Fachinformation

(Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels)

Tramadol 100 mg injekt Lichtenstein

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Tramadol 100 mg injekt Lichtenstein

Wirkstoff: Tramadolhydrochlorid

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 ml Injektionslösung enthält 50 mg Tramadolhydrochlorid.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Injektionslösung

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Mäßig starke bis starke Schmerzen.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Dosierung sollte der Stärke der Schmerzen und der individuellen Empfindlichkeit des Patienten angepasst werden.

Soweit nicht anders verordnet, soll Tramadol 100 mg injekt Lichtenstein wie folgt dosiert werden:

Bei mäßig starken Schmerzen erhalten Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahre als Einzeldosis 1 ml Tramadol 100 mg injekt Lichtenstein (entsprechend 50 mg Tramadolhydrochlorid). Tritt innerhalb von 30 bis 60 Minuten keine Schmerzbefreiung ein, wird nochmals 1 ml gegeben.

Ist bei starken Schmerzen ein höherer Bedarf zu er­warten, werden als Einzeldosis 2 ml Tramadol 100 mg injekt Lichtenstein (ent­sprechend 100 mg Tramadolhydrochlorid) verabreicht.

Zur Behandlung starker Schmerzen nach Operationen können im On-Demand-Verfahren in den ersten Stunden auch höhere Dosen erforderlich sein. Der Bedarf über 24 Stunden liegt im Allgemeinen nicht höher als bei üblicher Gabe.

Die Wirkung hält je nach Schmerzen 4–8 Stunden an. Im Allgemeinen brauchen Tagesdosen von 8 ml Tramadol 100 mg injekt Lichtenstein (entsprechend 400 mg Tramadolhydrochlorid) nicht über­schritten zu werden. Bei Tumorschmerzen und starken Schmerzen nach Operationen können jedoch auch deutlich höhere Dosen erforderlich sein.

Dosierung bei Kindern

Kinder im Alter von 1 bis 11 Jahren erhalten als Einzeldosis 1 bis 2 mg Tramadolhydrochlorid pro Kilogramm Körpergewicht.

Eine tägliche Dosis von 8 mg aktiver Substanz pro kg Körpergewicht oder 400 mg aktive Substanz sollte nicht überschritten werden.

Hierfür wird Tramadol 100 mg injekt Lichtenstein mit Aqua ad iniectabilia verdünnt zur exakteren Dosierung. Die folgende Übersicht zeigt, welche Konzentrationen dabei erreicht werden (1 ml Injektionslösung Tramadol 100 mg injekt Lichtenstein enthält 50 mg Tramadolhydrochlorid):

Beispiel: Bei einem 27 kg schweren Kind möchte man eine Dosierung von 1,5 mg Tramadolhydrochlorid pro Kilogramm Körpergewicht geben. Man benötigt hierfür 40,5 mg Tramadolhydrochlorid. Also verdünnt man 1 ml Tramadol 100 mg injekt Lichtenstein (entsprechend 50 mg Tramadolhydrochlorid) mit 4 ml Wasser für Injektionszwecke. Es ergibt sich eine Konzentration von 10 mg Tramadolhydrochlorid pro ml. Von der verdünnten Lösung werden anschließend 4 ml (40 mg Tramadolhydrochlorid) verabreicht.

Geriatrische Patienten

Bei akuten Schmerzen wird Tramadol 100 mg injekt Lichtenstein nur einmal oder wenige Male appliziert, so dass eine Dosisanpassung nicht erforderlich ist. Bei chronischen Schmerzen ist im Regelfall eine Dosisanpassung bei älteren Patienten (bis 75 Jahre) ohne klinisch manifeste Leber- oder Niereninsuffizienz nicht erforderlich. Bei alten Patienten (über 75 Jahre) kann es zu einer Ver­längerung der Elimination kommen. Infolgedessen sind die Dosierungsintervalle gegebenenfalls individuell zu verlängern.

Leber- und Niereninsuffizienz/Dialyse

Bei akuten Schmerzen wird Tramadol 100 mg injekt Lichtenstein nur einmal oder wenige Male appliziert, so dass eine Dosisanpassung nicht erforderlich ist. An Patienten mit schwerer Leber- und/oder Niereninsuffizienz sollte Tramadol 100 mg injekt Lichtenstein nicht verabreicht werden. In weniger schweren Fällen sollte eine Verlängerung des Dosierungsintervalls in Betracht gezogen werden.

Da Tramadolhydrochlorid nur in sehr geringem Maße über Dialyse und Hämofiltration ausgeschieden wird, ist eine anschließende Verabreichung von Tramadol 100 mg injekt Lichtenstein zur Aufrechterhaltung der Schmerzfreiheit in der Regel nicht notwendig.

Hinweis:

Die empfohlenen Dosierungen sind Anhaltswerte. Grundsätzlich sollte die kleinste analgetisch wirksame Dosis gewählt werden. Bei der Therapie chronischer Schmerzen ist der Dosierung nach einem festen Zeitplan der Vorzug zu geben.

Art und Dauer der Anwendung

Tramadol 100 mg injekt Lichtenstein wird intravenös, intramuskulär oder subkutan injiziert. Die intravenöse Gabe erfolgt langsam mit 1 ml Tramadol 100 mg injekt Lichtenstein (entsprechend 50 mg Tramadolhydro­chlorid) pro Minute.

Nach Verdünnen von Tramadol 100 mg injekt Lichtenstein mit Infusionslösungen ist auch die intravenöse Infusion möglich. Zur Verdünnung können in einer Menge bis zu 500 ml (Erwachsene) Natriumchlorid-Lösung 0,9 % oder Glukose-Lösung 5 % verwendet werden.

Außerdem können zur Verdünnung in einer Menge bis zu 500 ml (Erwachsene) benutzt werden: kalziumhaltige Vollelektrolytlösung (z. B. Ringerlösung, Tutofusin^®), phosphathaltige Elektrolytlösungen (z. B. Tutofusin^®B), dextranhaltige Infusionslösung (z. B. Rheomacrodex^®10 %) sowie Zweidrittelelektrolytlösung (z. B. Normofundin^®G-5).

Die Mischungen sollten nach Möglichkeit immer frisch zubereitet werden (siehe Abschnitt 6.3 ).

Die wichtigsten physikalischen und chemischen Unverträglichkeiten (Inkompatibilitäten):

Tramadol 100 mg injekt Lichtenstein hat sich als inkompatibel erwiesen mit Injektions- oder Infusionslösungen von Diclofenac, Indometacin, Phenylbutazon, Diazepam, Flunitrazepam und Glyceroltrinitrat.

Tramadol 100 mg injekt Lichtenstein darf nicht länger gegeben werden als thera­peutisch unbedingt notwendig ist. Wenn eine länger dauernde Schmerzbehandlung erforderlich ist, sollte regelmäßig und in kurzen Abständen überprüft werden (ggf. durch Anwendungspausen), ob und in welcher Dosis Tramadol 100 mg injekt Lichtenstein weiter gegeben werden kann.

4.3 Gegenanzeigen

Tramadol 100 mg injekt Lichtenstein darf nicht angewendet werden bei:

- bekannter Überempfindlichkeit gegen Tramadol oder einen dersonstigen Bestandteile,

- akuten Vergiftungen mit Alkohol, Schlafmitteln, Analgetika, Opioiden und Psychopharmaka,

• Patienten, die MAO-Hemmer erhalten oder innerhalb der letzten 14 Tage angewendet haben (siehe Abschnitt 4.5),

• Epilepsie, die durch Behandlung nicht ausreichend kontrolliert werden kann.

Tramadol 100 mg injekt Lichtenstein darf nicht zur Drogensubstitution angewendet werden.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Tramadol 100 mg injekt Lichtenstein darf nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung und entsprechenden Vorsichtsmaß­nahmen angewendet werden bei:

- Abhängigkeit von Opioiden,

- Bewusstseinsstörungen unklarer Genese, Schock,

- Störungen des Atemzentrums und der Atemfunktion,

- Zuständen mit erhöhtem Hirndruck bei Kopf­verletzungen oder Erkrankungen des Gehirns,

- eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion.

Bei Patienten, die auf Opiate empfindlich reagieren, soll das Medikament nur mit Vorsicht angewendet werden.

Bei Patienten mit Atemdepression, oder wenn gleichzeitig ZNS-dämpfende Arzneimittel verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.5), oder wenn die empfohlene Tageshöchstdosis deutlich überschritten wird (siehe Abschnitt 4.9), sollte die Behandlung mit Vorsicht durchgeführt werden, da die Möglichkeit einer Atemdepressi­on nicht ausgeschlossen werden kann.

Bei der Einnahme von Tramadol in der empfohlenen Do­sierung ist über Krampfanfälle berichtet worden. Ein erhöhtes Risiko kann bei der Verabreichung von Dosie­rungen bestehen, die über die empfohlene Tagesdosis (400 mg) hinausgehen. Bei gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln, die die Krampfschwelle erniedrigen, kann Tramadol das Risiko von Krampfanfällen erhöhen (siehe Abschnitt 4.5). Patienten, die an Epilepsie leiden oder zu Krampfanfällen neigen, sollten nur in zwingenden Ausnahmefällen mit Tramadol behandelt werden.

Tramadol hat ein geringes Abhängigkeitspotenzial. Bei längerem Gebrauch können sich Toleranz, psychische und physische Abhängigkeit entwickeln. Bei Patienten, die zu Arzneimittelmissbrauch oder Medikamentenabhängigkeit neigen, ist daher eine Behandlung mit Tramadol 100 mg injekt Lichtenstein nur kurz­fristig und unter strengster ärztlicher Kontrolle durchzuführen.

Tramadol 100 mg injekt Lichtenstein eignet sich nicht als Ersatzdroge bei Opiat-Abhängigkeit. Obwohl Tramadol ein Opiat-Agonist ist, kann es Morphinentzugssymptome nicht unterdrücken.

Tramadol 100 mg injekt Lichtenstein ist nicht für die Verwendung bei Kindern unter 1 Jahr bestimmt.

Tramadol 100 mg injekt Lichtenstein enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro ml.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Tramadol 100 mg injekt Lichtenstein darf nicht mit MAO-Hemmstoffen kombiniert werden (siehe Abschnitt 4.3).

Bei Vorbehandlung mit MAO-Hemmstoffen innerhalb der letzten 14 Tage vor einer Gabe des Opioids Pethidin sind lebensbedrohende Wechselwirkungen gesehen worden, die Zentralnervensystem sowie Atmungs- und Kreislauf­funktion betrafen. Dieselben Wechselwirkungen mit MAO-Hemmstoffen sind bei Tramadol 100 mg injekt Lichtenstein nicht auszuschließen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Tramadol 100 mg injekt Lichtenstein und Substanzen, die ebenfalls auf das zentrale Nervensystem wirken, einschließlich Alkohol, ist mit einer gegenseitigen Verstärkung der zentralen Effekte zu rechnen.

Bei gleichzeitiger oder vorheriger Applikation von Cimetidin (Enzyminhibitor) ist aufgrund vorliegender pharmakokinetischer Ergebnisse nicht mit klinisch relevanten Wechselwirkungen zu rechnen. Bei gleich­zeitiger oder vorheriger Gabe von Carbamazepin (Enzym­induktor) können eine Verringerung des analgetischen Effektes und eine Verkürzung der Wirkungsdauer ein­treten.

Die Kombination von gemischten Agonisten/Antagonisten (z. B. Buprenorphin, Nalbuphin, Pentazocin) und Tramadol ist nicht empfehlenswert, da die theoretische Möglichkeit besteht, dass die analgetische Wirkung eines reinen Agonisten unter diesen Umständen ab­geschwächt wird.

Tramadol kann Krampfanfälle auslösen und das krampf­auslösende Potenzial von selektiven Serotonin-Reuptake-Inhibitoren, trizyklischen Antidepressiva, Neuroleptika und anderen die Krampfschwelle herab­setzenden Arzneimitteln erhöhen.

In Einzelfällen wurde im zeitlichen Zusammenhang mit der therapeutischen Anwendung von Tramadol in Kombination mit anderen serotoninergen Substanzen, wie z. B. selektiven Serotonin-Reuptake-Hemmern (SSRIs) oder MAO-Hemmstoffen, über ein Serotonin-Syndrom berichtet. Symptome eines Serotonin-Syndroms sind z. B. Verwirrtheit, Unruhe, Fieber, Schwitzen, Ataxie, Hyperreflexie, Myoklonus und Diarrhö. Das Absetzen der serotoninergen Arzneimittel führt in der Regel zu einer raschen Besserung. Medikamentöse Gegenmaßnahmen richten sich nach der Art und Schwere der Symptome.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Tramadol und Cumarin-Derivaten (z. B. Warfarin) ist Vorsicht geboten, da bei einigen Patienten erhöhte INR-Werte mit schweren Blutungen und Ekchymosen beobachtet wurden.

Die analgetische Wirkung von Tramadol wird zum Teil durch die Hemmung der Wiederaufnahme und die verstärkte Freisetzung von Serotonin (5HT) vermittelt. In Studien steigerte die prä- oder postoperative Gabe des antiemetischen 5-HT₃-Antagonisten Ondansetron den Bedarf an Tramadol bei Patienten mit postoperativen Schmerzen. Auch wenn hierzu keine Untersuchungen durchgeführt wurden, kann davon ausgegangen werden, dass andere 5-HT₃-Antagonisten in gleicher Weise mit Tramadol interagieren.

Andere CYP3A4-hemmende Substanzen, wie Ketoconazol und Erythromycin, können sowohl den Metabolismus von Tramadol (N-Demethylierung) als auch möglicherweise des aktiven O-demethylierten Metaboliten hemmen. Die klinische Bedeutung dieser Interaktion ist nicht bekannt.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Tierstudien mit Tramadol zeigten bei sehr hohen Dosen Auswirkungen auf die Organentwicklung, das Knochenwachstum und die Sterblichkeitsrate bei Neugeborenen. Teratogene Wirkungen wurden nicht beobachtet.

Tramadol überwindet die Plazenta.

Über die Unbedenklichkeit von Tramadol in der Schwangerschaft beim Menschen liegen keine ausreichenden Beweise vor. Deshalb sollte Tramadol 100 mg injekt Lichtenstein nicht an schwangere Frauen verabreicht werden.

Dauerhafte Anwendung während der Schwangerschaft kann zu Entzugssymptomen beim Neugeborenen führen.

Vor oder während der Geburt gegeben, beeinflusst Tramadol nicht die Kontraktionsfähigkeit des Uterus. Beim Neugeborenen kann es zu Veränderungen der Atemfrequenz führen, die aber in der Regel klinisch nicht bedeutsam sind.

Tramadol wird in sehr geringen Mengen (etwa 0,1 % einer i. v. applizierten Dosis) in die Muttermilch ausgeschieden. Daher sollte Tramadol nicht während der Stillzeit angewendet werden. Bei einer einmaligen Gabe von Tramadol ist eine Unterbrechung des Stillens in der Regel nicht erforderlich.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Tramadol 100 mg injekt Lichtenstein kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch durch Benommenheit und verschwommenes Sehen das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder Ar­beiten ohne sicheren Halt beein­trächtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn und Präparatewechsel sowie auch im Zusammenwirken mit anderen zentral wirkenden Arznei­mitteln und insbesondere im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

Sehr häufig: ≥ 1/10

Häufig: ≥ 1/100 bis < 1/10

Gelegentlich: ≥ 1/1.000 bis < 1/100

Selten: ≥ 1/10.000 bis < 1/1.000

Sehr selten: < 1/10.000

Nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Die häufigsten Nebenwirkungen, die während der Behandlung mit Tramadol 100 mg injekt Lichtenstein auftreten, sind Übelkeit und Schwindel, die häufiger als bei 1 von 10 Patienten auftreten.

Herz-Kreislauf-System

Gelegentlich:Beeinflussung der Kreislaufregulation (Herzklopfen, erhöhter Herzschlag, Schwächeanfälle und Kreislaufzusammenbruch). Diese Nebenwirkungen können insbesondere bei aufrechter Körperhaltung und körperlicher Belastung auftreten.

Selten: Bradykardie (Verlangsamung der Herzfrequenz), Blutdruckanstieg.

Zentrales Nervensystem

Sehr häufig:Schwindel.

Häufig:Kopfschmerz, Benommenheit.

Selten:Appetitveränderungen, Parästhesien, Zittern, Verminderung der Atmung, epileptiforme Krampfanfälle, unwillkürliche Muskelzuckungen, Koordinationsstörungen, Synkope.

Werden die empfohlenen Arzneimengen überschritten oder gleichzeitig andere Arzneimittel angewendet, die dämpfend auf das Gehirn wirken, kann eine Verminderung der Atmung auftreten.

Epileptiforme Krampfanfälle traten überwiegend nach Anwendung hoher Tramadol-Dosierungen auf oder nach gleichzeitiger Anwendung von Medikamenten, welche selbst krampfauslösend wirken können oder die Krampfschwelle erniedrigen.

Häufigkeit nicht bekannt: Sprachstörungen.

Psyche

Selten:Halluzinationen, Verwirrtheit, Schlafstörungen, Ängstlichkeit und Albträume.

Psychische Beschwerden können nach einer Behandlung mit Tramadol 100 mg injekt Lichtenstein auftreten, wobei ihre Intensität und ihr Wesen individuell unterschiedlich in Erscheinung treten (je nach Persönlichkeit und Dauer der Anwendung). Hierbei kann es sich um Stimmungsveränderungen (meist gehobene, gelegentlich auch gereizte Stimmung), Veränderungen der Aktivität (meist Dämpfung, gelegentlich Steigerung) und Veränderungen der kognitiven und sensorischen Leistungsfähigkeit (Veränderung der Sinneswahrnehmung und des Erkennens, was zu Fehlern im Entscheidungsverhalten führen kann) handeln.

Eine Abhängigkeit kann sich einstellen.

Sinnesorgane

Selten:verschwommene Sicht.

Häufigkeit nicht bekannt: Mydriasis.

Atmungsorgane

Über erschwerte Atmung und über eine Verschlimmerung von Asthma ist berichtet worden, wobei jedoch ein ursächlicher Zusammenhang mit dem Wirkstoff Tramadol nicht hergestellt werden konnte.

Magen-Darm-Trakt

Sehr häufig:Übelkeit.

Häufig:Erbrechen, Verstopfung, Mundtrockenheit.

Gelegentlich:Brechreiz, Durchfall, Magenbeschwerden (z. B. Magendruck, Völlegefühl).

Haut und Hautanhangsorgane

Häufig:Schwitzen.

Gelegentlich:Hauterscheinungen (z. B. Juckreiz, Ausschlag, Flush).

Bewegungsapparat

Selten:verminderte Muskelkraft.

Leber, Galle

Sehr selten:erhöhte Transaminasen.

Niere

Selten:Miktionsstörungen, verminderte Diurese und Harnverhalten.

Gesamtbefinden

Häufig: Erschöpfung.

Selten:allergische Reaktionen (z. B. Atemnot, „pfeifende“ Atemgeräusche, Hautschwellungen) und Schockreaktionen (plötzliches Kreislaufversagen) sind in sehr seltenenFällen aufgetreten.

Seltenkönnen Symptome einer Entzugsreaktion, ähnlich wie bei Oipiaten, auftreten. Solche Symptome sind: Agitation, Ängstlichkeit, Nervosität, Schlafstörungen, Hyperkinesie, Tremor und gastrointestinale Symptome. Zu den weiteren Symptomen die beim Absetzen von Tramadol in sehr seltenenFällen beobachtet wurden, gehören: Panikanfälle, starke Ängstlichkeit, Halluzinationen, Parästhesien, Tinnitus und ungewöhnliche ZNS-Symptome (z. B. Verwirrung, Wahn, Depersonalisation, Derealisation, Paranoia).

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4.9 Überdosierung

Symptome

Grundsätzlich ist bei Intoxikationen mit Tramadol eine Symptomatik wie bei anderen zentralwirksamen Anal­getika (Opioiden) zu erwarten. Insbesondere ist mit Miosis, Erbrechen, Kreislaufkollaps, Bewusstseins­störungen bis komatösem Zustand, Krämpfen und Atem­depression bis Atemlähmung zu rechnen.

Therapie

Es gelten die allgemeinen Notfallregeln zum Freihalten der Atemwege (Aspiration!), Aufrechterhaltung von Atmung und Kreislauf je nach Symptomatik. Als Antidot bei Atemdepression Naloxon. Bei Krämpfen war in tier­experimentellen Untersuchungen Naloxon wirkungslos. Hier sollte Diazepam i. v. angewendet werden.

Tramadol ist nur gering dialysierbar. Aus diesem Grund sind Hämodialyse oder Hämofiltration allein zur Behandlung der akuten Intoxikation mit Tramadol 100 mg injekt Lichtenstein nicht geeignet.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: andere Opioide,

ATC-Code: N02AX02.

Tramadol ist ein zentral wirksames Opioid-Analgetikum. Es ist ein nicht selektiver reiner Agonist an µ-, δ- undκ-Opioidrezeptoren, mit größerer Affinität an µ-Rezeptoren. Andere Mechanismen, die zu seiner anal­getischen Wirkung beitragen, sind die Hemmung der neuronalen Wiederaufnahme von Noradrenalin sowie die Verstärkung der Serotonin-Freisetzung.

Tramadol besitzt eine antitussive Wirkung. Im Gegen­satz zu Morphin besitzt Tramadol in analgetischen Dosen über einen weiten Bereich keine atemdepressive Wirkung. Ebenso wird die gastrointestinale Motilität weniger beeinflusst. Die Auswirkungen auf das Herz-Kreislauf-System sind eher gering. Die Wirkstärke von Tramadol wird mit 1/10 bis 1/6 derjenigen von Morphin angegeben.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Tramadol wird nach oraler Gabe zu über 90 % resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt im Mittel bei ca. 70 %, unabhängig von gleichzeitiger Nahrungsaufnahme. Der Unterschied zwischen resorbiertem und unmetabo­lisiert verfügbarem Tramadol dürfte durch einen nur geringen First-Pass-Stoffwechsel zu erklären sein. Der First-Pass-Stoffwechsel stellt sich nach oraler Gabe auf maximal 30 % ein.

Nach oraler Applikation (100 mg) in flüssiger Form beträgt nach rechnerisch 1,2 Stunden die maximale Plasmakonzentration C_max = 309 ± 90 ng/ml und nach gleicher Dosis als feste orale Form nach 2 Stunden C_max = 280 ± 49 ng/ml. Tramadol besitzt eine hohe Gewebeaffinität (V_d,ß = 203 ± 40 l). Die Bindung an Serumproteine beträgt etwa 20 %.

Tramadol überwindet die Blut-Hirn-Schranke und die Plazenta. Es findet sich in der Muttermilch zusammen mit seinem O-Desmethylderivat in sehr geringen Mengen (0,1 % bzw. 0,02 % der applizierten Dosis).

Die Eliminationshalbwertszeit t_½,ß beträgt unabhängig von der Art der Applikation etwa 6 h. Bei Patienten über 75 Jahre kann sie um ca. den Faktor 1,4 ver­längert sein.

Tramadol wird beim Menschen im Wesentlichen durch N- und O-Demethylierung sowie durch Konjugation der O-Demethylierungsprodukte mit Glucuronsäure metabo­lisiert. Nur O-Desmethyltramadol ist pharmakologisch aktiv. Bei den weiteren Metaboliten bestehen in quantitativer Hinsicht beträchtliche interindivi­duelle Unterschiede. Im Urin wurden bisher 11 Meta­boliten gefunden. Nach tierexperimentellen Befunden übertrifft O-Desmethyltramadol die Wirkungsstärke der Muttersubstanz um den Faktor 2–4. Seine Halbwerts­zeit t_½,ß(6 gesunde Probanden) beträgt 7,9 h (Range 5,4–9,6 h) und liegt in der gleichen Größenordnung wie Tramadol.

Die Hemmung der an der Biotransformation von Tramadol beteiligten Isoenzyme CYP3A4 und/oder CYP2D6 kann die Plasmakonzentration von Tramadol oder seines aktiven Metaboliten beeinflussen. Bisher sind keine klinisch relevanten Wechselwirkungen berichtet worden.

Tramadol und seine Metaboliten werden fast vollständig renal ausgeschieden. Die kumulative Urinausscheidung stellt sich auf 90 % der Gesamtradioaktivität der verabfolgten Dosis. Bei Störungen der Leber- und Nierenfunktion muss mit einer geringen Verlängerung der Halbwertszeiten gerechnet werden. Bei Patienten mit Leberzirrhose wurden Eliminationshalbwertszeiten von 13,3 + 4,9 h (Tramadol) bzw. 18,5 + 9,4 h (O-Des­methyltramadol), im Extremfall von 22,3 h bzw. 36 h bestimmt. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 5 ml/min) betrugen die Werte 11 + 3,2 h bzw 16,9 + 3 h, im Extremfall 19,5 h bzw. 43,2 h.

Im therapeutischen Dosisbereich zeigt Tramadol ein lineares pharmakokinetisches Profil.

Die Relation zwischen Serumkonzentrationen und analgetischer Wirkung ist dosisabhängig, jedoch mit großen Abweichungen im Einzelfall. Eine Serum­konzentration von 100–300 ng/ml ist im Regelfall wirksam.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Bei wiederholter oraler und parenteraler Applikation von Tramadol über 6 bis 26 Wochen an Ratten und Hunden sowie oral über 12 Monate an Hunden ergaben die hämatologischen, klinisch-chemischen und histologischen Untersuchungen keinen Hinweis für substanzbedingte Veränderungen. Erst nach hohen Dosen, die weit über der therapeutischen Dosis lagen, traten zentralnervös bedingte Erscheinungen auf: Bewegungsunruhe, Salivation, Krämpfe und verminderte Gewichtszunahme.

Reaktionslos vertrugen Ratten und Hunde Dosen von 20 mg/kg Körpergewicht oral beziehungsweise 10 mg/kg Körpergewicht oral sowie Hunde 20 mg/kg Körpergewicht rektal.

Tramadoldosierungen ab 50 mg/kg pro Tag verursachten bei Ratten toxische Effekte bei Muttertieren und führten zu einem Anstieg der Neugeborenensterblichkeit. Bei den Nachkommen traten Retardierungen in Form von Ossifikations­störungen und verzögerter Vaginal- und Augenöffnung auf. Die Fertilität männlicher Ratten wurde nicht beein­trächtigt. Weibchen zeigten nach höheren Dosierungen (ab 50 mg/kg pro Tag) eine geringere Trächtigkeits­rate. Bei Kaninchen traten ab 125 mg/kg toxische Effekte bei Muttertieren sowie Skelettanomalien bei den Nachkommen auf.

In einigen In-vitro-Testsystemen wurden Hinweise auf mutagene Effekte gesehen. In-vivo-Untersuchungen ergaben keine Hinweise auf mutagene Effekte. Tramadol ist nach vorliegendem Erkenntnismaterial als nicht mutagene Substanz einzustufen.

Studien zum tumorerzeugenden Potenzial von Tramadol­hydrochlorid wurden an Ratten und Mäusen durchgeführt. Aus der Studie an Ratten ergaben sich keine Hinweise auf substanzbedingt erhöhte Tumorinzidenzen. In der Studie an Mäusen wurden eine erhöhte Inzidenz für Leberzelladenome bei männlichen Tieren (ab 15 mg/kg dosisabhängig, nicht signifikant erhöht) und ein Anstieg der Lungentumoren bei weiblichen Tieren aller Dosisgruppen (signifikant, aber nicht dosisabhängig erhöht) beobachtet.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumacetat, Wasser für Injektionszwecke.

6.2 Inkompatibilitäten

Tramadol 100 mg injekt Lichtenstein hat sich als inkompatibel erwiesen mit Injektions- oder Infusionslösungen von

• Diclofenac,

• Glyceroltrinitrat,

• Indometacin,

• Midazolam,

• Phenylbutazon,

• Diazepam und

• Flunitrazepam.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 48 Monate.

Die Haltbarkeit nach Zumischung zu Natriumchlorid-Lösung 0,9 % oder Glukose-Lösung 5 % beträgt maximal 24 Stunden bei Raumtemperatur. Die Mischungen sollten immer frisch, d. h. erst kurz vor Anwendung, zubereitet werden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Packungen mit 5 Ampullen , 10 Ampullen und 20 Ampullen zu je 2 ml Injektionslösung.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Winthrop Arzneimittel GmbH

65927 Frankfurt am Main

Telefon: (01 80) 2 02 00 10*

Telefax: (01 80) 2 02 00 11*

8. Zulassungsnummer

38501.00.00

9. Datum der ERTEILUNG DER Zulassung/Verlängerung der Zulassung

04.11.1996/27.05.2003

10. Stand der Information

August 2011

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig.

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*0,06 €/Anruf (dt. Festnetz); max. 0,42 €/min (Mobilfunk).