FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Travoprost AL 40 Mikrogramm/ml Augentropfen

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 ml Lösung enthält 40 Mikrogramm Travoprost.

Durchschnittliche Wirkstoffmenge pro Tropfen: 0,97 - 1,4 Mikrogramm.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Benzalkoniumchlorid 150 Mikrogramm/ml, Macrogolglycerolhydroxystearat 5 mg/ml (siehe Abschnitt 4.4.)

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Augentropfen

Klare, farblose Lösung. pH-Wert: 5,5-7,0 Osmolalität: 266-294 mOsm/Kg

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Zur Senkung des erhöhten Augeninnendrucks bei Patienten mit okulärer Hypertension oder Offenwinkelglaukom (siehe Abschnitt 5.1).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Anwendung bei Erwachsenen einschließlich älterer Patienten

Travoprost AL wird in einer Dosierung von 1-mal täglich 1 Tropfen in den Bindehautsack des (der) betroffenen Auges(n) eingetropft. Die optimale Wirkung wird erreicht, wenn abends getropft wird.

Verschließen des Tränenkanals oder sanftes Schließen des Augenlids nach der Anwendung wird empfohlen. Dadurch können die systemische Aufnahme von Arzneimitteln, die über die Augen verabreicht werden, verringert und systemische Nebenwirkungen gemindert werden.

Wird mehr als ein topisches Ophthalmikum angewendet, müssen die einzelnen Anwendungen mindestens 5 Minuten auseinander liegen (siehe Abschnitt 4.5).

Wenn eine Anwendung vergessen wurde, sollte die Behandlung planmäßig mit der nächsten Anwendung fortgesetzt werden. Die Dosierung sollte einen Tropfen täglich pro Auge nicht überschreiten.

Wird die Behandlung von einem anderen topischen Antiglaukomatosum auf Travoprost umgestellt, sollte das vorherige Arzneimittel abgesetzt und die Behandlung mit Travoprost am folgenden Tag begonnen werden.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Travoprost sind an Patienten unter 18 Jahren nicht untersucht worden und die Anwendung kann bei diesen Patienten nicht empfohlen werden, solange keine weiteren Daten vorliegen.

Anwendung bei eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion

Travoprost ist bei Patienten mit leicht bis stark eingeschränkter Leberfunktion sowie bei Patienten mit leicht bis stark eingeschränkter Nierenfunktion untersucht worden (Kreatinin-Clearance nicht weniger als 14 ml/min). Bei diesen Patienten ist keine Anpassung der Dosierung notwendig.

Art der Anwendung

Anwendung am Auge.

Der Patient sollte die umhüllende Schutzfolie erst unmittelbar vor dem ersten Gebrauch entfernen. Um Kontaminationen von Tropferspitze und Lösung zu vermeiden, dürfen weder das Augenlid noch die Augenumgebung oder andere Oberflächen mit der Tropferspitze in Berührung kommen.

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Travoprost kann die Augenfarbe allmählich verändern, indem es die Anzahl der Melanosomen (Pigmentgranulae) der Melanozyten erhöht. Vor Therapiebeginn müssen Patienten auf eine möglicherweise dauerhafte Veränderung der Irisfarbe hingewiesen werden. Die unilaterale Behandlung kann eine bleibende Heterochromie zur Folge haben. Langzeitwirkungen auf die Melanozyten und etwaige Konsequenzen daraus sind derzeit nicht bekannt. Die Veränderung der Irisfarbe geschieht langsam und kann über Monate bis Jahre hinweg unbemerkt bleiben. Diese Veränderung der Augenfarbe trat vorwiegend bei Patienten mit gemischtfarbigen Iriden auf wie zum Beispiel blaubrauner, graubrauner, gelbbrauner und grünbrauner Irisfarbe, jedoch auch bei Patienten mit braunen Augen. Typischerweise breitet sich die braune Pigmentierung vom Bereich um die Pupille herum konzentrisch aus bis hin zur Peripherie des betroffenen Auges. Aber die Iris kann auch ganz oder teilweise brauner werden. Nach Therapieabbruch ist keine weitere Erhöhung des Gehaltes an braunem Irispigment beobachtet worden.

In kontrollierten klinischen Studien wurde im Zusammenhang mit der Anwendung von Travoprost bei 0,4% der Patienten von einem Dunklerwerden der periorbitalen Haut und/oder der Augenliderhaut berichtet.

Travoprost kann allmählich die Wimpern der behandelten Augen verändern. Diese Veränderungen wurden bei etwa der Hälfte aller Patienten aus den klinischen Studien beobachtet und umfassen eine Zunahme der Länge, der Dicke, der Pigmentierung und/oder der Anzahl der Wimpern. Der Mechanismus der Veränderungen der Wimpern und die Langzeitfolgen sind derzeit nicht bekannt.

Travoprost hat bei Untersuchungen an Affen leichte Fissuren der Lider verursacht. Dieser Effekt wurde jedoch während der klinischen Studien nicht beobachtet und scheint artspezifisch zu sein.

Es existieren keine Erfahrungen mit Travoprost bei entzündlichen Augenerkrankungen; auch nicht bei neovaskulärem, Winkelblock-, Engwinkel- oder kongenitalem Glaukom und nur begrenzte Erfahrungen bei Augenerkrankungen auf Grund einer Schilddrüsenüberfunktion, Offenwinkelglaukom bei pseudophaken Patienten sowie bei Pigmentglaukom oder Pseudoexfoliationsglaukom.

Bei aphaken Patienten, pseudophaken Patienten mit Hinterkapselriss oder mit Vorderkammerlinse oder Patienten mit bekannten Risikofaktoren für ein zystoides Makulaödem ist Travoprost mit Vorsicht anzuwenden.

Der Hautkontakt mit Travoprost muss vermieden werden, da an Kaninchen gezeigt wurde, dass Travoprost über die Haut resorbiert wird.

Benzalkoniumchlorid, welches regelmäßig in Augentropfen zur Konservierung verwendet wird, kann punktierte Keratinopathien und/oder toxische, ulzerative Keratinopathien verursachen. Da Travoprost AL Benzalkoniumchlorid enthält, ist bei längerer und häufiger Anwendung eine engmaschige Überwachung angezeigt.

Bei Patienten mit bekannter Prädisposition für Iritis/Uveitis kann Travoprost mit Vorsicht angewendet werden.

Prostaglandine und Prostaglandinanaloga sind biologisch aktive Stoffe und können durch die Haut resorbiert werden. Schwangere Frauen oder Frauen, die schwanger werden wollen, sollten geeignete Vorsichtsmaßnahmen treffen, um den direkten Kontakt mit dem Flascheninhalt zu vermeiden. Bei unbeabsichtigtem Kontakt mit dem Flascheninhalt sollte die betroffene Stelle sofort sorgfältig gereinigt werden.

Benzalkoniumchlorid kann Irritationen am Auge hervorrufen Der Kontakt mit weichen Kontaktlinsen ist zu vermeiden. Benzalkoniumchlorid kann zur Verfärbung weicher Kontaktlinsen führen. Kontaktlinsen sind vor der Anwendung zu entfernen und frühestens 15 Minuten nach der Anwendung wieder einzusetzen.

Macrogolglycerolhydroxystearat kann Hautreizungen hervorrufen

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zu Wechselwirkungen durchgeführt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Gebärfähige Frauen/Kontrazeption

Travoprost darf nicht von Frauen angewendet werden, die schwanger werden können, ohne dass ausreichende schwangerschaftsverhütende Maßnahmen ergriffen werden (siehe Abschnitt 5.3).

Schwangerschaft

Travoprost hat schädliche pharmakologische Wirkungen auf die Schwangerschaft und/oder den Foetus/das Neugeborene. Travoprost darf nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Travoprost aus Augentropfen in die Muttermilch übergehen kann. Tierstudien zeigen, dass Travoprost und seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Daher wird die Anwendung von Travoprost während der Stillzeit nicht empfohlen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Wie bei allen Augentropfen können vorübergehendes Verschwommensehen und andere Seheinschränkungen die Fähigkeit beeinträchtigen, am Straßenverkehr teilzunehmen oder Maschinen zu bedienen. Wenn sich nach dem Eintropfen Verschwommensehen einstellt, dürfen Patienten nicht am Straßenverkehr teilnehmen oder Maschinen bedienen, bis diese Beeinträchtigung abgeklungen ist

4.8 Nebenwirkungen

In klinischen Studien mit mehr als 4400 Patienten wurde Travoprost 1-mal täglich in Monotherapie oder als Zusatzmedikation zu Timolol 0,5% angewendet. Es traten in keiner der klinischen Studien ernsthafte ophthalmische oder systemische Nebenwirkungen auf, die auf das Arzneimittel zurückzuführen waren. Häufigste behandlungsbedingte Nebenwirkung der Monotherapie mit Travoprost war Hyperämie (22,0%) des Auges, der Bindehaut oder der Sklera, die bei 83,6% der betroffenen Patienten leicht ausgeprägt war. Bei nahezu allen Patienten (98%), die eine Hyperämie entwickelten, führte dies nicht zum Abbruch der Therapie. In klinischen Phase-III-Studien von 6 bis 12 Monaten Dauer nahm die Hyperämie im Lauf der Zeit ab.

In einer Phase IV-Langzeitstudie mit 502 Patienten über 5 Jahre wurde Travoprost 1-mal täglichverabreicht. Während dieser Studie wurden keine Travoprost-bedingten schweren topischen oder systemischen Nebenwirkungen berichtet. Die häufigste behandlungsbedingte Nebenwirkung unter Travoprost war eine Irishyperpigmentierung (29,5%) (siehe Abschnitt 4.4). Okuläre Hyperämie-bedingt durch die Anwendung von Travoprost wurde mit einer Inzidenz von 10,0% gemeldet, wovon 2,0% der Patienten mit Hyperämie aufgrund dieser Nebenwirkung die Studie abbrachen.

Die nachstehenden Nebenwirkungen wurden als behandlungsbedingt bei Monotherapie mit Travorprost bewertet. Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt: sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100 bis <1/10), gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100), selten (>1/10.000 bis <1/1.000), sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). In jeder Häufigkeitskategorie sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angeordnet.

Systemorganklasse	Häufigkeit	MedDRA Terminologie der Nebenwirkung
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Gelegentlich	Herpes simples, Keratitis herpetica
Erkrankungen des Immunsystems	Gelegentlich	Überempfindlichkeit, Arzneimittelüberempfindlichkeit, jahreszeitlich bedingte Allergie
Erkrankungen des	Häufig	Kopfschmerzen
Nervensystems	Gelegentlich	Dysgeusie, Schwindelgefühl, Gesichtsfelddefekt
Augenerkrankungen	Sehr häufig	Okuläre Hyperämie, Irishyperpigmentierung
	Häufig	Keratitis punctata, VorderkammerEntzündung, Augenschmerzen, Photophobie, Augenausfluss, Augenbeschwerden, verminderter Visus, Schleiersehen, trockenes Auge, Augenjucken, verstärkte Tränensekretion, Augenliderythem, Augenlidödem, Wimpernwachstum, Verfärbung der Wimpern.
	Gelegentlich	Hornhauterosion, Uveitis, Keratitis, Augenentzündung, Photopsie, Blepharitis, Bindehautödem, Halos sehen, Konjunktivitis, konjunktivale Follikel, Hypoästhesie des Auges, Entzündung der Meibom-Drüsen, Ektropium, Vorderkammerpigmentierung, Mydriasis, Katarakt, Lidrandverkrustungen, Asthenopie.
Herzerkrankungen	Gelegentlich	Unregelmäßige Herfreuquenz, Palpitation, erniedrigte Herzfreuquenz
Gefäßerkrankungen	Gelegentlich	Erniedrigter Blutdruck, erhöhter Blutdruck, Hypotonie, Hypertonie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Gelegentlich	Dyspnoe, Asthma, Atemerkrankung, Schmerzen im Oropharynx, Husten, Dysphonie, Nasenverstopfung, Reizungen des Rachenraums
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Gelegentlich	Peptisches Ulkusrezidiv, gastrointestinale Erkrankung, Obstipation
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Häufig	Hauthyperpigmentierung (periocular)
	Gelegentlich	allergische Dermatitis, Periorbitalödem, Kontaktdermatitis, Erythem, Ausschlag, Veränderungen der Haarfarbe, Haarstrukturveränderung, Hypertrichose, Madarosis
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Gelegentlich	Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Gelegentlich	Asthenie, Unwohlsein

Folgende Nebenwirkungen, die noch nicht aus klinischen Prüfungen von Travoprost als Monotherapie gemeldet worden waren, wurden nach Markteinführung bekannt:

Okulär: Makulaödem (siehe auch Abschnitt 4.4), eingesunkene Augen.

Systemisch: Bradykardie, Tachykardie, Verschlechterung von Asthma, Vertigo, Tinnitus, erhöhte PSA-Werte, anomales Haarwachstum.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn Website: www.bfarm.de

anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Es sind keine Fälle von Überdosierung bekannt geworden. Eine topische Überdosierung ist unwahrscheinlich und dürfte keine toxische Wirkung haben. Topisch überdosiertes Travoprost kann mit lauwarmem Wasser aus den Augen gespült werden. Bei einem Verdacht der Einnahme von Travoprost ist die Behandlung symptomatisch und unterstützend.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Ophthalmologika-Antiglaukomatosa und Mitotika-

Prostaglandinanaloga

ATC-Code: S01EE04

Wirkmechanismus

Travoprost, ein Prostaglandin-F_2a-Analogon, ist ein hochselektiver Vollagonist mit hoher Affinität zum Prostaglandin-FP-Rezeptor und senkt den intraokulären Druck durch Steigerung des Kammerwasserabflusses über das trabekuläre Maschenwerk und uveosklerale Abflusskanäle. Beim Menschen tritt die Senkung des intraokulären Drucks ungefähr 2 Stunden nach dem Eintropfen ein, die maximale Wirkung ist nach 12 Stunden erreicht. Eine signifikante intraokuläre Drucksenkung kann nach einmaligem Tropfen länger als 24 Stunden anhalten.

Daten zur Begleittherapie von Travoprost mit Timolol 0,5% und limitierte Daten mit Brimonidin 0,2%, die in klinischen Studien erhoben wurden, zeigten eine additive Wirkung von Travoprost mit diesen Glaukomarzneimitteln. Zur Begleittherapie mit anderen okulär hypotensiv wirkenden Arzneimitteln liegen keine klinischen Daten vor.

Sekundärpharmakologie

Travoprost erhöhte nach 7 Tagen topischer okulärer Anwendung signifikant den Blutfluss im Sehnervenkopf des Kaninchens (1-mal täglich 1,4 Mikrogramm).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Travoprost ist ein Ester-Prodrug. Es wird durch die Hornhaut resorbiert, wo der Isopropylester zur aktiven freien Säure hydrolysiert wird. Studien am Kaninchen ergaben ein bis zwei Stunden nach der topischen Applikation von Travoprost maximale Wirkstoffspiegel von 20 ng/g freie Säure im Kammerwasser. Die Kammerwasserkonzentration nahm mit einer Halbwertszeit von ungefähr 1,5 Stunden ab.

Verteilung

Nach topischer okulärer Anwendung am Auge von Travoprost an gesunden Probanden wurde eine geringe systemische Belastung durch die aktive freie Säure nachgewiesen. 10 bis 30 Minuten nach Anwendung wurden Spitzenkonzentrationen von bis zu 25 pg/ml der aktiven freien Säure beobachtet. In der Folge fielen die Plasmaspiegel innerhalb von 1 Stunde nach der Anwendung schnell unter die Nachweisgrenze der Gehaltsbestimmungsmethode von 10 pg/ml. Die Eliminierungshalbwertszeit der aktiven freien Säure nach topischer Gabe konnte aufgrund ihrer geringen Plasmakonzentrationen und der raschen Ausscheidung nicht bestimmt werden.

Biotransformation

Travoprost und die aktive freie Säure werden hauptsächlich über den Metabolismus ausgeschieden. Die systemische Metabolisierung ähnelt derjenigen von endogenem Prostaglandin-F_2a, die durch Reduktion der 13-14 Doppelbindung, Oxidation der 15-Hydroxyl-Gruppe und ß-oxidative Abspaltung an der oberen Seitenkette charakterisiert ist.

Elimination

Die freie Säure von Travoprost und deren Metaboliten werden in erster Linie über die Nieren ausgeschieden. Travoprost ist bei Patienten mit leicht bis stark eingeschränkter Leberfunktion sowie bei Patienten mit leicht bis stark eingeschränkter Nierenfunktion untersucht worden (Kreatinin-Clearance nicht weniger als 14 ml/min). Bei diesen Patienten ist keine Anpassung der Dosierung notwendig.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In Studien an Affen zur okulären Toxizität führte die 2-mal tägliche Gabe von 0,45 pg Travoprost zu vermehrtem Auftreten von Fissuren der Lider. Bei Affen fiel bei topischer okulärer Anwendung von Travoprost (2-mal tägliche Anwendung am rechten Auge über ein Jahr hinweg in Konzentrationen bis zu 0,012%) keine systemische Toxizität auf.

Studien zur Reproduktionstoxikologie mit systemischer Gabe wurden an Ratten, Mäusen und Kaninchen durchgeführt. Die Befunde stehen im Einklang mit der agonistischen Aktivität an FP-Rezeptoren des Uterus und umfassen frühe Embryoletalität, Verlust nach Einnistung und Foetotoxizität. Während der Organogenese bei trächtigen Ratten führte die systemische Gabe von Travoprost, die der 200 fachen klinischen Dosierung entsprach, zu einem erhöhten Auftreten von Missbildungen. Im Fruchtwasser und im foetalen Gewebe von schwangeren Ratten, denen 3H-Travoprost gegeben wurde, fanden sich geringe Mengen an Radioaktivität. Reproduktions- und Entwicklungsstudien zeigten deutliche Auswirkungen auf den Verlust der Foeten mit einer hohen Rate bei Ratten und Mäusen (180 pg/ml bzw. 30 pg/ml Plasmakonzentration) bei Belastungen, die dem 1,2 bis 6 fachen der klinischen Exposition (bis 25 pg/ml) entsprachen.

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Benzalkoniumchlorid, Borsäure, Natriumedetat (Ph.Eur.), Macrogolglycerolhydroxystearat (Ph.Eur.), Mannitol, Natriumhydroxid (zur pH-Wert Einstellung), Trometamol, Wasser für Injektionszwecke.

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Mit Travoprost und thiomersalhaltigen Arzneimitteln wurden spezifische in-vitro Wechselwirkungsstudien durchgeführt. Dabei sind keine Ausfällungen beobachtet worden.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

3    Jahre

4    Wochen nach dem erstmaligen Öffnen nicht mehr verwenden

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Vor dem Öffnen: Flasche in der Schutzhülle aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Nach dem ersten Öffnen: Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Durchsichtige Polypropylen (PP) 5 ml Flasche mit einem transparenten LDPE-Tropfer und einem weißen HDPE-Schraubverschluss. Die Flasche ist in einer PET/Alu/PE-Schutzhülle verpackt.

1 Flasche enthält 2,5 ml Augentropfen.

Packungsgrößen mit 1 x 2,5 ml und 3 x 2,5 ml.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

ALIUD PHARMA® GmbH Gottlieb-Daimler-Str. 19 D-89150 Laichingen Telefon: 07333 9651-0 Telefax: 07333 9651-6004 info@aliud.de

8.    ZULASSUNGSNUMMER

87740.00.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG [siehe Unterschrift]

10.    STAND DER INFORMATION

11.    VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig