Document: 14.11.2005   Gebrauchsinformation (deutsch) change

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^{"Bayer Logo"} Trasylol^®0,5

Gebrauchsinformation und Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Trasylol^®0,5

Wirkstoff: konzentrierte Aprotinin-Lösung

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 Flasche Trasylol 0,5 zu 50 ml enthält konzentrierte Aprotinin-Lösung, entsprechend 500 000 KIE (ca. 277,78 Ph. Eur. Einheiten)

Hilfsstoffe, siehe 6.1

Infusionslösung

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Prophylaktische Anwendung zur Verminderung des perioperativen Blutverlustes bei aortokoronarer Bypass-Operation mit extrakorporaler Zirkulation.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung:

Vor jeder Behandlung mit Trasylol 0,5 sollte eine Dosis von 1 ml Trasylol 0,5
(10 000 KIE) mit anschließender Beobachtungszeit von 10 min gegeben werden (vgl. 4.4 „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“), insbesondere, wenn eine frühere Anwendung von Aprotinin bekannt ist oder diese nicht sicher ausgeschlossen werden kann.

Es wird folgende Dosierung empfohlen:

Bei aortokoronarer Bypass-Operation mit extrakorporaler Zirkulation:

Initial 2 Millionen KIE als Infusion über 20 min ab Operationsbeginn, gefolgt von einer Dauerinfusion von 500 000 KIE/Stunde bis zum Operationsende; zusätzlich
2 Millionen KIE in das Priming Volume der Herz-Lungen-Maschine.

Art der Anwendung:

Trasylol 0,5 soll ausschließlich liegenden Patienten langsam(maximal 10 ml/min) als intravenöse Injektion oder Kurzinfusion verabreicht werden.

Dauer der Anwendung:

In der Regel wird bei aortokoronaren Bypassoperationen mit extrakorporaler Zirkulation eine Anwendungsdauer von 6 Stunden nicht überschritten.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Aprotinin.

Besondere Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Trasylol 0,5 an Patienten, die bereits früher Aprotinin erhalten haben (siehe auch 4.4 „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).

Aufgrund allgemeiner klinischer Erfahrung sollten Patienten mit bekannter Arzneimittelüberempfindlichkeit und Patienten mit allergischer Diathese mit
Trasylol 0,5 nur unter sorgfältiger Beobachtung behandelt werden (siehe auch 4.4 „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).

Zur Beurteilung der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit der Anwendung von Aprotinin bei Kindern liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor.

4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Prophylaktische Maßnahmen bei wiederholter Anwendung und/oder allergischer Prädisposition (Veranlagung):

Bei der Anwendung von Trasylol 0,5 sind allergische / anaphylaktische (schwere allergische) Reaktionen möglich. Bei wiederholter Anwendung (insbesondere innerhalb von 6 Monaten) können sie gelegentlich (Anaphylaxien bei ca. 5 % der re-exponierten Patienten) auftreten (siehe 4.8 „Nebenwirkungen“).

Antigene Sofortreaktionen können durch Blockade der Histamin-Rezeptoren unterdrückt oder abgeschwächt werden. Dies konnte empirisch auch für Trasylol 0,5 gezeigt werden. Daher werden bei Patienten, bei denen eine vorherige Anwendung von Aprotinin bekannt ist, oder nicht sicher ausgeschlossen werden kann, oder die eine allergische Diathese oder eine bekannte Arzneimittelüberempfindlichkeit aufweisen, folgende prophylaktische Maßnahmendringend empfohlen, auch wenn sie im Einzelfall keine Garantie darstellen:

• i.v. Gabe von H₁- und H₂-Antagonisten, 15 min vor 1. Trasylol 0,5 - Gabe;

• anschließend 1 ml (10 000 KIE) Trasylol 0,5 i.v. mit einer Beobachtungszeit von 10 min;

• danach langsame Infusion der Initialdosis: 20 min für 200 ml (2 Mio. KIE) Trasylol 0,5 (bei extrakorporaler Zirkulation).

Durch die zusätzliche Testdosis wird in den meisten Fällen eine noch vorhandene Reaktionsbereitschaft erkannt. Bei positiver Antwort darf Trasylol 0,5 nicht infundiert werden.

In Einzelfällen kann es trotz dieser Maßnahmen zu anaphylaktischen Reaktionen während der Infusion von Trasylol 0,5 kommen. In diesen Fällen ist die Trasylol 0,5 - Applikation sofort abzubrechen (vgl. auch 4.3 „Gegenanzeigen“, 4.8 „Nebenwirkungen“).

Anwendung von Trasylol 0,5 bei Patienten mit Kreislaufstillstand in tiefer Hypothermie (Unterkühlung):

Bei Anwendung von Trasylol 0,5 bei Patienten mit Aortenbogenrekonstruktion in tiefer Hypothermie und Kreislaufstillstand wurde ein Anstieg von Nierenversagen und Mortalität berichtet im Vergleich zu einer historischen Kontrollgruppe gleicher Altersverteilung. Daher sollte Aprotinin mit größtmöglicher Vorsicht und unter Gewährleistung einer ausreichenden Antikoagulation (Hemmung der Blutgerinnung) angewendet werden.

Notwendigkeit einer adäquaten Antikoagulation (Hemmung der Blutgerinnung) während der koronaren Bypass-Operation:

Aprotinin erhöht das Risiko für Bypass-Verschlüsse bei Patienten mit koronaren Bypass-Operationen, insbesondere wenn die Patienten keine adäquate Antikoagulation (Hemmung der Blutgerinnung) erhalten.

Eine ausreichende Heparinisierung ist erforderlich und Aprotinin sollte nur dann verwendet werden, wenn ein adäquates Monitoring gewährleistet werden kann. Auf die Interpretation der Ergebnisse der hierzu verwendeten Methode, insbesondere bei Verwendung der in-vitro-Methode der aktivierten Vollblutgerinnungszeit (ACT) ist zu achten. Die Bestimmung der ACT ist kein standardisierter Gerinnungstest, und verschiedene Testsysteme können durch Aprotinin (und andere Faktoren wie variable Dilutionseffekte [Verdünnungseffekte], Temperatur) unterschiedlich beeinflusst werden. In Celit-aktivierten Systemen bewirkte Aprotinin eine erhebliche, interindividuell unterschiedliche Verlängerung der ACT, während dies bei Verwendung eines Kaolin-aktivierten Systems in deutlich geringerem Ausmaß beobachtet wurde.

Daher wird bei Patienten mit Aprotinin-Behandlung empfohlen, vor Anschluss an die extrakorporale Zirkulation, eine standardisierte initiale Heparindosis zu applizieren
(z. B. 300 IU/kg) und die weitere Heparinisierung entweder nach einem fixen Schema oder bei ACT-Steuerung möglichst ein Kaolin-System zu verwenden.

Bei Celit-aktivierten Systemen wird bei gleichzeitiger Anwendung von Aprotinin empfohlen, die ACT während der extrakorporalen Zirkulation >750 sec zu halten.

Alternativ können die Heparin-Spiegel und der erforderliche Heparinbedarf auch unter Verwendung der Protamin-Titrations-Methode ermittelt werden. Die Antagonisierung der Antikoagulation (Hemmung der Blutgerinnung) am Ende der extrakoporalen Zirkulation muss sich in jedem Fall an der applizierten Heparinmenge orientieren.

Konservierung des Grafts:

Entnommene venöse Grafts (Transplantat) dürfen nicht in bluthaltigem Perfusat aufbewahrt werden, das aus Kathetern der Aprotinin-Infusion entnommen wurde, da dies das Risiko von Bypassverschlüssen erhöhen kann.

Bei Patienten mit höhergradiger Niereninsuffizienz (Nierenleistungsschwäche) liegen nur geringe Erfahrungen vor. Aprotinin ist daher nur unter besonderer Vorsicht anzuwenden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die Wirkung von Thrombolytika (Thromben auflösende Medikamente), z. B. Streptokinase, Urokinase und tPA wird durch Trasylol 0,5 in unterschiedlichem Ausmaß gehemmt.

Trasylol 0,5 kann die Messung der aktivierten Vollblut-Gerinnungszeit (ACT) beeinflussen. Insbesondere in Celit-aktivierten Systemen bewirkt Trasylol 0,5 eine erhebliche, interindividuell unterschiedliche Verlängerung. Dies ist zu berücksichtigen, wenn die ACT-Bestimmung zur Kontrolle der Antikoagulation (Hemmung der Blutgerinnung) während der Heparinisierung bei extrakorporaler Zirkulation verwendet wird (siehe auch 4.4 „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).

Unter Trasylol 0,5 sollte sich die zur Neutralisierung des Heparin notwendige Protamin-Dosis aus einem fixen Verhältnis zur Heparindosis ergeben oder durch eine Protamin-Titrations-Methode gesteuert werden.

Es gibt keine Hinweise darauf, dass Trasylol 0,5 die Fähigkeit zur Teilnahme am aktiven Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Anwendung von Trasylol 0,5 können allergische / anaphylaktische Reaktio­nen auftreten. Diese sind selten bei Erstanwendung; bei wiederholter Anwendung - insbesondere innerhalb von sechs Monaten - können sie gelegentlich (Anaphylaxien bei ca. 5 % der re-exponierten Patienten) auftreten (Empfehlungen zu prophylaktischen Maßnahmen siehe 4.4 „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).

Selbst wenn eine zweite Applikation symptomlos vertragen wurde, kann eine nochmalige Trasylol 0,5 - Behandlung allergische bis anaphylaktische Reaktionen auslösen. Die Symptome reichen von Hautausschlägen (Erythem, Urtikaria) über Juckreiz, Atemnot, Übelkeit bis hin zum Vollbild des anaphylaktischen Schocks, der in Einzelfällen zum Tode führen kann.

Bei Auftreten von allergischen Reaktionen ist die Trasylol 0,5 - Applikation sofort abzubrechen und eine ggf. erforderliche Schocktherapie nach Klinik-üblichem Standard einzuleiten. Ein spezifisches Antidot (Gegenmittel) existiert nicht.

Bezüglich prophylaktischer Maßnahmen siehe unter Abschnitt 4.4 „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“.

Aprotinin-spezifische Antikörper wurden in ca. 50 % der Patienten nach Aprotinin-Erstapplikation gefunden.

In klinischen Studien wurde gelegentlich ein vorübergehender Serumkreatinin-Anstieg beobachtet. In Einzelfällen im Rahmen der Arzneimittelüberwachung wurde unter der Anwendung von Trasylol 0,5 über reversible Niereninsuffizienz (Nierenleistungsschwäche) berichtet.

In Multicenterstudien an Patienten mit primären koronaren Bypass-Operationen wurde in vereinzelten Studienzentren bei Patienten mit Trasylol 0,5 - Behandlung ein erhöhtes Risiko für einen Myokardinfarkt, zum Teil mit letalem Ausgang, beobachtet. Als Ursache für das erhöhte Risiko wird eine inadäquate Heparinisierung infolge ACT-Kontrolle mit Celit-aktiviertem System (siehe auch Hinweis unter 4.4 „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“) diskutiert.

In einer multizentrischen Studie bei Patienten mit primären koronaren Bypass-Operationen wurden bei den mit Aprotinin behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo signifikant höhere Bypass-Verschlussraten beobachtet. Die Resultate dieser Studie wurden durch im wesentlichen 2 Zentren negativ beeinflusst. In einem Zentrum war die Heparinisierung inadäquat, im anderen wurde eine inadäquate Graft-Konservierungstechnik verwendet. Diese Ergebnisse unterstreichen die Notwendigkeit einer ausreichenden Heparinisierung während der Aprotinin-Anwendung. Blut, welches aus Aprotinin-Infusionskathetern entnommen wurde, darf nicht für die Graft-Konservierung verwendet werden (siehe auch 4.4 „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).

In seltenen Fällen wurden kardiale Nebenwirkungen wie z. B. supraventrikuläre Tachykardien, ventrikuläre Tachykardien (Herzrhythmusstörungen), Herzinsuffizienz (Herzleistungsschwäche), Herzstillstand, Hypotonie (Blutdruckabfall) beobachtet. Ebenfalls selten können Blutungen, Thrombosen und arterielle Thrombosen auftreten.

Wie bei allen Venenpunktionen kann sich nach Trasylol 0,5 - Infusion eine lokale Thrombophlebitis (Venenentzündung) entwickeln.

4.9 Überdosierung

Symptome einer Überdosierung bzw. Intoxikation (Vergiftung) sind bisher nicht bekannt. Ein Antidot (Gegenmittel) ist nicht vorhanden.

5. Pharmakologische Eigenschaften

-Zusätzliche Information für Fachkreise-

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

ATC-Code: B02AB01 Aprotinin

Aprotinin ist ein Polypeptid aus 58 Aminosäuren, das aus Rinderlungen gewonnen wird. Durch Bildung reversibler stöchiometrischer Enzym-Inhibitor-Komplexe wirkt Aprotinin als Hemmstoff von menschlichem Trypsin, Plasmin, sowie von Plasma- und Gewebe-Kallikrein (Proteinaseninhibitor).

Aprotinin bindet sich nicht nur an freie Enzymmoleküle, sondern auch an Enzyme, welche bereits eine Bindung mit einem dritten Partner eingegangen sind, sofern das aktive Zentrum des Enzyms noch zugänglich ist. Auf diese Weise hemmt Aprotinin sowohl freies Plasmin wie auch den als Zwischenprodukt bei der thrombolytischen Therapie z. B. mit Streptokinase entstehenden Plasmin-Streptokinase-Komplex.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Proteinbindung und Verteilung

Nach i.v. Injektion von Aprotinin erfolgt eine rasche Verteilung von unverändertem Aprotinin im gesamten extrazellulären Flüssigkeitsraum, die zu einem Abfall der Plasmakonzentration mit einer initialen Halbwertszeit von 0,3-0,7 h führt. In der terminalen Eliminationsphase (ab etwa 5 h nach Applikation) beträgt die Halbwertszeit etwa 5-10 h.

Die durchschnittlichen intraoperativen Plasmakonzentrationen im steady-state lagen bei 175-281 KIE/ml in Patienten, die während einer Herzoperation nach folgendem Dosierungsschema mit Aprotinin behandelt wurden: 2 Mio. KIE als initiale
i.v.-Infusion, 2 Mio. KIE in das Priming Volume der Herz-Lungen-Maschine, 500 000 KIE/h als Dauerinfusion bis zum Operationsende. Nach Applikation des halben Dosierungsschemas lag die durchschnittliche intraoperative Plasmakonzentration im steady-state bei 110-164 KIE/ml.

Vergleichende Untersuchungen in gesunden Probanden, in Patienten bei kardiopulmonaler Bypass-Operation und in Frauen bei Hysterektomie ergaben eine lineare Pharmakokinetik im Dosisbereich zwischen 50 000 und 2 Millionen KIE.

Die Proteinbindung wurde im Plasma der Ratte ex vivo mit Ultrazentrifugation bestimmt. Etwa 20% der antifibrinolytischen Aktivität wurden ungebunden in der proteinfreien Phase nachgewiesen, etwa 80 % waren an Plasmaproteine gebunden.

Beim Menschen beträgt das steady-state-Verteilungsvolumen etwa 20 l, die totale Clearance liegt bei ca. 40 ml/min.

Aprotinin akkumuliert in der Niere sowie in geringerem Ausmaß im Knorpelgewebe. Die Anreicherung in der Niere ist bedingt durch eine Bindung an den Bürstensaum der Epithelzellen der proximalen Tubuli und durch eine Anreicherung in den Phagolysosomen dieser Zellen. Die Speicherung im Knorpelgewebe beruht auf der Affinität des basischen Aprotinins zu den sauren Proteoglykanen.

Die Konzentrationen in anderen Organen liegen in der gleichen Größenordnung wie im Serum. Die niedrigste Konzentration wurde im Gehirn gemessen; Aprotinin ist praktisch nicht liquorgängig.

Der Plazentaübergang von Aprotinin zum Zeitpunkt der Geburt ist sehr gering.

Zum Übergang von Aprotinin in die Muttermilch liegen keine Untersuchungen vor. Ist eine Anwendung von Aprotinin während der Stillzeit erforderlich, sollte vorsichtshalber bis zu 48 Stunden nach Ende der Behandlung nicht gestillt werden.

Metabolismus, Elimination und Exkretion

Der Abbau des Aprotininmoleküls zu kürzeren Peptiden oder Aminosäuren erfolgt durch lysosomale Aktivität in der Niere. Die renale Ausscheidung des aktiven Aprotinins beträgt beim Menschen weniger als 5% der Dosis.

Nach Injektion von ¹³¹J-Aprotinin scheiden gesunde Probanden innerhalb von 48 Stunden 25-40 % der markierten Substanz mit dem Urin aus. Es handelt sich um enzyminhibitorisch unwirksame Metaboliten.

Pharmakokinetische Untersuchungen bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz liegen nicht vor. Studien an Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ergaben keine signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik oder im Nebenwirkungsprofil. Eine spezielle Dosisanpassung ist daher nicht erforderlich.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität

Bei einmaliger intravenöser Injektion liegt dieLD₅₀von Trasylol für Mäuse bei 2,5-6,5 Mio. KIE/kg, für Ratten bei 2,5-5 Mio. KIE/kg, für Hunde bei mehr als
1,36 Mio. KIE/kg und für Kaninchen bei 500 000 KIE/kg.

Schnell injizierte sehr hohe Dosen (> 150 000 KIE/kg) verursachen bei Ratten, Meerschweinchen, Kaninchen und Hunden eine Blutdrucksenkung unterschiedlicher Stärke, die aber schnell abklingt.

In einer weiteren Studie erhielten Hunde sehr hohe Dosen als einmalige i.v. Infusion (340 000 KIE/kg über 4 h bis 1 360 000 KIE/kg über 8 h). Diese Dosen entsprechen der 3- bis 10fachen höchsten beim Menschen eingesetzten Dosis. Dabei wurden pseudoallergische Reaktionen sowie eine geringe bis mäßige Akkumulation von Aprotinin in den proximalen Nierentubuluszellen beobachtet. Der Gehalt von
N-Acetylglukosamin im Urin war erhöht, aber alle anderen Parameter der Nierenfunktion blieben unverändert. Die histologische Veränderung hatte sich am Ende einer 10tägigen Erholungsphase nicht vollständig zurückgebildet.

Chronische Toxizität

Bei Ratten führte eine tägliche intraperitoneale Applikation von 10 000 bis 300 000 KIE/kg über 13 Wochen zu einer Reduktion der Gewichtszunahme. Eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion wurde nicht beobachtet, die Nierengewichte waren jedoch erhöht. Die histopathologische Untersuchung ergab insbesondere in den beiden oberen Dosisgruppen (150 000 und 300 000 KIE/kg) eine Akkumulation von Aprotinin in den proximalen Nierentubuluszellen. Keine dieser Veränderungen wurde als dauerhaft angesehen, und es wurden keine glomerulären Schäden beobachtet.

In einer weiteren Untersuchung an Ratten bildeten sich während einer Erholungsphase von 35 Tagen alle funktionalen und morphologischen Veränderungen der Niere zurück. Lediglich die relativen Nierengewichte bei weiblichen Tieren und bei männlichen Ratten der Hochdosisgruppe blieben erhöht.

Am Hund wurden verschiedene Studien mit Dosierungen zwischen 5 000 und
500 000 KIE/kg über bis zu 16 Wochen mit intraperitonealer oder intravenöser Applikation durchgeführt. Wie schon in den Untersuchungen an der Ratte war das tubuläre Epithelium der Niere das Hauptzielorgan. In speziellen Untersuchungen wurde gezeigt, dass alle funktionalen und morphologischen Befunde nach einer Erholungsphase reversibel waren.

Reproduktionstoxizität

Aprotinin ist unzureichend auf reproduktionstoxikologische Eigenschaften geprüft. Es liegen keine ausreichenden Untersuchungen über Einflüsse auf die Fertilität, die fetale Entwicklungsphase oder postnatale Auswirkungen einer pränatalen Exposition vor. Bei Ratten sind erhöhte prä- und postnatale Sterblichkeit und postnatale Wachstumsretardierungen bei pränatal exponierten Nachkommen, eine Verlängerung von Tragzeit und Geburtsdauer bei Verabreichung kurz vor dem Ende der Trächtigkeit und degenerative Veränderungen im Nebenhoden von adulten Tieren beobachtet worden. Die Erfahrungen mit der Anwendung bei Schwangeren sind auf den Geburtszeitraum begrenzt.

Natriumchlorid, Wasser für Injektionszwecke.

Trasylol 0,5 ist grundsätzlich als inkompatibel (unverträglich) mit anderen Pharmaka anzusehen.

Die Applikation in Mischinfusion muss vermieden werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

Das Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfallsdatums nicht mehr angewendet werden.

6.4 Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25°C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

5 Flaschen (farblos, Glas Typ 2) zu 500 000 KIE/50ml (N2)

Klinikpackung

6.6 Hinweise für die Handhabung

Flaschen sind unmittelbar vor Gebrauch zu öffnen, Reste sind zu verwerfen.

Flaschen mit getrübtem Inhalt sind von der Verwendung auszuschließen.

7. NAME ODER FIRMA UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS UND DES HERSTELLERS

Pharmazeutischer Unternehmer

Bayer Vital GmbH

D-51368 Leverkusen

Telefon: (0214) 30-5 13 48

Telefax: (0214) 30-5 15 98

E-Mail-Adresse: bayer-vital@bayerhealthcare.com

Hersteller

Bayer HealthCare AG, Leverkusen

8. ZulassungsNummer

Zul.-Nr.: 34579.00.00

01.06.1999

Oktober 2005

Apothekenpflichtig