Document: 23.04.2008   Fachinformation (deutsch) change

• 12.08.2008   Fachinformation (deutsch)
• 23.04.2008   Fachinformation (deutsch)

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ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Topiramat-glenmark 25 mg Filmtabletten

Topiramat-glenmark 50 mg Filmtabletten

Topiramat-glenmark 100 mg Filmtabletten

Topiramat-glenmark 200 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Eine Filmtablette enthält 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mgTopiramat.

Arzneistoffträger: Laktose-Monohydrat 28,5 mg/Filmtablette

Arzneistoffträger: Laktose-Monohydrat 57,0 mg/Filmtablette und Gelborange-S-Lake 0,05 mg/Filmtablette

Arzneistoffträger: Laktose-Monohydrat 114,0 mg/ Filmtablette

Arzneistoffträger: Laktose-Monohydrat 228,0 mg/ Filmtablette

Für eine vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Topiramat-glenmark25 mgsind runde, weiße Filmtabletten, auf einer Seite ist „G“ und auf der anderen Seite „25“ eingeprägt.

Topiramat-glenmark50 mgsind runde, gelbe Filmtabletten, auf einer Seite ist „G“ und auf der anderen Seite „50“ eingeprägt.

Topiramat-glenmark100 mgsind runde, gelbe Filmtabletten, auf einer Seite ist „G“ und auf der anderen Seite „100“ eingeprägt.

Topiramat-glenmark200 mgsind runde, rosafarbene Filmtabletten, auf einer Seite ist „G“ und auf der anderen Seite „200“ eingeprägt.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Epilepsie

Topiramat-glenmark ist zur Monotherapie bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 6 Jahren mit neu diagnostizierter Epilepsie indiziert, die an generalisierten tonisch-klinischen Anfällen oder an partiellen Anfällen mit oder ohne Auftreten sekundärer generalisierter Anfälle leiden. Topiramat-glenmark ist als Kombinationstherapie bei Erwachsenen und Kindern ab 2 Jahren indiziert, die mit konventionellen Antiepileptika der ersten Wahl unzureichend eingestellt sind: bei partiellen Anfällen mit oder ohne Auftreten sekundärer generalisierter Anfälle, bei Anfällen, die mit dem Lennox-Gastaut-Syndrom verbunden sind, oder bei primären generalisierten tonisch-klonischen Anfällen.

Migräne

Topiramat-glenmark ist bei Erwachsenen zur Prophylaxe von Migränekopfschmerz indiziert. Die Behandlung mit Topiramat darf nur von Experten nach sorgfältiger Erwägung möglicher Behandlungsalternativen begonnen werden, und die Behandlung muss unter Aufsicht von Experten oder gemeinsamer Behandlungskoordination stehen.

Eine Migräneprophylaxe sollte beispielsweise in folgenden Situationen in Betracht gezogen werden: Erwachsene, die an drei oder mehr Migräneattacken pro Monat leiden; häufige Migräneattacken, die den Alltag des Patienten erheblich stören. Eine Dauertherapie muss halbjährlich neu bewertet werden.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Allgemein

Zur optimalen Kontrolle epileptischer Anfälle und um dosisabhängige Nebenwirkungen bei Erwachsenen und bei Kindern zu vermeiden, wird empfohlen, die Therapie mit einer niedrigen Dosis zu beginnen und auf eine wirksame Dosis zu titrieren.

Wenn gleichzeitig verabreichte Antiepileptika abgesetzt werden, um eine Monotherapie mit Topiramat zu erreichen, ist zu ermitteln, welche Wirkungen dies auf die Kontrolle epileptischer Anfälle haben kann. Wenn die gleichzeitig verabreichten Antiepileptika nicht aus Gründen der Patientensicherheit abrupt abgesetzt werden müssen, wird empfohlen, die gleichzeitig verabreichten Antiepileptika schrittweise abzusetzen.

Wenn enzyminduzierende Medikamente abgesetzt werden, kommt es zu einem Anstieg des Topiramat-Plasmaspiegels. Bei klinischer Indikation kann eine Verminderung der Topiramat-Dosis notwendig sein.

Die Tabletten sollen nicht geteilt werden und sollen unzerkaut mit einer ausreichenden Wassermenge eingenommen werden. Topiramat-glenmark kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Es ist nicht notwendig, die Topiramat-Plasmaspiegel zu überwachen, um die Therapie mit Topiramat-glenmark zu optimieren.

Die empfohlenen Dosierungen gelten für Kinder, Jugendliche und alle Erwachsenen einschließlich alter Patienten, wenn keine Nierenerkrankung vorliegt. (Siehe Abschnitt 4.4.)

Patienten mit Leber- und/oder Nierenfunktionsstörung:

Für Patienten mit mittelgradig (Kretainin-Clearance 30-69 ml/min) und schwer (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) eingeschränkter Nierenfunktion wird empfohlen, mit der Hälfte der üblichen Tagesdosis zu beginnen und in kleineren Schritten und langsamer zu titrieren als üblich. Wie bei allen Patienten muss sich das Titrationsschema am klinischen Resultat orientieren, wobei bedacht werden soll, dass es bei nierengeschädigten Patienten nach jeder Dosisänderung länger dauern kann, bis ein Steady-State erreicht wird. Bei Patienten mit mittelgradig oder schwer eingeschränkter Nierenfunktion kann es 10-15 Tage dauern, bis ein Steady-State erreicht wird, im Vergleich zu 4 bis 8 Tagen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.

Bei lebergeschädigten Patienten muss Topiramat mit Vorsicht verabreicht werden, da die Topiramat-Clearance vermindert sein kann.

Dialysepatienten

Weil Topiramat dem Plasma während der Dialyse entzogen wird, sollte an Dialysetagen eine zusätzliche Dosis Topiramat-glenmark verabreicht werden, die etwa der eineinhalbfachen Tagesdosis entspricht. Die zusätzliche Dosis sollte in zwei Einzeldosen jeweils zu Beginn und am Ende der Dialyse verabreicht werden. Die zusätzliche Dosis kann abhängig von den Eigenschaften des genutzten Dialysegerätes variieren.

Epilepsie

a) Monotherapie

Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahre

Die Titration sollte mit 25 mg am Abend über eine Woche begonnen werden. Danach soll die Dosis in 1- bis 2-wöchigen Abständen um 25 oder 50 mg pro Tag gesteigert werden, verabreicht in zwei Einzeldosen. Wenn der Patient das Titrations-Regime nicht verträgt, können kleinere Steigerungen oder größere Abstände zwischen den Steigerungen vorgenommen werden. Die Dosis und die Titrationsrate sollen sich am klinischen Resultat orientieren.

Die empfohlene anfängliche Zieldosis zur Topiramat-Monotherapie bei Erwachsenen mit neu diagnostizierter Epilepsie liegt bei 100 mg/Tag, die maximal empfohlene Tagesdosis liegt bei 500 mg. Diese empfohlenen Dosierungen gelten für alle Erwachsenen einschließlich alter Patienten ohne Nierenerkrankung.

Kinder von 6 bis 12 Jahren

Die Behandlung von Kindern ab 6 Jahren sollte in der ersten Woche mit 0,5 bis 1 mg/kg am Abend begonnen werden. Danach soll die Dosis in 1- bis 2-wöchigen Abständen um 0,5 bis 1 mg/kg/Tag gesteigert werden, die Einnahme soll in zwei Einzeldosen erfolgen. Wenn das Kind das Titrations-Regime nicht verträgt, können kleinere Steigerungen oder größere Abstände zwischen den Steigerungen vorgenommen werden. Die Dosis und die Titrationsrate sollen sich am klinischen Resultat orientieren.

Die empfohlene anfängliche Zieldosis zur Topiramat-Monotherapie bei Kindern ab 6 Jahren mit neu diagnostizierter Epilepsie liegt bei 3 bis 6 mg/kg/Tag.

Die Tablettenzusammensetzung ist nicht für Kinder geeignet, die weniger als 25 mg/Tag benötigen.

b) Kombinationstherapie

Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahre

Die minimale wirksame Dosis, die in klinischen Studien als Kombinationstherapie verabreicht wurde, lag bei 200 mg täglich. Die übliche Tagesgesamtdosis liegt bei 20 bis 400 mg in zwei Einzeldosen. Manche Patienten können Dosierungen bis 800 mg pro Tag benötigen, was der maximal empfohlenen Tagesdosis entspricht. Es wird empfohlen, die Therapie mit einer niedrigen Dosis zu beginnen und dann auf eine wirksame Dosis zu titrieren.

Die Titration sollte mit 25 mg am Abend über eine Woche begonnen werden. Danach soll die Tagesgesamtdosis in 1- bis 2-wöchigen Abständen um 25 bis 50 mg pro Tag gesteigert werden, verabreicht in zwei Einzeldosen. Bei einigen Patienten kann die Wirksamkeit mit einer einzelnen Tagesdosis erreicht werden.

Wenn der Patient das Titrations-Regime nicht verträgt, können kleinere Steigerungen oder größere Abstände zwischen den Steigerungen vorgenommen werden. Die Titration der Dosis sollte sich am klinischen Resultat orientieren.

Kinder zwischen 2 und 12 Jahren

Die empfohlene Topiramat-Tagesgesamtdosis als Kombinationstherapie liegt bei etwa 5 bis 9 mg/kg/Tag in zwei Einzeldosen. Die Titration soll in der ersten Woche mit 25 mg am Abend begonnen werden (oder weniger, z. B. 0,5 bis 1 mg/kg/Tag). Danach soll die Tagesgesamtdosis in 1- bis 2-wöchigen Abständen um 1 mg/kg/Tag gesteigert werden (verabreicht in zwei Einzeldosen), um eine optimale Wirkung zu erreichen. Die Titration der Dosis soll sich am klinischen Resultat orientieren. Tagesdosen bis zu 30 mg/kg/Tag wurden untersucht und waren im Allgemeinen gut verträglich.

Migräne

Erwachsene und Jugendliche über 16 Jahre

Die Titration soll mit über 1 Woche mit 25 mg am Abend begonnen werden. Dann soll die Dosis um 25 mg/Tag in einwöchigen Abständen gesteigert werden. Wenn der Patient das Titrations-Regime nicht verträgt, können längere Abstände zwischen den Dosisanpassungen vorgenommen werden. Die empfohlene Gesamttagesdosis für Topiramat als Prophylaxe von Migränekopfschmerz liegt bei 100 mg/Tag, verabreicht in zwei Einzeldosen. Einige Patienten sprechen positiv auf eine Gesamttagesdosis von 50 mg/Tag an. Es wurde keine zusätzliche positive Wirkung bei der Gabe von Dosierungen über 100 mg/Tag festgestellt. Die Dosis und die Titrationsrate sollen sich am klinischen Resultat orientieren.

Für Dosierungen, die in dieser Stärke nicht realisierbar/praktikabel sind, sind andere Stärken des Arzneimittels erhältlich.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Wenn Topiramat-glenmark als Migräneprophylaxe eingesetzt wird, ist es während der Schwangerschaft kontraindiziert, außerdem bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine effektive Verhütungsmethode anwenden.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Allgemein

Bei Patienten mit oder ohne vorherige Anfälle oder Epilepsie sollten Antiepileptika einschließlich Topiramat schrittweise abgesetzt werden, um die Gefahr von Anfällen oder einer erhöhten Anfallsfrequenz zu minimieren. In klinischen Studien wurden die Tagesdosen bei Erwachsenen mit Epilepsie in wöchentlichen Abständen um 50 bis 100 mg reduziert, bei Erwachsenen, die Topiramat in einer Dosis von bis zu 100 mg/Tag zur Migräneprophylaxe erhielten, um 25 bis 50 mg. In klinischen Studien mit Kindern wurde Topiramat schrittweise über einen Zeitraum von 2 bis 8 Wochen abgesetzt. Wenn Topiramat aus medizinischen Gründen rasch abgesetzt werden muss, wird eine entsprechende Überwachung empfohlen.

Nierenschädigung

Unverändertes Topiramat und seine Metabolite werden überwiegend über die Niere ausgeschieden. Renale Elimination ist abhängig von der Nierenfunktion und altersunabhängig. Bei Patienten mit mittelgradig oder schwer eingeschränkter Nierenfunktion kann es 10 bis 15 Tage dauern, bis ein Steady-State der Plasmakonzentration erreicht wird, im Vergleich zu 4 bis 8 Tagen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.

Wie bei allen Patienten soll sich das Titrationsschema am klinischen Resultat orientieren (z. B. Anfalls-Kontrolle, Abwesenheit von Nebenwirkungen, Prophylaxe von Migränekopfschmerz), wobei bedacht werden soll, dass es bei bekannt nierengeschädigten Patienten länger dauern kann, bis ein Steady-State erreicht wird.

Nephrolithiasis

Bei einigen Patienten, insbesondere Patienten mit Prädisposition für Nephrolothiasis, kann ein gesteigertes Risiko für Nierensteinbildung und damit verbundenen Zeichen und Symptomen vorliegen, beispielsweise Nierenkoliken, Nierenschmerzen oder Flankenschmerzen. Während der Einnahme von Topiramat ist eine entsprechende Hydration sehr wichtig, weil dadurch das Risiko der Nierensteinbildung vermindert werden kann. Zusätzlich kann dadurch das Risiko von wärmeinduzierten Nebenwirkungen während körperlicher Anstrengung und dem Aufenthalt in besonders warmer Umgebung vermindert werden (siehe Abschnitt 4.8).

Zu den Risikofaktoren für Nierensteinbildung gehören frühere Nierensteinbildung, Nierensteine in der Familienanamnese und Hyperkalziurie. Keiner dieser Risikofaktoren sagt verlässlich eine Nierensteinbildung wahrend der Behandlung mit Topiramat voraus. Zusätzlich haben Patienten, die andere Medikamente bei Nephrolithiasis einnehmen, ein erhöhtes Risiko.

Leberschädigung

Bei lebergeschädigten Patienten sollte Topiramat mit Vorsicht verabreicht werden, da die Topiramat-Clearance vermindert sein kann.

Selbstmordbezogene Ereignisse

Bei Patienten, die mit Topiramat behandelt wurden, wurde über Depression und Stimmungsveränderungen berichtet. In doppelblinden klinischen Studien traten bei den mit Topiramat behandelten Patienten selbstmordbezogene Ereignisse (Selbstmordgedanken, Selbstmordversuche und Selbstmord) mit einer Häufigkeit von 0,5 % auf (43 von 7999 behandelten Patienten) und mit einer dreimal höheren Inzidenz als bei Patienten, die mit Plazebo behandelt wurden (9,15 %, 5 von 3150 behandelten Patienten).

Patienten sollten im Hinblick auf Depressionen überwacht werden und, falls notwendig, einer entsprechenden Behandlung zugeführt werden. Den Patienten (und den Betreuern der Patienten) sollte geraten werden, unverzüglich medizinische Hilfe zu suchen, wenn Selbstmordgedanken auftreten.

Gemäß der klinischen Praxis können Patienten mit Depressionen und/oder suizidalen Handlungen in der Vorgeschichte sowie Jugendliche und junge Erwachsene ein erhöhtes Risiko für Selbstmordgedanken oder Selbstmordversuche aufweisen. Diese Patienten sollten während der Therapie sorgfältig überwacht werden.

Akute Myopie und sekundäres Winkelblockglaukom

Selten wurde sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen, die Topiramat einnehmen, von akuter Myopie mit sekundärem Winkelblockglaukom berichtet. Typische Symptome treten meist innerhalb des ersten Monats nach Therapiebeginn auf und umfassen verminderte Sehschärfe und/oder Augenschmerzen. Zu den ophthalmologischen Befunden gehören bilaterale Myopie, Schwellung der vorderen Augenkammer, Hyperämie und erhöhter Augeninnendruck mit oder ohne Mydriasis. Es kann zum supraziliären Erguss kommen, wodurch die Linse und Iris nach vorne verschoben werden.

Zur Behandlung ist Topiramat so schnell wie klinisch machbar abzusetzen, und es sind entsprechende Maßnahmen zur Herabsetzung des Augeninnendrucks einzuleiten. Im Allgemeinen führen diese Maßnahmen zur Herabsetzung des Augeninnendrucks. Wenn erhöhter Augeninnendruck vermutet wird, muss unverzüglich ärztlicher Rat eingeholt werden.

Metabolische Azidose:

Hyperchlorämische metabolische Azidose ohne Anionenlücke (d.h. unter den Normbereich vermindertes Serum-Bikarbomat ohne respiratorische Alkalose) steht im Zusammenhang mit der Topiramat-Einnahme. Dieser Abfall des Serum-Bikarbonats entsteht durch eine hemmende Wirkung von Topiramat auf die renale Karboanhydrase. Im Allgemeinen kommt es frühzeitig während der Therapie zum Abfall des Bikarbonats, obwohl es dazu auch zu jedem anderen Zeitpunkt in der Behandlung kommen kann. Der Abfall ist üblicherweise mild bis mittelgradig ausgeprägt (durchschnittlicher Abfall von 4 mmol/l bei einer Dosis von 100 mg/Tag oder mehr bei Erwachsenen und bei etwa 6 mg/kg/Tag bei pädiatrischen Patienten). Selten sind bei Patienten Abfälle auf Werte unter 10 mmol/l aufgetreten. Verschiedene Umstände oder Therapien, die zur Azidose prädisponieren, können die bikarbonatsenkende Wirkung von Topiramat verstärken (beispielsweise Nierenerkrankungen, schwere respiratorische Störungen, Status epilepticus, Durchfall, Operationen, ketogene Diät oder bestimmte Medikamente).

Chronische metabolische Azidose kann bei pädiatrischen Patienten das Wachstum vermindern. Chronische metabolische Azidose erhöht das Risiko der Nierensteinbildung und kann potentiell zu Osteopenie führen.

Die Wirkung von Topiramat auf das Wachstum sowie Folgeschäden der Knochen wurden weder bei der pädiatrischen noch bei der erwachsenen Population systematisch untersucht. Abhängig von den jeweiligen Umständen wird während der Therapie mit Topiramat eine entsprechende Befunderhebung mit Ermittlung des Serum-Bikarbonatspiegels empfohlen. Wenn sich eine metabolische Azidose entwickelt und diese persistiert, sollte eine Senkung der Topiramat-Dosis bzw. das Absetzen von Topiramat (durch Ausschleichen) in Erwägung gezogen werden.

Nahrungsergänzung

Nahrungsergänzung oder vermehrte Nahrungsaufnahme kann in Betracht gezogen werden, wenn der Patient während der Therapie mit diesem Arzneimittel Gewicht verliert oder unverhältnismäßig wenig Gewicht zunimmt.

Das Arzneimittel enthält Laktose.

Patienten mit der seltenen genetischen Laktoseintoleranz, mit Lapp-Laktasemangel oder mit Glukose-Galaktose-Malabsorption sollen das Arzneimittel nicht einnehmen.

(Nur für Topiramat-glenmark 50 mg Filmtabletten)

Das Arzneimittel enthält Gelborange-S. Dieser Zusatzstoff kann allergische Reaktionen hervorrufen.

Die Flaschen enthalten einen Trockensubstanz-Beutel. Dieser darf nicht verschluckt werden.

Migräneprophylaxe

Topiramat ist ausschließlich für die Migräneprophylaxe indiziert, nicht für die Behandlung akuter Migräneattacken.

Bei der Migräneprophylaxe muss vor Beendigung der Behandlung die Dosis schrittweise über mindestens 2 Wochen reduziert werden, um das Risiko einer Reaktivierung der Migränekopfschmerzen zu minimieren.

Gewichtsverlust

Patienten, die Topiramat langfristig zur Migräneprophylaxe einnehmen, sollten regelmäßig gewogen und auf fortgesetzen Gewichtsverlust überwacht werden. Wenn klinischer Gewichtsverlust auftritt, sollte das Absetzen des Arzneimittels in Betracht gezogen werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Im Rahmen dieses Abschnitts ist eine unwirksame Dosis als eine Änderung um 15 % definiert.

Wirkung von Topiramat auf andere Antiepileptika

Die Gabe von Topiramat zusätzlich zu anderen Antieplieptika (Phenytoin, Carbamazepin, Valproinsäure, Lamotrigin, Phenobarbital, Primidon) hat keine klinisch signifikante Wirkung auf deren Steady-State-Plasmakonzentrationen, ausgenommen bei einigen Patienten, bei denen die zusätzliche Gabe von Topiramat zu Phenytoin zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Phenytoin führen kann. Deshalb wird empfohlen, den Phenytoin-Spiegel bei allen Patienten zu überwachen, die Phenytoin einnehmen.

Wirkung von anderen Antiepileptika auf Topiramat

Phenytoin und Carbamazepin vermindern die Topiramat-Plasmakonzentration. Durch die zusätzliche Gabe oder das Absetzen von Phenytoin oder Carbamazepin unter Topiramat-Therapie kann eine Dosisanpassung von Topiramat notwendig werden. Diese Anpassung sollte per Titration anhand der klinischen Wirkung erfolgen.

Die zusätzliche Gabe oder das Absetzen von Valproinsäure oder Lamotrigin führt zu keinen klinisch signifikanten Änderungen der Topiramat-Plasmakonzentration und rechtfertigt somit keine Dosisanpassung von Topiramat.

Die Interaktionen sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:

Andere Wechselwirkungen

Digoxin: In einer Einzeldosisstudie verminderte sich die Fläche des Serum-Digoxins unter der Plasmakonzentrationskurve um 12 % aufgrund der gleichzeitigen Gabe von Topiramat. Die klinische Relevanz dieser Beobachtung ist nicht gesichert. Wenn Topiramat bei Patienten, die Digoxin einnehmen, zusätzlich gegeben oder abgesetzt wird, muss die routinemäßige Überwachung des Serum-Digoxins äußerst sorgfältig durchgeführt werden.

ZNS-Beruhigungsmittel: Die gleichzeitige Gabe von Topiramat und Alkohol oder anderer ZNS-Beruhigungsmittel wurde bislang noch nicht in klinischen Studien untersucht. Aufgrund des Potenzials von Topiramat, ZNS-Depressionen wie auch andere kognitive und/oder neuropsychiatrische Nebenwirkungen hervorzurufen, sollte Topiramat in Kombination mit Alkohol und anderen ZNS-Beruhigungsmitteln nur mit Vorsicht verwendet werden.

Orale Kontrazeptiva:Im Rahmen einer Studie über die pharmakokinetische Interaktion bei gesunden Freiwilligen mit einem gleichzeitig verabreichten oralen Kontrazeptivum als Kombinationspräparat aus 1 mg Norethindron (NET) und 35 µg Ethinyl-Estradiol (EE) führte Topiramat in Dosierungen von 50 bis 200 mg/Tag ohne die Gabe anderer Arzneimittel nicht zu statistisch signifikanten Änderungen der mittleren Exposition (AUC) gegenüber den Bestandteilen des oralen Kontrazeptivums.

In einer anderen Studie war die Exposition mit EE bei Dosierungen von 200, 400 und 800 mg/Tag (jeweils 18 %, 21 % und 30 %) statistisch signifikant vermindert, wenn EE als zusätzliche Therapie bei Patientinnen verabreicht wurde, die Valproinsäure einnahmen. In beiden Studien beeinflusste Topiramat (50 bis 800 mg/Tag) die Exposition mit NET nicht. Bei Dosierungen zwischen 200 bis 800 mg/Tag trat ein dosisabhängiger Abfall während der Exposition mit EE auf; bei Dosierungen von 50 bis 200 mg/Tag wurden dagegen keine signifikanten dosisabhängigen Änderungen in der Exposition mit EE festgestellt. Die klinische Signifikanz der beobachteten Veränderungen ist nicht bekannt.

Bei der gleichzeitigen Einnahme von oralen Kontrazeptiva und Topiramat ist ein möglicher Rückgang der Wirksamkeit der Kontrazeptiva und das mögliche Auftreten vermehrter Durchbruchblutungen zu bedenken. Patientinnen, die östrogenhaltige Kontrazeptiva einnehmen, sind dazu aufzufordern, jegliche Änderung des Menstruationsrhythmus zu berichten.

Hydrochlorothiazid (HCTZ):

HCTZ erhöht die Topiramat-Exposition um etwa 30 %.

Die klinische Signifikanz dieser Veränderung ist unbekannt. Die zusätzliche Gabe von HCTZ in der Topiramat-Therapie kann eine Anpassung der Topiramat-Dosis erforderlich machen. Die Steady-State-Pharmakokinetik von HCTZ wurde durch die gleichzeitige Gabe von Topiramat nicht signifikant beeinflusst.

Klinische Laborresultate deuteten auf vermindertes Serum-Kalium nach Gabe von Topiramat oder HCTZ hin. Diese Wirkung war größer, wenn HCTZ und Topiramat in Kombination gegeben wurden.

Diltiazem und Flunarizin: Studien über die pharmakokinetische Interaktion deuten darauf hin, dass Topiramat die Pharmakokinetik von Flunarizin und Diltiazem beeinflusst. Die gleichzeitige Gabe von Diltiazem (240 mg) und Topiramat (15 mg/Tag) führte zu einer 25%igen Abnahme des AUC von Diltiazem, einer 18%igen Abnahme des AUC von Acetyl-Diltiazem, keinem Einfluss auf N-Methyl-Diltiazem und einem 20%igen Anstieg des AUC von Topiramat.

Metformin:Eine Studie über die medikamentöse Interaktion wurde an gesunden Freiwilligen durchgeführt, bei der die Steady-State-Pharmakokinetik von 500 mg Metformin bd und 100 mg Topiramat bd im Plasma untersucht wurde, wenn nur Metformin oder aber Metformin und Topiramat gleichzeitig verabreicht wurden. Die Resultate dieser Studie deuteten darauf hin, dass für Metformin die mittlere C_maxund das mittlere AUC über 12 Stunden jeweils um 18 % und 25 % anstieg, während das mittlere CL/F um 20 % abnahm, wenn Metformin zusammen mit Topiramat gegeben wurde. Topiramat zeigte keine Wirkung auf den t_maxvon Metformin. Die klinische Signifikanz der Wirkung von Topiramat auf die Metformin-Pharmakokinetik ist unklar. Die orale Plasma-Clearance von Topiramat scheint vermindert zu sein, wennes mit Metformin veranreicht wird. Das Ausmaß der Clearance-Änderung ist unbekannt. Die klinische Signifikanz der Wirkung von Metformin auf die Topiramat-Pharmakokinetik ist unklar. Wenn Topiramat bei Patienten unter Metformin-Therapie zusätzlich verabreicht oder abgesetzt wird, sollte eine sorgfältige Überwachung durchgeführt werden, um eine ausreichende Kontrolle des diabetischen Status zu gewährleisten.

Pioglitazon: Eine Studie über die medikamentöse Interaktion wurde an gesunden Freiwilligen durchgeführt, bei der die Steady-State-Pharmakokinetik von Topiramat und Pioglitazon bei Einzelgabe und gleichzeitiger Verabreichung untersucht wurde. Für Pioglitazon wurde eine 15%ige Verminderung des AUC_{τ ,ss} ohne Veränderung von C_max,ssfestgestellt. Dieses Resultat war nicht statistisch signifikant. Zusätzlich wurde eine 13%ige bzw. 16%ige Verminderung von C_max,ssund AUC_{τ ,ss}des aktiven Hydroxy-Metaboliten beobachtet sowie ein 60%iger Abfall von C_max,ssund AUC_{τ ,ss}des aktiven Keto-Metabolits. Die klinische Signifikanz dieser Befunde ist nicht bekannt. Wenn Topiramat zusätzlich zu einer Pioglitazon-Therapie oder Pioglitazon zusätzlich zu einer Topiramat-Therapie verabreicht wird, sollte eine sorgfältige Überwachung der Patienten durchgeführt werden, um eine ausreichende Kontrolle des diabetischen Status zu gewährleisten.

Risperidon: Studien über die Interaktion, die mit einzelnen und multiplen Dosen durchgeführt wurden, zeigten bei gleichzeitiger Gabe von Risperidon und Topiramat mit eskalierender Dosierung von 100, 250 und 400 mg/Tag eine Verminderung der systemischen Risperidon-Exposition (16% und 33% für das Ereal unter der Kurve im Steady-State jeweils bei 250 und 400 mg/Tag; Risperidon wurde in einer Dosis von 1 bis 6 mg/Tag verabreicht). Es wurden minimale Veränderungen der Pharmakokinetik von Risperidon und seines aktiven Metabolits (9-Hydroxyrisperidon) und keine Veränderungen von 9-Hydroxyrisperidon beobachtet. Es sind keine klinisch signifikanten Änderungen der systemischen Exposition von Risperidon und 9-Hydroxyrisperidon oder von Topiramat aufgetreten; somit ist diese Interaktion vermutlich nicht klinisch signifikant.

Venlafaxin: Die Gabe mehrerer Topiramat-Dosen (150 mg/Tag) bei gesunden Freiwilligen haben die Pharmakokinetik von Venlafaxin oder 0-Desmethyl-Venlafaxin beeinflusst. Die Gabe mehrerer Venlafaxin-Dosen wirkte sich nicht auf die Pharmakokinetik von Topiramat aus.

Andere:Wenn Topiramat zusammen mit anderen Wirkstoffen verwendet wird, die für Nierensteine prädisponieren (z. B. Acetazolamid, Triamteren, Zonisamide und Vitamin C>2g/Tag), kann das Risiko des Auftretens von Nierensteinen ansteigen. Bei der Therapie mit Topiramat sollten diese Wirkstoffe vermieden werden, da sie eine physiologische Umgebung schaffen, die das Risiko der Nierensteinbildung erhöht. Die Interaktion mit Benzodiazepinen wurde nicht untersucht.

Zusätzliche Studien über pharmakokinetische Medikamenteninteraktion:

Es wurden klinische Studien durchgeführt, in denen die mögliche pharmakokinetische Medikamenteninteraktion von Topiramat und anderen Wirkstoffen beurteilt werden sollte. Die Änderungen von C_maxund AUC als Resultat der Interaktionen sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefasst. Die zweite Spalte (Konzentration des gleichzeitig verabreichten Medikaments) zeigt, welche Wirkung die zusätzliche Gabe von Topimarat auf die Konzentration des gleichzeitig gegebenen Medikaments hat. Die dritte Spalte (Topiramat-Konzentration) zeigt, wie die zusätzliche Gabe des Medikaments in der ersten Spalte die Topiramat-Konzentration beeinflusst.

Zusammenfassung der Resultate von klinischen Studien über die pharmakokinetische Interaktion zusätzlicher Medikamente

^aDie Prozentangaben beschreiben die Änderung der mittleren Behandlungs-C_maxoder AUC im Bezug auf die Monotherapie.

Interaktionsstudien zeigten, dass Topiramat die Serumspiegel von Amitriptylin, Propranolol oder Dihydroergotamin-Mesylat nicht signifikant veränderte. Die Kombination von Topiramat mit jedem dieser Medikamente war gut verträglich, und es waren keine Dosisanpassungen notwendig.

Laboruntersuchungen:

Daten klinischer Studien deuten darauf hin, dass Topiramat mit einem durchschnittlichen Abfall des Serum-Bikarbonat-Spiegels um 4 mmol/l zusammenhängt (siehe Abschnitt 4.4).

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Risiken im Zusammenhang mit Epilepsie und Antiepileptika im Allgemeinen:

- Patientinnen, bei denen das Eintreten einer Schwangerschaft wahrscheinlich ist oder die im gebärfähigen Alter sind.

- Wenn eine Schwangerschaft geplant ist, muss der Behandlungsbedarf der Epilepsie überprüft werden.

- Das Risiko von Geburtsschäden ist bei Kindern von Müttern, die mit einem Antiepileptikum behandelt werden, um den Faktor 2 bis 3 erhöht. Am häufigsten werden Lippenspalten, Fehlbildungen an Herz und Gefäßen sowie Neuralrohrfehler berichtet.

- Die Therapie mit mehreren Antiepileptika geht unter Umständen mit einem höheren Risiko erblich bedingter Fehlbildungen einher als die Monotherapie. Aus diesem Grund ist die Monotherapie so weit wie möglich vorzuziehen.

- Die Epilepsietherapie darf nicht abrupt beendet werden. Dies kann zu spontanen Anfällen mit schwer wiegenden Folgen für Mutter und Kind führen.

Risiken im Zusammenhang mit Topiramat:

Topiramat war in Mäusen, Ratten und Kaninchen teratogen. Topiamat passiert die Blut-Plazenta-Schranke in Ratten.

Es wurden keine Studien über die Anwendung von Topiramat bei Schwangeren durchgeführt.

Indikation Migräneprophylaxe: Topiramat ist zur Migräneprophylaxe bei Schwangeren und bei Frauen im gebärfähigen Alter kontaindiziert, solange keine effektive Verhütungsmethode genutzt wird.

Indikation Epilepsie: Topiramat darf nicht während der Schwangerschaft eingenommen werden, es sei denn, der potentielle Nutzen überwiegt nach Meinung des Arztes das Risiko für den Fötus. Sowohl das Risiko des Fötus aufgrund der Topiramat-Aussetzung als auch das Risiko der Mutter durch das plötzliche Absetzen von Topiramat sollten bedacht werden. Patientinnen im gebärfähigen Alter sollten effektive Verhütungsmethoden nutzen.

Bevor mit der Topiramat-Therapie begonnen wird, müssen Frauen im gebärfähigen Alter vollständig über die möglichen Wirkungen von Topiramat auf den ungeborenen Fötus informiert werden, und das Risiko im Verhältnis zu den positiven Wirkungen der Topiramat-Therapie muss mit der Patientin besprochen werden

Aus Erfahrungen nach der Markteinführung wurde von Hypospadie bei männlichen Kindern berichtet, die intrauterin Topiramat ausgesetzt waren, mit oder ohne Antikonvulsiva; jedoch wurde ein Kausalzusammenhang mit Topiramat nicht nachgewiesen.

Stillzeit

Topiramat wird mit der Milch von laktierenden Ratten ausgeschieden. Die Ausscheidung von Topiramat in menschlicher Muttermilch wurde nicht in kontrollierten Studien untersucht. Begrenzte Beobachtungen an Patienten deuten auf eine erhebliche Ausscheidung von Topiramat in Muttermilch hin. Topiramat sollte während des Stillens nicht eingenommen werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Topiramat kann einen starken Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen zeigen. Topiramat kann zu zentralnervösen Nebenwirkungen führen und stärker sedierend wirken als andere Antiepileptika. Das Auftreten von Müdigkeit ist wahrscheinlich. Zusätzlich wurde von Sehstörungen/getrübter Sicht berichtet. Auch wenn diese Nebenwirkungen nicht stark sind, sondern nur mild oder mäßig, können sie möglicherweise eine Gefahr für Patienten darstellen, die ein Fahrzeug führen oder Maschinen bedienen, insbesondere für den Zeitraum, bis die Patienten ihre individuellen Erfahrungen mit dem Medikament gemacht haben.

4.8 Nebenwirkungen

Das Profil der unerwünschten Nebenwirkungen von Topiramat beruht auf Daten von 1800 Probanden in klinischen Studien.

Sehr häufig ≥ 1/10

Häufig ≥ 1/100 bis < 1/10

Gelegentlich ≥ 1/1000 bis < 1/100

Selten ≥ 1/10.000 bis < 1/1000

Organsystem	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich	Selten
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Schläfrigkeit, Müdigkeit, Somnolenz, Nervosität, Kopfschmerz, Übelkeit	Knochen-schmerzen, allergische Reaktionen, Schlaflosigkeit
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Gewichtsverlust	Metabolische Azidose
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems		Anämie, Epistaxis, Purpura, Leukopenie, Thrombozyto-penie		Neutropenie
Psychiatri-sche Erkrankungen	Erinnerungs-störungen, Anorexie, Verwirrtheit und psycho-motorische Verlangsa-mung, De­pression, Kon­zentrations­störungen, Angst	Apathie, Asthenie, Euphorie, emotionale Labilität, Agitation, Wahrnehmungsstörungen, herabgesetzte Libido, aggressive Reaktionen, Psychosen oder psychotische Symptome	Halluzinationen, Persönlichkeits­störungen, Selbstmord­gedanken, Selbst­mordversuche
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums			Dyspnoe
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts		Verstopfung, Bauchschmer-zen	Durchfall, Erbrechen und trockener Mund
Erkankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes		Alopezie	Follikulitis und Juckreiz
Erkrankungen der Nieren und Harnwege		Harninkonti-nenz, Nephrolithiasis
Erkrankungen des Nerven-systems	Ataxie, Parästhesie, Sprachstörun-gen, Aphasie	Tremor, abnorme Ko-ordination, abnormer Gang, Nystagmus, Geschmacks-veränderungen	Hypokinesie, Stupor
Leber- und Gallenerkrankungen				Anstieg der Leberenzyme
Augenerkrankungen	Diplopie, abnormes Sehen			Akute Myopie und sekundäres Winkelblock- glaukom, Augen- schmerzen
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse		Menstruations- störungen, Impotenz

Bei Patienten, die mit Topiramat als Kombinationstherapie behandelt werden, wurde etwa 1 Fall thromboembolischer Ereignisse pro 100 Patientenjahre berichtet. Unter diesen war die Mehrheit länger als ein halbes Jahr behandelt worden und wies mehr als einen Risikofaktor auf. Es konnte kein Zusammenhang mit Topiramat nachgewiesen werden.

Weil Topiramat am häufigsten zusätzlich zu anderen Antiepileptika gegeben wurde, ist es schwierig festzustellen, welche Wirkstoffe, falls überhaupt, mit Nebenwirkungen im Zusammenhang stehen.

Qualitativ waren die Nebenwirkungen, die in Monotherapie-Studien beobachtet wurden, im Allgemeinen ähnlich gelagert wie die Nebenwirkungen, die in Studien mit Kombinationstherapie beobachtet wurden. Außer Parästhesien und Müdigkeit wurden die Nebenwirkungen als gleich häufig oder seltener in Monotherapie-Studien beschrieben. In doppelblinden klinischen Studien traten die folgenden Nebenwirkungen öfter oder genau mit einer Inzidenz von 10 % bei den mit Topiramat behandelten erwachsenen Patienten auf: Parästhesien, Kopfschmerz, Müdigkeit, Schläfrigkeit, Somnolenz, Gewichtsverlust, Übelkeit und Anorexie.

Aus dem Marktvertrieb sind seltene Berichte von Patienten unter Topiramat-Therapie über Anstieg der Leberenzyme, metabolische Azidose und vereinzelte Berichte von Hepatitis und Leberversagen und Anfälle nach Absetzen von Topiramat (auch bei Patienten ohne Epilepsie in der Anamnese) eingegangen. Klinische Studiendaten deuten darauf hin, dass Topiramat mit einem durchschnittlichen Abfall des Serum-Bikarbonats um 4 mmol/l zusammenhängt (siehe auch Abschnitt 4.4).

Selten wurde über Oligohydrose, manchmal mit begleitenden Symptomen wie Fieber und Flushs bei Einnahme von Topiramat berichtet. Die Mehrheit dieser Berichte bezieht sich auf Kinder. Gelegentlich wurden Ereignisse im Zusammenhang mit Suizid berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Es gingen auch vereinzelte Berichte über bullöse Haut- und Schleimhautreaktionen ein (z. B. Erythema exsudativum multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse). Die Mehrzahl dieser Berichte stammt von Patienten, die andere Medikamente einnahmen, bei denen ebenfalls bullöse Haut- und Schleimhautreaktionen auftreten können.

Selten wurde von akuter Myopie und sekundärem Winkelblockglaukom bei Patienten berichtet, die mit Topiramat behandelt wurden (siehe auch Abschnitt 4.4). Zu den Symptomen gehören akut beginnende verminderte Sehschärfe und/oder Augenschmerzen, typischerweise während des ersten Monats der Topiramat-Therapie. Sowohl pädiatrische Patienten als auch Erwachsene waren betroffen.

Nach Markteinführung wurde sehr selten von vorübergehender Blindheit berichtet. Ein Kausalzusammenhang mit der Behandlung wurde jedoch nicht nachgewiesen.

In doppelblinden klinischen Studien über Migräne war die Inzidenz der dosisabhängigen Nebenwirkungen im Allgemeinen niedriger als in den Epilepsie-Studien, weil in den Migräne-Studien niedrigere Dosen eingesetzt wurden.

Zeichen und Symptome

Es wurde von Überdosierung von Topimarat berichtet. Zu den Symptomen gehören Anfälle, Schläfrigkeit, Sprachstörungen, getrübtes Sehen, Diplopie, Konzentrationsstörungen, Lethargie, abnormale Koordination, Stupor, Hypotonie, Bauchschmerzen, Agitation, Schwindel, Kopfschmerz und Depression. In den meisten Fällen waren die klinischen Konsequenzen nicht schwerwiegend, es wurde jedoch von Todesfällen nach multipler Medikamentenüberdosierung berichtet, an der auch Topiramat beteiligt war.

Eine Topiramat-Überdosierung kann zu schwerer metabolischer Azidose führen.

Ein Patient, der eine berechnete Dosis zwischen 96 und 110 g Topiramat zu sich genommen hatte, wurde mit Koma ins Krankenhaus eingeliefert, welches 20 bis 24 Stunden anhielt, gefolgt von einer völligen Erholung nach 3-4 Tagen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Antiepileptika, Antimigräne-Präparat

ATC-Code: N03AX11

Topiramat ist als ein sulphamatsubstituiertes Monosaccharid klassifiziert. Es wurden drei pharmakologische Eigenschaften von Topimarat festgestellt, die seine antikonvulsive Wirkung ausmachen:

Topiramat reduziert die Häufigkeit, mit der Aktionspotentiale entstehen, wenn Neuronen einer dauernden Depolarisation augesetzt sind, was auf eine statusabhängige Blockade von spannungssensitiven Natrumkanälen hindeutet.

Topiramat verbessert die Aktivität von GABA erheblich an einigen GABA-Rezeptortypen, hat aber keine ersichtlichen Wirkung auf die Aktivität von N-Methyl-D-Aspartat (NMDA) am NMDA-Rezeptor-Subtyp.

Topiramat antagonisiert schwach die exzitatorische Aktivität des Kainate-/AMPA-Subtypen der Glutamat-Rezeptoren.

Zusätzlich hemmt Topiramat einige Isoenzyme der Carboanhydrase. Diese pharmakologische Wirkung ist viel schwächer als diejenige von Azetazolamid, einem bekannten Inhibitor der Carboanhydrase. Es wird nicht vermutet, dass dies ein Hauptbestandteil der antiepileptischen Aktivität von Topimarat ist.

Die Wirksamkeit von Topimarat in der Migräneprophylaxe wurde in multizentrischen Studien untersucht. Die gepoolten Resultate der Studien, die die Topiramat-Dosierungen 50, 100 und 200 mg/Tag untersucht haben, zeigten eine mittlere prozentuale Verminderung im primären Endpunkt für die Wirksamkeit, also in der durchschnittlichen monatlichen Häufigkeit von Migräne, von jeweils 35 %, 51 % und 49 %, im Vergleich zu 21 % in der Plazebo-Gruppe.

Eine weitere multizentrische Studie und eine Ergänzungsstudie zeigten, dass die monatliche Häufigkeit von Migräneepisoden (primärer Endpunkt) verglichen mit der basalen Episodenhäufigkeit unter einem Plazebo-Präparat nicht statistisch signifikant war.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Absorption

Topiramat wird schnell absorbiert. Nach der oralen Aufnahme von 400 mg wird C_maxnach etwa 2 Stunden erreicht. Topiramat hat eine lineare Pharmakokinetik mit einem dosisproportionalen Anstieg der Plasmakonzentration in den untersuchten Dosierungen von 200 bis 800 mg/Tag.

Es gibt keine Daten über die intravenöse Gabe. Aus der Messung der Radioaktivität im Urin lag die mittlere Absorption einer 100-mg-Dosis von ¹⁴C-Topiramat bei mindestens 81 %. Basierend auf Daten aus dem Urin kann die Bioverfügbarkeit auf etwa 50 % geschätzt werden. Nahrungsmittel wirken sich nicht klinisch signifikant auf Topiramat aus. Die Variabiliät der Kinetik liegt bei 25 % bis 35 %. Die maximale Plasmakonzentration (C_max), die bei gesunden Freiwilligen nach wiederholter Gabe von 100 mg zweimal täglich festgestellt wurde, lag bei etwa 7 µg/ml.

Verteilung

Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen wurde mit 0,55 bis 0,8 l/kg gemessen. Das Geschlecht wirkt sich auf das Verteilungsvolumen aus, wobei das Verteilungsvolumen bei Frauen etwa 50 % des Verteilungsvolumens bei Männern beträgt. Topiramat bindet an Erythrozyten, jedoch ist die Bindung höchstwahrscheinlich bei 3 bis 10 µg/ml gesättigt. Die Plasmaprotein-Bindungsrate beträgt 13 % bis 17 %. Es gibt keine Informationen über die Verteilung in den Liquor.

Stoffwechsel

Topiramat wird bei gesunden Freiwilligen moderat metabolisiert (etwa 20 %). Nach gleichzeitiger Gabe von Antiepileptika mit bekannter Enzyminduktion kann der Metabolismus auf bis zu 50 % ansteigen. Es wurden sechs Metabolite aus menschlichem Plasma, Urin und Fäzes isoliert, charakterisiert und identifiziert.

Ausscheidung

Die Nieren-Clearance beträgt etwa 18 ml/min. Dies ist deutlich weniger als erwartet, was auf eine tubuläre Reabsorption von Topiramat hindeutet. Insgesamt liegt die Plasma-Clearance bei etwa 20 bis 30 ml/min nach oraler Gabe. Der wichtigste Ausscheidungsweg für Topiramat und seine Metabolite führt über die Nieren.

Nach der Gabe von wiederholten Dosen von 50 mg und 100 mg Topiramat zweimal täglich betrug die mittlere Halbwertszeit etwa 21 Stunden. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion dauerte es etwa 4 bis 8 Tage, bis Steady-State-Plasmakonzentrationen erreicht waren, bei Patienten mit mittelgradiger oder schwerer Nierenschädigung dagegen 10 bis15 Tage Behandlungsdauer. Die Plasma-Clearance und die renale Clearance von Topiramat ist bei Patienten mit Nierenschädigung vermindert.

Die Topiramat-Plasmaclearance ist bei Patienten mit mittelgradiger bis schwerer Leberschädigung um 20 % bis 30 % vermindert.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In allgemeinen Studien zur Toxizität wurde eine durch Topiramat ausgelöste Toxizität identifiziert, betroffene Organe sind Magen, Nieren, Harnblase und das Blutsystem (Anämie). Die Toxizität wurde durch systemische Exposition von Tieren nachgewiesen, wobei die Toxizität niedriger lag als dies bei Patienten, die die empfohlene Therapie erhielten, erwartet wurde. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist unbekannt, kann jedoch nicht ausgeschlossen werden.

In vitro wurde eine moderate Hemmung eines schnellen Kaliumkanals nachgewiesen, was auf ein potentielles Risiko einer Verlängerung der QT-Zeit hinweist, wenn hohe Dosen bei bestehenden anderen arrhythmogenen Faktoren verabreicht werden.

Wie auch andere Antiepileptika war Topiramat teratogen für Mäuse, Ratten und Kaninchen. Die Gesamtzahl fetaler Fehlbildungen bei Mäusen war bei allen Medikamentengruppen erhöht, es wurden jedoch weder signifikante Unterschiede oder eine Beziehung zwischen Dosis und Reaktion für die Gesamtheit noch spezielle Fehlbildungen beobachtet, was darauf hindeutet, dass andere Faktoren wie mütterliche Toxizitat beteiligt sind.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

• Laktose-Monohydrat

• Mikrokristalline Zellulose

• Maisquellstärke

• Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A)

• Magnesium-Stearat

• Hypromellose

• Macrogol 400

• Polysorbat 80

• Titanium-Dioxide (E171)

• Gelborange-S-Lake (E110) (nur für 50 mg)

• Gelbes Eisenoxid (E172) (nur für 50 mg, 100 mg, 200 mg)

• Rotes Eisenoxid (E172) (nur für 100 mg, 200 mg)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit

30 Monate

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Plastikflaschen

• Nicht über 25 C lagern.

• Das Behältnis fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Behältnisse

• Nicht über 25 C lagern.

• In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Das Arzneimittel ist in HDPE-Kunststoffflaschen mit entnahmegesicherten LDPE Klapp-Verschlusskappen erhältlich, die 20, 28, 30, 50, 60, 100 und 200 Filmtabletten enthalten, und zusätzlich einen Trockenbeutel mit Trockenmittel.

Das Arzneimittel ist auch in Aluminium-Blisterpackungen zu 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 100 und 120 Filmtabletten erhältlich.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Glenmark Generics (Europe) Ltd

2-B Draycott Avenue, Kenton, Harrow

Middlesex, HA3 OBU, vereinigtes kõnigreich

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

Ist national auszufüllen.

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZUALSSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Ist national auszufüllen.

Ist national auszufüllen.