprophylaxe indiziert und nicht für die Behandlung akuter Migräneattacken.

Bei der Migräneprophylaxe muss vor Beendigung der Behandlung die Dosis schrittweise über mindestens 2 Wochen reduziert werden, um das Risiko einer Reaktivierung der Migränekopfschmerzen zu minimieren.

Gewichtsverlust

Patienten, die Topiramat langfristig zur Migräneprophylaxe einnehmen, sollten regelmäßig gewogen und auf einen andauernden Gewichtsverlust überwacht werden. Wenn ein klinisch relevanter Gewichtsverlust auftritt, sollte das Absetzen des Arzneimittels in Betracht gezogen werden.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Im Rahmen dieses Abschnitts ist eine unwirksame Dosis als eine Änderung um

15 % definiert.

Wirkung von Topiramat auf andere Antiepileptika

Die Gabe von Topiramat zusätzlich zu anderen Antieplieptika (Phenytoin, Carbamazepin, Valproinsäure, Lamotrigin, Phenobarbital, Primidon) hat keine klinisch signifikante Wirkung auf deren Steady-State-Plasmakonzentrationen, ausgenommen bei einigen Patienten, bei denen die zusätzliche Gabe von Topiramat zu Phenytoin zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Phenytoin führen kann. Deshalb wird bei allen Patienten, die Phenytoin einnehmen, empfohlen, den Phenytoin-Spiegel zu überwachen.

Wirkung von anderen Antiepileptika auf Topiramat

Phenytoin und Carbamazepin vermindern die Topiramat-Plasmakonzentration. Durch die zusätzliche Gabe oder das Absetzen von Phenytoin oder Carbamazepin unter Topiramat-Therapie kann eine Dosisanpassung von Topiramat notwendig werden. Diese Anpassung sollte per Titration anhand der klinischen Wirkung erfolgen.

Die zusätzliche Gabe oder das Absetzen von Valproinsäure oder Lamotrigin führt zu keinen klinisch signifikanten Änderungen der Topiramat-Plasmakonzentration und rechtfertigt somit keine Dosisanpassung von Topiramat.

Die Interaktionen sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:

Zusätzlich gegebenes Antiepileptikum			Konzentration des Antiepileptikums	Topiramat-Konzentration
Phenytoin			↔**
Carbamazepin (CBZ)			↔
Valproinsäure			↔	↔
Lamotrigin			↔	↔
Phenobarbital			↔	NU
Primidon			↔	NU
↔	=	Keine Wirkung auf die Plasmakonzentration (Änderung 15 %)
**	=	Plasmakonzentrationen steigen bei einigen Patienten an
	=	Plasmakonzentrationen fallen ab
NU	=	Nicht untersucht

Andere Wechselwirkungen

Digoxin:In einer Einzeldosisstudie verminderte sich die AUC des Serum-Digoxins um 12 % aufgrund der gleichzeitigen Gabe von Topiramat. Die klinische Relevanz dieser Beobachtung ist nicht gesichert. Wenn Topiramat bei Patienten, die Digoxin einnehmen, zusätzlich gegeben oder abgesetzt wird, muss die routinemäßige Überwachung des Serum-Digoxins äußerst sorgfältig durchgeführt werden.

ZNS-Beruhigungsmittel: Die gleichzeitige Gabe von Topiramat und Alkohol oder anderer ZNS-Beruhigungsmittel wurde nicht in klinischen Studien untersucht. Aufgrund des Potenzials von Topiramat, eine Dämpfung des ZNS wie auch andere kognitive und/oder neuropsychiatrische Nebenwirkungen hervorzurufen, sollte Topiramat in Kombination mit Alkohol und anderen ZNS-Beruhigungsmitteln nur mit Vorsicht verwendet werden.

Orale Kontrazeptiva:In einer pharmakokinetischen Interaktionsstudie an gesunden Probanden, die gleichzeitig ein kombiniertes orales Kontrazeptivum mit

1 mg Norethisteron (NET) und 35 µg Ethinylestradiol (EE) einnahmen, führte Topiramat in Dosierungen von 50 bis 200 mg/Tag ohne die Gabe anderer Arzneimittel nicht zu statistisch signifikanten Änderungen der mittleren Exposition (AUC) gegenüber den Bestandteilen des oralen Kontrazeptivums.

In einer anderen Studie war die Exposition mit EE bei Dosierungen von 200, 400 und 800 mg/Tag (jeweils 18 %, 21 % und 30 %) statistisch signifikant vermindert, wenn EE als zusätzliche Therapie bei Patientinnen verabreicht wurde, die Valproinsäure einnahmen. In beiden Studien beeinflusste Topiramat (50 bis

800 mg/Tag) die Exposition mit NET nicht. Bei Dosierungen von 200 bis

800 mg/Tag trat ein dosisabhängiger Abfall während der Exposition mit EE auf; bei Dosierungen von 50 bis 200 mg/Tag wurden dagegen keine signifikanten dosisabhängigen Änderungen in der Exposition mit EE festgestellt. Die klinische Signifikanz der beobachteten Veränderungen ist nicht bekannt.

Bei der gleichzeitigen Einnahme von oralen Kontrazeptiva und Topiramat ist ein möglicher Rückgang der Wirksamkeit der Kontrazeptiva und das mögliche Auftreten vermehrter Durchbruchblutungen zu bedenken. Patientinnen, die östrogenhaltige Kontrazeptiva einnehmen, sind dazu aufzufordern, jegliche Änderung des Menstruationsrhythmus zu berichten. Die kontrazeptive Wirksamkeit kann auch ohne Auftreten von Durchbruchblutungen vermindert sein.

Hydrochlorothiazid (HCTZ): HCTZ erhöht die Topiramat-Exposition um

etwa 30 %.

Die klinische Signifikanz dieser Veränderung ist unbekannt. Die zusätzliche Gabe von HCTZ in der Topiramat-Therapie kann eine Anpassung der Topiramat-Dosis erforderlich machen. Die Steady-State-Pharmakokinetik von HCTZ wurde durch die gleichzeitige Gabe von Topiramat nicht signifikant beeinflusst. Klinische Laborresultate deuteten auf vermindertes Serum-Kalium nach Gabe von Topiramat oder HCTZ hin. Diese Wirkung war größer, wenn HCTZ und Topiramat in Kombination gegeben wurden.

Diltiazem und Flunarizin: Pharmakokinetische Interaktionsstudien deuten darauf hin, dass Topiramat die Pharmakokinetik von Flunarizin und Diltiazem beeinflusst. Die gleichzeitige Gabe von Diltiazem (240 mg) und Topiramat (150 mg/Tag) führte zu einer 25%igen Abnahme der AUC von Diltiazem, einer 18%igen Abnahme der AUC von Des-Acetyl-Diltiazem, keinem Einfluss auf N-Methyl-Diltiazem und einem 20%igen Anstieg der AUC von Topiramat.

Metformin:Eine an gesunden Probanden durchgeführte Arzneimittelinteraktions-studie untersuchte die Steady-State-Pharmakokinetik im Plasma nach Gabe von 500 mg Metformin zweimal täglich und 100 mg Topiramat zweimal täglich, bei alleiniger Anwendung von Metformin und bei gleichzeitiger Anwendung von Metformin und Topiramat. Die Resultate dieser Studie deuteten darauf hin, dass für Metformin die mittlere C_maxund die mittlere AUC über 12 Stunden jeweils um 18 % bzw. 25 % anstieg, während das mittlere CL/F um 20 % abnahm, wenn Metformin zusammen mit Topiramat gegeben wurde. Topiramat zeigte keine Wirkung auf t_maxvon Metformin. Die klinische Signifikanz der Wirkung von Topiramat auf die Metformin-Pharmakokinetik ist unklar. Die orale Plasma-Clearance von Topiramat scheint vermindert zu sein, wenn es zusammen mit Metformin gegeben wird. Das Ausmaß der Clearance-Änderung ist unbekannt. Die klinische Signifikanz der Wirkung von Metformin auf die Topiramat-Pharmakokinetik ist unklar. Wenn Topiramat bei Patienten unter Metformin-Therapie zusätzlich angewendet oder abgesetzt wird, sollte eine sorgfältige Überwachung durchgeführt werden, um eine ausreichende Kontrolle des diabetischen Status zu gewährleisten.

Pioglitazon: Eine an gesunden Probanden durchgeführte Arzneimittelinteraktions-studie untersuchte die Steady-State-Pharmakokinetik von Topiramat und Pioglitazon bei Einzelgabe und gleichzeitiger Anwendung. Für Pioglitazon wurde eine 15%ige Verminderung der AUC_{τ ,ss} ohne Veränderung von C_max,ssfestgestellt. Dieses Resultat war nicht statistisch signifikant. Zusätzlich wurde eine 13%ige bzw. 16%ige Verminderung von C_max,ssund AUC_{τ ,ss}des aktiven Hydroxy-Metaboliten beobachtet sowie ein 60%iger Abfall von C_max,ssund AUC_{τ ,ss}des aktiven Keto-Metaboliten. Die klinische Signifikanz dieser Befunde ist nicht bekannt. Wenn Topiramat zusätzlich zu einer Pioglitazon-Therapie oder Pioglitazon zusätzlich zu einer Topiramat-Therapie angewendet wird, sollte eine sorgfältige Überwachung der Patienten durchgeführt werden, um eine ausreichende Kontrolle des diabetischen Status zu gewährleisten.

Risperidon: Interaktionsstudien, die mit einzelnen und multiplen Dosen durchgeführt wurden, zeigten bei gleichzeitiger Gabe von Risperidon und Topiramat mit steigender Dosierung von 100, 250 und 400 mg/Tag eine Verminderung der systemischen Risperidon-Exposition (16 % bzw. 33 % für die AUC im Steady state bei Dosierungen von 250 bzw. 400 mg/Tag; Risperidon wurde in einer Dosis von 1 bis 6 mg/Tag gegeben). Es wurden minimale Veränderungen der Pharmakokinetik von Risperidon und seines aktiven Metaboliten (9-Hydroxyrisperidon) und keine Veränderungen von

9-Hydroxyrisperidon beobachtet. Es sind keine klinisch signifikanten Änderungen der systemischen Exposition von Risperidon und 9-Hydroxyrisperidon oder von Topiramat aufgetreten; somit ist diese Interaktion vermutlich nicht klinisch signifikant.

Venlafaxin: Die Gabe mehrerer Topiramat-Dosen (150 mg/Tag) bei gesunden Probanden beeinflusste die Pharmakokinetik von Venlafaxin oder 0-Desmethyl-Venlafaxin nicht. Die Gabe mehrerer Venlafaxin-Dosen wirkte sich nicht auf die Pharmakokinetik von Topiramat aus.

Andere:Wenn Topiramat zusammen mit anderen Wirkstoffen angewendet wird, die eine Nephrolithiasis begünstigen (z. B. Acetazolamid, Triamteren, Zonisamide und Vitamin C > 2 g/Tag), kann das Risiko des Auftretens von Nierensteinen ansteigen. Während der Therapie mit Topiramat sollten diese Wirkstoffe vermieden werden, da sie eine physiologische Umgebung schaffen, die das Risiko der Nierensteinbildung erhöht.

Die Interaktion mit Benzodiazepinen wurde nicht untersucht.

Zusätzliche Studien über pharmakokinetische Arzneimittelinteraktionen:

Es wurden klinische Studien durchgeführt, in denen mögliche pharmakokinetische Arzneimittelinteraktionen zwischen Topiramat und anderen Wirkstoffen beurteilt wurden. Die Änderungen von C_maxund AUC als Resultat der Interaktionen sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefasst. Die zweite Spalte (Konzentration des gleichzeitig gegebenen Arzneimittels) zeigt, welche Wirkung die zusätzliche Gabe von Topiramat auf die Konzentration des gleichzeitig gegebenen Arzneimittels hat. Die dritte Spalte (Topiramat-Konzentration) zeigt, wie die zusätzliche Gabe des Arzneimittels in der ersten Spalte die Topiramat-Konzentration beeinflusst.

Zusammenfassung der Ergebnisse zusätzlicher klinischer pharmakokinetischer Arzneimittelinteraktionsstudien:

Gleichzeitig gegebenes Arzneimittel	Konzentration des gleichzeitig gegebenen Arzneimittelsa	Topiramat-Konzentrationa
Amitriptylin	↔ 20%iger Anstieg von Cmax und AUC des Nortriptylin-Metaboliten	NU
Dihydroergotamin (oral und subkutan)	↔	↔
Haloperidol	↔ 31%iger Anstieg von AUC des reduzierten Metaboliten	NU
Propranolol	↔ 17%iger Anstieg von Cmax für 4-OH-Propranolol (TPM 50 mg in 12 Stunden)	16%iger Anstieg von Cmax , 17%iger Anstieg der AUC (80 mg Propranolol in 12 Stunden)
Sumatriptan (oral und subkutan)	↔	NU
Pizotifen	↔	↔

^aDie Prozentangaben beschreiben die Änderung der mittleren C_max

oder AUC unter der Behandlung im Bezug auf die Monotherapie.

↔	=	Keine Wirkung auf Cmax und AUC (Änderung 15 %) der Muttersubstanz
NU	=	Nicht untersucht

Interaktionsstudien zeigten, dass Topiramat die Serumspiegel von Amitriptylin, Propranolol oder Dihydroergotaminmesilat nicht signifikant veränderte. Die Kombination von Topiramat mit jedem dieser Wirkstoffe war gut verträglich, und es waren keine Dosisanpassungen notwendig.

Laboruntersuchungen:

Daten klinischer Studien deuten darauf hin, dass Topiramat mit einem durchschnitt­lichen Abfall des Serum-Bicarbonat-Spiegels um 4 mmol/l zusammenhängt (siehe Abschnitt 4.4).

FL 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Risiken im Zusammenhang mit Epilepsie und Antiepileptika im Allgemeinen:

- Patientinnen, bei denen das Eintreten einer Schwangerschaft wahrscheinlich ist oder die im gebärfähigen Alter sind, sollten von einem Facharzt beraten werden.

- Wenn eine Frau eine Schwangerschaft plant, muss der Behandlungsbedarf der Epilepsie überprüft werden.

- Das Risiko von Fehlbildungen ist bei Kindern von Müttern, die mit einem Antiepileptikum behandelt werden, um den Faktor 2 bis 3 erhöht. Am häufigsten werden Lippenspalten, Fehlbildungen an Herz und Gefäßen sowie Neuralrohrfehler berichtet.

- Die Therapie mit mehreren Antiepileptika geht unter Umständen mit einem höheren Risiko erblich bedingter Fehlbildungen einher als die Monotherapie. Aus diesem Grund ist die Monotherapie so weit wie möglich vorzuziehen.

- Die Epilepsietherapie darf nicht abrupt beendet werden. Dies kann zu spontanen Anfällen mit schwerwiegenden Folgen für Mutter und Kind führen.

Risiken im Zusammenhang mit Topiramat:

Topiramat war bei Mäusen, Ratten und Kaninchen teratogen. Topiramat passiert die Plazentaschranke bei Ratten.

Es wurden keine Studien zur Anwendung von Topiramat bei Schwangeren durchgeführt.

In der Indikation Migräneprophylaxe ist Topiramat bei Schwangeren und bei Frauen im gebärfähigen Alter kontraindiziert, solange keine effektive Verhütungsmethode genutzt wird.

In der Indikation Epilepsie sollte Topiramat während der Schwangerschaft nicht eingenommen werden, es sei denn, der potentielle Nutzen überwiegt nach Meinung des Arztes das Risiko für den Fötus. Sowohl das Risiko des Fötus aufgrund der Topiramat-Exposition als auch das Risiko für die Mutter durch das plötzliche Absetzen von Topiramat sollten bedacht werden. Patientinnen im gebärfähigen Alter sollten effektive Verhütungsmethoden nutzen.

Bevor mit der Topiramat-Therapie begonnen wird, müssen Frauen im gebärfähigen Alter vollständig über die möglichen Wirkungen von Topiramat auf den ungeborenen Fötus informiert werden und das Risiko im Verhältnis zu den positiven Wirkungen der Topiramat-Therapie muss mit der Patientin besprochen werden.

Aus Erfahrungen nach der Markteinführung wurde von Hypospadie bei männlichen Kindern berichtet, die Topiramat allein oder zusammen mit anderen Antiepileptika intrauterin ausgesetzt waren; jedoch wurde ein Kausalzusammenhang mit Topiramat nicht nachgewiesen.

Stillzeit

Topiramat wird in die Milch von laktierenden Ratten ausgeschieden. Die Ausscheidung von Topiramat in menschlicher Muttermilch wurde nicht in kontrollierten Studien untersucht. Begrenzte Beobachtungen an Patienten deuten auf eine erhebliche Ausscheidung von Topiramat in Muttermilch hin. Topiramat sollte während des Stillens nicht angewendet werden.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Topiramat kann einen großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Topiramat kann zu zentralnervösen Nebenwirkungen führen und stärker sedierend wirken als andere Antiepileptika. Das Auftreten von Müdigkeit ist wahrscheinlich. Zusätzlich wurde von Sehstörungen/getrübter Sicht berichtet. Auch wenn diese Nebenwirkungen nicht stark sind, sondern nur leicht oder mäßig stark, können sie möglicherweise eine Gefahr für Patienten darstellen, die ein Fahrzeug

führen oder Maschinen bedienen, insbesondere für den Zeitraum, bis die Patienten ihre individuellen Erfahrungen mit dem Arzneimittel gemacht haben.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Das Profil der unerwünschten Nebenwirkungen von Topiramat beruht auf Daten von 1800 Probanden in klinischen Studien.

Sehr häufig ≥ 1/10

Häufig ≥ 1/100 bis < 1/10

Gelegentlich ≥ 1/1000 bis < 1/100

Selten ≥ 1/10.000 bis < 1/1000

Systemorgan-klasse	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich	Selten
Allgemeine Erkrankungen und Beschwer­den am Verab-reichungsort	Schwindel, Müdigkeit, Somnolenz, Nervosität, Kopfschmerz, Übelkeit	Knochen-schmerzen, allergische Reaktionen, Schlaflosigkeit
Stoffwechsel- und Ernährungs­störungen	Gewichts­verlust	Metabolische Azidose
Erkrankungen des Blutes und des Lymph­systems		Anämie, Epistaxis, Purpura, Leukopenie, Thrombozyto-penie		Neutropenie
Psychiatrische Erkrankungen	Erinnerungs-störungen, Anorexie, Verwirrtheit und psycho-motorische Verlangsa-mung, De­pression, Kon­zentrations­störungen, Angst	Apathie, Asthenie, Euphorie, emotionale Labilität, Agitiertheit, Wahrnehmungs-störungen, herabgesetzte Libido, aggressive Reaktionen, Psychosen oder psychotische Symptome	Halluzinationen, Persönlichkeits­störungen, Suizid­gedanken, Suizidversuche
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums			Dyspnoe
Erkrankungen des Gastro-intestinaltrakts		Verstopfung, Bauchschmerzen	Durchfall, Erbrechen und trockener Mund

Erkankungen der Haut und des Unterhaut-zellgewebes		Alopezie	Follikulitis und Juckreiz
Erkrankungen der Nieren und Harnwege		Harninkontinenz, Nephrolithiasis
Erkrankungen des Nerven-systems	Ataxie, Parästhesie, Sprachstörun-gen, Aphasie	Tremor, anormale Koordination, anormaler Gang, Nystagmus, Geschmacks-veränderungen	Hypokinesie, Stupor
Leber- und Gallenerkrankungen				Anstieg der Leberenzyme
Augener-krankungen	Diplopie, abnormes Sehen			Akute Myopie und sekundäres Engwinkel-glaukom, Augen- schmerzen
Erkrankungen der Ge-schlechtsorga-ne und der Brustdrüse		Menstruations- störungen, Impotenz

Bei Patienten, die Topiramat als Zusatztherapie erhielten, wurde etwa 1 Fall thromboembolischer Ereignisse pro 100 Patientenjahre berichtet. Unter diesen war die Mehrheit länger als ein halbes Jahr behandelt worden und wies mehr als einen Risikofaktor auf. Es konnte kein Zusammenhang mit Topiramat nachgewiesen werden.

Da Topiramat sehr häufig zusätzlich zu anderen Antiepileptika gegeben wurde, ist es schwierig festzustellen, welche Wirkstoffe, falls überhaupt, mit Nebenwirkungen im Zusammenhang stehen.

Qualitativ waren die Nebenwirkungen, die in Monotherapie-Studien beobachtet wurden, im Allgemeinen ähnlich gelagert wie die Nebenwirkungen, die in Studien mit Kombinationstherapie beobachtet wurden. Außer Parästhesien und Müdigkeit wurden die Nebenwirkungen als gleich häufig oder seltener in Monotherapie-Studien beschrieben. In doppelblinden klinischen Studien traten die folgenden Nebenwirkungen öfter oder genau mit einer Inzidenz von 10 % bei den mit Topiramat behandelten erwachsenen Patienten auf: Parästhesien, Kopfschmerz, Müdigkeit, Schwindel, Somnolenz, Gewichtsverlust, Übelkeit und Anorexie.

Nach Markteinführung sind seltene Berichte von Patienten unter Topiramat-Therapie über einen Anstieg der Leberenzyme, eine metabolische Azidose und vereinzelte Berichte von Hepatitis und Leberversagen und Anfälle nach Absetzen von Topiramat (auch bei Patienten ohne Epilepsie in der Anamnese) eingegangen. Klinische Studiendaten deuten darauf hin, dass Topiramat mit einem durchschnittlichen Abfall des Serum-Bicarbonats um 4 mmol/l zusammenhängt (siehe auch Abschnitt 4.4).

Selten wurde über Oligohydrose, manchmal mit begleitenden Symptomen wie Fieber und Flush bei Einnahme von Topiramat berichtet. Die Mehrheit dieser Berichte bezieht sich auf Kinder. Gelegentlich wurden Ereignisse im Zusammenhang mit Suizid berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Es gingen auch vereinzelte Berichte über bullöse Haut- und Schleimhautreaktionen ein (z. B. Erythema exsudativum multiforme, Pemphigus, Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse). Die Mehrzahl dieser Berichte stammt von Patienten, die andere Arzneimittel einnahmen, bei denen ebenfalls bullöse Haut- und Schleimhautreaktionen auftreten können.

Selten wurde von akuter Myopie und sekundärem Engwinkelglaukom bei Patienten berichtet, die mit Topiramat behandelt wurden (siehe auch Abschnitt 4.4). Zu den Symptomen gehören akut beginnende verminderte Sehschärfe und/oder Augenschmerzen, typischerweise während des ersten Monats der Topiramat-Therapie. Sowohl pädiatrische Patienten als auch Erwachsene waren betroffen.

Nach Markteinführung wurde sehr selten von vorübergehender Blindheit berichtet. Ein Kausalzusammenhang mit der Behandlung wurde jedoch nicht nachgewiesen.

In doppelblinden klinischen Studien zu Migräne war die Inzidenz der dosisabhängigen Nebenwirkungen im Allgemeinen niedriger als in den Epilepsie-Studien, weil in den Migräne-Studien niedrigere Dosen eingesetzt wurden.

FO 4.9 Überdosierung

Anzeichen und Symptome

Es wurden Fälle von Überdosierung mit Topiramat berichtet. Zu den Symptomen gehörten Krampfanfälle, Schläfrigkeit, Sprachstörungen, getrübtes Sehen, Diplopie, Konzentrationsstörungen, Lethargie, anormale Koordination, Stupor, Hypotonie, Bauchschmerzen, Agitiertheit, Schwindel, Kopfschmerzen und Depression. In den meisten Fällen waren die klinischen Auswirkungen nicht schwerwiegend, es wurde jedoch von Todesfällen nach multipler Arzneimittelüberdosierung berichtet, an der auch Topiramat beteiligt war.

Eine Topiramat-Überdosierung kann zu schwerer metabolischer Azidose führen.

Ein Patient, der eine berechnete Dosis zwischen 96 und 110 g Topiramat zu sich genommen hatte, wurde mit Koma ins Krankenhaus eingeliefert, welches 20 bis 24 Stunden anhielt, gefolgt von einer vollständigen Erholung nach

3-4 Tagen.

FF 5. Pharmakologische Eigenschaften

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Antiepileptika, Andere Migränemittel,

ATC-Code: N03AX11

Topiramat ist als ein sulphamatsubstituiertes Monosaccharid klassifiziert. Es wurden drei pharmakologische Eigenschaften von Topiramat festgestellt, die seine antikonvulsive Wirkung ausmachen:

Topiramat reduziert die Häufigkeit, mit der Aktionspotentiale entstehen, wenn Neuronen einer dauernden Depolarisation augesetzt sind, was auf eine statusabhängige Blockade von spannungssensitiven Natrumkanälen hindeutet.

Topiramat verbessert die Aktivität von GABA erheblich an einigen GABA-Rezeptortypen, hat aber keine ersichtliche Wirkung auf die Aktivität von N-Methyl-D-Aspartat (NMDA) am NMDA-Rezeptor-Subtyp.

Topiramat antagonisiert schwach die exzitatorische Aktivität des Kainate-/AMPA-Subtyps der Glutamat-Rezeptoren.

Zusätzlich hemmt Topiramat einige Isoenzyme der Carboanhydrase. Diese pharmakologische Wirkung ist viel schwächer als diejenige von Azetazolamid, einem bekannten Inhibitor der Carboanhydrase. Es wird nicht vermutet, dass dies ein Hauptbestandteil der antiepileptischen Aktivität von Topimarat ist.

Die Wirksamkeit von Topimarat in der Migräneprophylaxe wurde in multizentrischen Studien untersucht. Die gepoolten Resultate der Studien, die die Topiramat-Dosierungen 50, 100 und 200 mg/Tag untersucht haben, zeigten eine mittlere prozentuale Verminderung im primären Endpunkt für die Wirksamkeit, also in der durchschnittlichen monatlichen Häufigkeit von Migräne, von jeweils 35 %, 51 % und 49 %, im Vergleich zu 21 % in der Plazebo-Gruppe.

Eine weitere multizentrische Studie und eine Ergänzungsstudie zeigten, dass die monatliche Häufigkeit von Migräneepisoden (primärer Endpunkt) verglichen mit der basalen Episodenhäufigkeit unter einem Plazebo-Präparat nicht statistisch signifikant war.

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Topiramat wird schnell resorbiert. Nach Einnahme von 400 mg wird C_maxnach etwa 2 Stunden erreicht. Topiramat hat eine lineare Pharmakokinetik mit einem dosis-proportionalen Anstieg der Plasmakonzentration in den untersuchten Dosierungen von 200 bis 800 mg/Tag.

Es gibt keine Daten über die intravenöse Gabe. Basierend auf der Messung der Radioaktivität im Urin lag die mittlere Resorption einer 100-mg-Dosis von

¹⁴C-Topiramat bei mindestens 81 %. Basierend auf Daten aus dem Urin kann die Bioverfügbarkeit auf etwa 50 % geschätzt werden. Nahrungsmittel wirken sich nicht klinisch signifikant auf Topiramat aus. Die Variabiliät der Kinetik liegt bei 25 % bis 35 %. Die maximale Plasmakonzentration (C_max), die bei gesunden Probanden nach wiederholter Gabe von 100 mg zweimal täglich festgestellt wurde, lag bei etwa 7 µg/ml.

Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen wurde mit 0,55 bis 0,8 l/kg gemessen.

Das Geschlecht wirkt sich auf das Verteilungsvolumen aus, wobei das Verteilungsvolumen bei Frauen etwa 50 % des Verteilungsvolumens bei Männern beträgt. Topiramat bindet an Erythrozyten, jedoch ist die Bindung höchstwahrscheinlich bei 3 bis 10 µg/ml gesättigt. Die Plasmaprotein-Bindungsrate beträgt 13 % bis 17 %. Es liegen keine Daten zu einer Verteilung in die ZSF vor.

Topiramat wird bei gesunden Probanden moderat metabolisiert (etwa 20 %). Nach gleichzeitiger Gabe von Antiepileptika mit bekannter Enzyminduktion kann der Metabolismus auf bis zu 50 % ansteigen. Es wurden sechs Metabolite aus menschlichem Plasma, Urin und Fäzes isoliert, charakterisiert und identifiziert.

Die renale Clearance beträgt etwa 18 ml/min. Dies ist deutlich weniger als erwartet, was auf eine tubuläre Rückresorption von Topiramat hindeutet. Insgesamt liegt die Plasma-Clearance bei etwa 20 bis 30 ml/min nach oraler Gabe. Der wichtigste Ausscheidungsweg für Topiramat und seine Metaboliten führt über die Nieren.

Nach Gabe wiederholter Dosen von 50 mg und 100 mg Topiramat zweimal täglich betrug die mittlere Halbwertszeit etwa 21 Stunden. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion dauerte es etwa 4 bis 8 Tage, bis Steady-State-Plasmakonzen-trationen erreicht waren, bei Patienten mit mittelgradiger oder schwerer Niereninsuffizienz dagegen 10 bis15 Tage Behandlungsdauer. Die Plasma-Clearance und die renale Clearance von Topiramat ist bei Patienten mit Niereninsuffizienz vermindert.

Die Topiramat-Plasmaclearance ist bei Patienten mit mittelgradiger bis schwerer Leberinsuffizienz um 20 % bis 30 % vermindert.

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In Studien zur allgemeinen Toxizität wurde eine durch Topiramat ausgelöste Toxizität identifiziert, betroffene Organe sind Magen, Nieren, Harnblase und das Blutsystem (Anämie). Die Toxizität wurde durch systemische Exposition von Tieren nachgewiesen, wobei die Toxizität niedriger lag als dies bei Patienten, die die empfohlene Therapie erhielten, erwartet wurde. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist unbekannt, kann jedoch nicht ausgeschlossen werden.

In vitrowurde eine moderate Hemmung eines schnellen Kaliumkanals nachgewiesen, was auf ein potentielles Risiko einer Verlängerung der QT-Zeit hinweist, wenn hohe Dosen bei bestehenden anderen arrhythmogenen Faktoren verabreicht werden.

Wie auch andere Antiepileptika war Topiramat teratogen bei Mäusen, Ratten und Kaninchen. Die Gesamtzahl fetaler Fehlbildungen bei Mäusen war bei allen Arzneimittelgruppen erhöht, es wurden jedoch weder signifikante Unterschiede oder eine Beziehung zwischen Dosis und Reaktion für die Gesamtheit noch spezielle Fehlbildungen beobachtet, was darauf hindeutet, dass andere Faktoren wie mütterliche Toxizitat beteiligt sein könnten.

FR 6. Pharmazeutische Angaben

F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

• Lactose-Monohydrat

• Mikrokristalline Cellulose

• Vorverkleisterte Stärke (Mais)

• Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A)

• Magnesiumstearat

Filmüberzug:

• Hypromellose

• Macrogol 400

• Polysorbat 80

• Titaniumdioxid (E171)

Topiramat-glenmark 50 mg Filmtabletten zusätzlich

Gelborange S, Aluminiumsalz (E110)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E172)

Topiramat-glenmark 100 mg Filmtabletten zusätzlich

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E172)

Eisen(III)-oxid (E172)

Topiramat-glenmark 200 mg Filmtabletten zusätzlich

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E172)

Eisen(III)-oxid (E172)

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

30 Monate

FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Kunststoffflaschen

• Nicht über 25 C lagern.

• Das Behältnis fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Blisterpackungen

• Nicht über 25 C lagern.

• In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Das Arzneimittel ist in HDPE-Kunststoffflaschen mit entnahmegesicherten LDPE Klapp-Verschlusskappen erhältlich, die 28, 50, 60, 100 und 200 Film-tabletten enthalten. Die Flasche enthält ein Behältnis mit Silicagel als Trockenmittel

Das Arzneimittel ist auch in Aluminium-Blisterpackungen zu 28, 50, 60, 100 und 120 Filmtabletten erhältlich.

F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

FZ 7. Inhaber der Zulassung

Glenmark Generics (Europe) Limited

Laxmi House, 2B Draycott Avenue,

GB-HA3 0BU Kenton, Middlesex

Vereinigtes Königreich

F5 8. Zulassungsnummern

Topiramat-glenmark 25 mg Filmtabletten

68190.00.00

Topiramat-glenmark 50 mg Filmtabletten

68191.00.00

Topiramat-glenmark 100 mg Filmtabletten

68192.00.00

Topiramat-glenmark 200 mg Filmtabletten

68193.00.00

F6 9. Datum der Erteilung der Zulassung

[siehe Unterschrift]

F10 10. Stand der Information

...

F11 11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig