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Triamteren Comp. Heumann

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Fachinformationsmanuskript Nr. 64000/008/02/6
Triamteren comp. Heumann, Tabletten

Seite 21



F a c h i n f o r m a t i o n


1. Bezeichnung des Arzneimittels

Triamteren comp. Heumann

Tabletten mit 50 mg Triamteren und 25 mg Hydrochlorothiazid


2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Wirkstoffe: 1 Tablette enthält 50 mg Triamteren und 25 mg Hydrochlorothiazid.

Sonstiger Bestandteil: 1 Tablette enthält 76 mg Lactose.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.


3. Darreichungsform

Tablette

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.


4. Klinische Angaben


4.1 Anwendungsgebiete


4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung

Die Dosierung sollte individuell – vor allem nach dem Behandlungserfolg – festgelegt werden.

Es gelten folgende Richtdosen:


Erwachsene:


Bluthochdruck

Zur Bluthochdruck-Behandlung wird empfohlen, in den ersten beiden Tagen morgens und mittags 1 Tablette Triamteren comp. Heumann (entsprechend 100 mg Triamteren + 50 mg Hydrochlorothiazid pro Tag) einzunehmen; zur Langzeitbehandlung reicht meistens 1 oder ½ Tablette Triamteren comp. Heumann (entsprechend 25 - 50 mg Triamteren + 12,5 - 25 mg Hydrochlorothiazid pro Tag).


Ausschwemmung von Ödemen

Zur Ausschwemmung von Ödemen werden in den ersten beiden Tagen der Behandlung morgens und mittags jeweils 1 - 2 Tabletten Triamteren comp. Heumann (100 - 200 mg Triamteren + 50 - 100 mg Hydrochlorothiazid pro Tag) eingenommen; die weitere Dosierung richtet sich nach dem Grad der Ausschwemmung.

Im Allgemeinen beträgt die Erhaltungsdosis ½ Tablette Triamteren comp. Heumann täglich bzw. 1 Tablette Triamteren comp. Heumann jeden 2. Tag (morgens); sie kann bis zu 2 Tabletten Triamteren comp. Heumann täglich (morgens und mittags) gesteigert werden.


Leber- und Nierenfunktionsstörungen

Bei Leber- und Nierenfunktionsstörungen sollte Triamteren comp. Heumann der Einschränkung entsprechend dosiert werden (s. Abschnitt 4.3 „Gegenanzeigen“).

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kommt es zu einer verzögerten Ausscheidung von Hydrochlorothiazid und dem Hauptmetaboliten von Triamteren. Um eine Kumulation zu vermeiden, sollten folgende Dosierungen nicht überschritten werden:


Kreatinin-Clearance (ml/min)

Triamteren-Dosis

Tabletten pro Tag (maximal)

100 -75

100 mg pro Tag

2-mal täglich 1 Tablette

75 - 50

50 mg pro Tag

1-mal täglich 1 Tablette

50 - 30

25 mg pro Tag

1-mal täglich ½ Tablette

Bei erheblich verminderter Nierenleistung (Kreatinin-Clearance 50 - 30 ml/min) soll die Dosierung von ½ Tablette pro Tag (entsprechend 25 mg Triamteren + 12,5 mg Hydrochlorothiazid pro Tag) nicht überschritten werden.


Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz

Bei kardial schwer dekompensierten Patienten kann die Resorption von Triamteren comp. Heumann deutlich eingeschränkt sein.


Kinder und Jugendliche

Triamteren comp. Heumann wird für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen, da keine ausreichenden Daten zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit vorliegen.


Art der Anwendung

Die Tabletten sollten nach den Mahlzeiten mit Flüssigkeit (z. B. ein Glas Wasser) unzerkaut eingenommen werden.

Die Einnahme erfolgt bei Einmalgabe morgens, bei zweimaliger Gabe morgens und mittags.


Dauer der Anwendung

Die Dauer der Anwendung ist zeitlich nicht begrenzt. Sie richtet sich nach Art und Schwere der Erkrankung und sollte auf einen möglichst kurzen Zeitraum begrenzt werden.

Nach Langzeitbehandlung wird Triamteren comp. Heumann ausschleichend abgesetzt.


4.3 Gegenanzeigen

Triamteren comp. Heumann darf nicht angewendet werden bei:


4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Triamteren comp. Heumann darf nur mit besonderer Vorsicht angewendet werden bei:


Die Behandlung des Bluthochdrucks bedarf der regelmäßigen ärztlichen Kontrolle.


Bei der gleichzeitigen Behandlung mit Triamteren comp. Heumann und anderen kaliumsparenden Diuretika (z. B. Spironolacton, Amilorid), kaliumhaltigen Präparaten oder ACE-Hemmern besteht eine erhöhte Gefahr für das Auftreten einer Hyperkaliämie. Die Kombination der vorgenannten Arzneimittel mit Triamteren comp. Heumann sollte daher vermieden werden.


Die Wirkung von Insulin oder oralen Antidiabetika kann bei gleichzeitiger Anwendung mit Triamteren comp. Heumann abgeschwächt werden. Die Blutzuckerwerte sollten deshalb besonders sorgfältig überprüft werden. Eine latente oder manifeste Zuckerkrankheit oder Gicht kann sich bei Dauerbehandlung verschlechtern.


Während der Therapie mit Triamteren comp. Heumann müssen die Serumelektrolyte (insbesondere Kalium, Natrium, Kalzium, Magnesium), die harnpflichtigen Substanzen (Serumkreatinin und Harnstoff), die Blutfette (Cholesterin und Triglyceride) sowie Blutzucker, ggf. auch die Serumharnsäure und die Transaminasen (Leberenzyme), regelmäßig kontrolliert werden.


Vor Behandlungsbeginn und in regelmäßigen Abständen sollten außerdem die Thrombozytenzahl, sowie das Blutbild und Differentialblutbild bestimmt werden.


Bei Patienten mit Verdacht auf Folsäuremangel (Leberzirrhose bei chronischem Alkoholabusus, Gravidität mit Mangelernährung) sollte auf Veränderungen des Blutbildes geachtet werden, da Triamteren (als schwacher Folsäureantagonist) unter diesen Bedingungen das Entstehen einer Megaloblastose begünstigen kann. Gegebenenfalls kann die Therapie unter Gabe von Folsäure fortgeführt werden.


Triamteren comp. Heumann muss vor einer Prüfung der Nebenschilddrüsenfunktion, und mindestens drei Tage vor Durchführung eines Glukosetoleranztests, abgesetzt werden.


Bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min und/oder Serumkreatinin > 1,8 mg/dl) ist Triamteren comp. Heumann unwirksam und, da die glomeruläre Filtrationsrate weiter gesenkt wird, sogar schädlich.


Bei eingeschränkter Nierenfunktion mit Serumkreatininwerten zwischen 1,2 und 1,8 mg/dl und einer Kreatinin-Clearance zwischen 60 ml/min und 30 ml/min sowie bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die zu einem Anstieg des Serum-Kaliumspiegels führen können, sollte die Behandlung mit Triamteren comp. Heumann nur unter häufiger Kontrolle des Serum-Kaliumspiegels erfolgen. Dasselbe gilt für Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion und Diabetes mellitus.


Bei chronischem Diuretika-Abusus kann ein Pseudo-Bartter-Syndrom mit der Folge von Ödemen auftreten. Die Ödeme sind Ausdruck eines Renin-Anstiegs mit der Folge eines sekundären Hyperaldosteronismus.


Während der Behandlung mit Triamteren comp. Heumann sollten Patienten auf eine ausreichende Flüssigkeitsaufnahme achten.


Der durch verstärkte Urinausscheidung hervorgerufene Gewichtsverlust sollte unabhängig vom Ausmaß der Urinausscheidung 1 kg/Tag nicht überschreiten.


Über die Sicherheit der Anwendung von Triamteren comp. Heumann bei Kindern liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor. Sie sind daher von einer Behandlung mit Triamteren comp. Heumann auszuschließen.


Die Anwendung von Triamteren comp. Heumann kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Die Anwendung von Triamteren comp. Heumann als Dopingmittel kann zu einer Gefährdung der Gesundheit führen.


Triamteren comp. Heumann enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose- oder Fructose-Intoleranz, Lactase-Mangel, Saccharase-Isomaltase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Triamteren comp. Heumann nicht einnehmen.


4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen zwischen dem vorliegenden und anderen Arzneimitteln sind zu beachten:


Die blutdrucksenkende Wirkung von Triamteren comp. Heumann kann durch andere Diuretika, andere blutdrucksenkende Arzneimittel, (z. B. Beta-Rezeptorenblocker), Nitrate, Barbiturate, Phenothiazine, trizyklische Antidepressiva, Vasodilatatoren sowie durch Alkohol verstärkt werden.


Unter der Behandlung mit Triamteren comp. Heumann besteht bei zusätzlicher Einnahme von ACE-Hemmern (z. B. Captopril, Enalapril) zu Behandlungsbeginn das Risiko eines massiven Blutdruckabfalls bis zum Schock sowie das Risiko einer Verschlechterung der Nierenfunktion, die selten zu einem akuten Nierenversagen führen kann. Eine Diuretikabehandlung sollte daher 2 - 3 Tage vor Beginn einer Therapie mit einem ACE-Hemmer abgesetzt werden, um die Möglichkeit einer Hypotonie zu Therapiebeginn zu vermindern.


Nicht-steroidale Antiphlogistika (z. B. Indometacin, Acetylsalicylsäure), Salicylate sowie Phenytoin können die antihypertensive und diuretische Wirkung von Triamteren comp. Heumann vermindern.

Bei der gleichzeitigen Therapie mit hochdosierten Salicylaten kann die toxische Wirkung der Salicylate auf das zentrale Nervensystem durch Triamteren comp. Heumann verstärkt werden.

Wenn unter der Therapie mit Triamteren comp. Heumann eine Hypovolämie oder eine Dehydratation auftritt, kann die gleichzeitige Gabe von nicht-steroidalen Antiphlogistika ein akutes Nierenversagen auslösen.


Die gleichzeitige Anwendung von Triamteren comp. Heumann und nicht-steroidalen Antiphlogistika (z. B. Acetylsalicylsäure, Indometacin), ACE-Hemmern (z. B. Captopril, Enalapril), Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, Ciclosporin, Tacrolimus, anderen kaliumsparenden Arzneimitteln (z. B. Amilorid, Spironolacton) oder Kaliumsalzen und kaliumreichen Nahrungsmitteln kann zu einer schweren Hyperkaliämie führen.


Die Wirkung von Insulin oder oralen Antidiabetika, harnsäuresenkenden Arzneimitteln sowie gefäßverengenden Arzneimitteln (z. B. Epinephrin, Norepinephrin) kann bei gleichzeitiger Anwendung mit Triamteren comp. Heumann abgeschwächt sein.


Es besteht ein erhöhtes Risiko für das Auftreten einer Hyperglykämie bei gleichzeitiger Gabe von Triamteren comp. Heumann und Beta-Rezeptorenblockern.


Bei gleichzeitiger Behandlung mit herzwirksamen Glykosiden ist zu beachten, dass bei einer sich unter der Behandlung mit Triamteren comp. Heumann entwickelnden Hypokaliämie und/oder Hypomagnesiämie die Empfindlichkeit des Myokards gegenüber herzwirksamen Glykosiden erhöht ist. Dadurch können Wirkungen und Nebenwirkungen der herzwirksamen Glykoside entsprechend verstärkt werden.

Es besteht ein erhöhtes Risiko von Herzrhythmusstörungen (Kammerarrhythmien inklusive Torsades de pointes) bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die ein Syndrom des verlängerten QT-Intervalls verursachen können (z. B. Terfenadin, einige Antiarrhythmika der Klassen I und III), beim Vorliegen von Elektrolytstörungen.


Die gleichzeitige Anwendung von Triamteren comp. Heumann und Glukokortikoiden, ACTH, Carbenoxolon, Amphotericin B, Penicillin G, Salicylaten, kaliuretischen Diuretika (z. B. Furosemid) oder Laxantien kann zu verstärkten Kaliumverlusten führen.


Bei gleichzeitiger Anwendung von Zytostatika (z. B. Cyclophosphamid, Fluorouracil, Methotrexat) ist mit einer verstärkten Knochenmarkstoxizität (insbesondere Granulozytopenie) zu rechnen.


Die gleichzeitige Gabe von Triamteren comp. Heumann und Lithium führt über eine verminderte Lithiumausscheidung zu einer Verstärkung der kardio- und neurotoxischen Wirkung des Lithiums. Daher wird empfohlen, bei Patienten, die gleichzeitig mit Lithiumsalzen behandelt werden, den Lithiumspiegel sorgfältig zu überwachen.


Bei gleichzeitiger Anwendung von Triamteren comp. Heumann und anderen Diuretika kann es zu verstärkter Diurese und verstärktem Blutdruckabfall kommen.


Die Wirkung von Muskelrelaxantien vom Curare-Typ kann durch Triamteren comp. Heumann verstärkt oder verlängert werden. Für den Fall, dass Triamteren comp. Heumann vor der Anwendung peripherer curareartiger Muskelrelaxantien nicht abgesetzt werden kann, muss der Narkosearzt über die Behandlung mit Triamteren comp. Heumann informiert werden.


Die gleichzeitige Anwendung von Colestyramin oder Colestipol (Cholesterinsenkung) vermindert die Resorption des Hydrochlorothiazids.


Die gleichzeitige Einnahme von Triamteren comp. Heumann und Chinidin führt zu einer Verminderung der Chinidinausscheidung.

Bei zusätzlicher Gabe von Arzneimitteln, die zu einem Natriummangel führen können, wird besonders bei älteren Patienten die Gefahr eines schweren Natriummangels erhöht.


Bei gleichzeitiger Anwendung von Methyldopa sind in Einzelfällen Hämolysen durch die Bildung von Antikörpern gegen Hydrochlorothiazid beschrieben worden.


4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Triamteren comp. Heumann an schwangeren Frauen vor. Hydrochlorothiazid passiert die Plazentaschranke. Erhöhte Harnsäure- und Kreatininkonzentrationen sind in der Amnionflüssigkeit nachweisbar. Auswirkungen von Störungen des Elektrolythaushalts der Schwangeren auf den Fetus sind möglich. Hydrochlorothiazid kann das Plasmavolumen und den uteroplazentaren Blutfluss reduzieren. Im Falle einer länger andauernden Hydrochlorothiazid-Exposition während des dritten Schwangerschaftstrimesters kann es zu einer fetoplazentaren Ischämie und dem Risiko einer Wachstumsverzögerung kommen. Bei einer Exposition kurz vor der Geburt wurde vereinzelt über Fälle von Hypoglykämie und Thrombozytopenie bei Neugeborenen berichtet.

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Triamteren bei Schwangeren vor. Folsäuremangel durch Triamteren kann im 2. und 3. Trimenon eine Megablastose begünstigen. Auch kann es u. U. zu einer Störung des Kaliumstoffwechsels kommen (Hyperkaliämie). Wegen möglicher Herabsetzung des utero-transplazentaren Durchflusses können bei Langzeitanwendung vor allem im 2. und 3. Trimenon Wachstumsstörungen nicht ausgeschlossen werden.

Tierexperimentelle Studien zur Reproduktionstoxizität von Triamteren comp. Heumann wurden nicht durchgeführt, sondern nur zu den einzelnen Wirkstoffen von Triamteren comp. Heumann (siehe 5.3).

Triamteren comp. Heumann ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe 4.3).


Stillzeit

Beide Wirkstoffe gehen in die Muttermilch über. Thiazid-Diuretika können die Laktation hemmen. Daher ist die Anwendung von Triamteren comp. Heumann in der Stillzeit kontraindiziert (siehe 4.3). Es sollte entschieden werden, ob entweder die Behandlung oder das Stillen abgebrochen werden sollte, wobei die Wichtigkeit dieser Behandlung für die Mutter beachtet werden sollte.


4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Die Behandlung mit diesem Arzneimittel bedarf der regelmäßigen ärztlichen Kontrolle.

Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maß bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung und Präparatewechsel, sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.


4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:


Sehr häufig

1/10

Häufig

1/100, < 1/10

Gelegentlich

1/1.000, < 1/100

Selten

1/10.000, < 1/1.000

Sehr selten

< 1/10.000

Nicht bekannt

(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Blut und Lymphsystem

Häufig: Thrombozytopenie.

Gelegentlich: Hämokonzentration mit Thrombosen und Embolien infolge Dehydratation und Hypovolämie bei exzessiver Diurese.

Selten: Leukopenie, Neutropenie, hämolytische Anämie, megaloblastäre und aplastische Anämie, Agranulozytose.

Hinweise auf eine Agranulozytose können Fieber mit Schüttelfrost, Schleimhautveränderungen und Halsschmerzen sein.

Infolge der Bildung von Antikörpern gegen Hydrochlorothiazid bei gleichzeitiger Einnahme von Methyldopa wurde eine immunhämolytische Anämie beobachtet.

Vor Therapiebeginn und in regelmäßigen Abständen sollten die Thrombozyten, sowie das Blutbild und Differentialblutbild bestimmt werden.


Immunsystem/Überempfindlichkeitsreaktionen

Gelegentlich: allergische Reaktionen; diese können als Haut- und Schleimhautreaktionen (siehe Nebenwirkungen bei „Haut und Unterhautzellgewebe“) auftreten, selten als akute interstitielle Nephritis, cholestatischer Ikterus, Vaskulitis, Blutbildveränderungen (siehe Nebenwirkungen bei „Blut und Lymphsystem“) oder Arzneimittelfieber.

Selten: anaphylaktische oder anaphylaktoide Reaktionen (z. B. mit Schock).

Erste Anzeichen für einen Schock sind u. a. Hautreaktionen wie Flush oder Urtikaria, Unruhe, Kopfschmerz, Schweißausbruch, Überlkeit, Zyanose, allergische Reaktionen.


Elektrolyte und Stoffwechsel

Sehr häufig: Dosis- und altersabhängig kommt es bei der Therapie mitTriamteren comp. Heumann – insbesondere bei eingeschränkter Nierenfunktion – als Folge der vermehrten Flüssigkeits- und Elektrolytausscheidung zu Störungen im Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt, insbesondere zu Hypokaliämie, Hyponatriämie und Hypochlorämie sowie zur Hyperkalzämie.

Als Folge der Elektrolytstörungen im Blut kann es zu Müdigkeit, Benommenheit, Muskelschwäche, Blutdruckabfall und Herzrhythmusstörungen kommen.


Daher sind regelmäßige Kontrollen der Serumelektrolyte (insbesondere Kalium, Natrium, Kalzium, Magnesium) angezeigt.

Bei Behandlungsbeginn und längerer Anwendung von Triamteren comp. Heumann muss insbesondere der Serumkaliumspiegel regelmäßig kontrolliert werden, um das Auftreten zu niedriger oder zu stark erhöhter Kaliumspiegel im Blut zu verhindern.


Bei hoher Dosierung kann es infolge übermäßiger Diurese zu Flüssigkeits- und Natriumverlusten (Hypovolämie und Hyponatriämie) kommen. Dies kann sich in Appetitlosigkeit, Mundtrockenheit und Durst, Erbrechen, Kopfschmerzen bzw. Kopfdruck, Schwäche, Schwindel, Schläfrigkeit, Sehstörungen, Apathie, Verwirrtheitszuständen, Nervosität, Muskelschmerzen oder -krämpfen (z. B. Wadenkrämpfen), Herzklopfen, Hypotonie, orthostatischen Regulationsstörungen und Synkopen äußern. Daher ist es wichtig, unerwünschte Flüssigkeitsverluste (z. B. Erbrechen, Durchfall, starkes Schwitzen) auszugleichen.


Bei exzessiver Diurese kann es infolge Dehydratation und Hypovolämie zur Hämokonzentration und in seltenen Fällen zu Konvulsionen, Verwirrtheitszuständen, Bewusstseinsstörungen bis zum Koma, Kreislaufkollaps und zu einem akuten Nierenversagen kommen. Als Folge der Hämokonzentration kann es – insbesondere bei Vorliegen von Venenerkrankungen oder bei älteren Patienten – zu Thrombosen und Embolien kommen.


Insbesondere bei gleichzeitig verminderter Kaliumzufuhr und/oder erhöhten extrarenalen Kaliumverlusten (z. B. bei Erbrechen oder chronischem Durchfall) kann als Folge erhöhter renaler Kaliumverluste eine Hypokaliämie auftreten, die sich in folgenden Symptomen äußern kann:

neurologische Symptomatik: Müdigkeit, Schläfrigkeit, Apathie;

neuromuskuläre Symptomatik: Muskelschwäche, Parästhesien, Paresen;

intestinale Symptomatik: Übelkeit, Erbrechen, Adynamie der glatten Muskulatur mit Obstipation, Meteorismus;

renale Symptomatik: Polyurie, Polydipsie;

kardiale Symptomatik: Herzrhythmusstörungen, Reizbildungs- und Reizleitungsstörungen am Herzen.

Schwere Kaliumverluste können zu einem Subileus bis hin zum paralytischen Ileus, zu EKG-Veränderungen und zu Bewusstseinsstörungen bis zum Koma führen.


Unter Triamteren comp. Heumann wurde bei erhöhten renalen Magnesiumverlusten als Folge einer Hypomagnesiämie in seltenen Fällen eine Tetanie oder das Auftreten von Herzrhythmusstörungen beobachtet.


Häufig kann es zu einer Hyperamylasämie kommen.

Gelegentlich kann es zu einem reversiblen Anstieg der harnpflichtigen Substanzen (Kreatinin, Harnstoff) kommen.


Häufig kommt es unter der Behandlung mit Triamteren comp. Heumann zu einer Hyperurikämie. Dies kann bei prädisponierten Patienten zu Gichtanfällen führen.


Häufig treten unter Triamteren comp. Heumann eine Hyperglykämie und Glukosurie, sowohl bei Stoffwechselgesunden als auch bei Patienten mit latentem oder manifestem Diabetes mellitus bzw. bei Patienten mit Kaliummangel auf. Dies kann bei Patienten mit manifestem Diabetes mellitus zu einer Verschlechterung der Stoffwechsellage führen. Ein latenter Diabetes mellitus kann in Erscheinung treten.

Häufig kommt es unter Triamteren comp. Heumann zu einer Erhöhung der Serumlipide (Cholesterin, Triglyceride).


Daher sollten während der Therapie mit Triamteren comp. Heumann neben den Serumelektrolyten auch die Konzentrationen der harnpflichtigen Substanzen (Serumkreatinin, Harnstoff), die Serumlipide (Cholesterin, Triglyceride) sowie der Blutzucker und die Harnsäure regelmäßig kontrolliert werden.


Gelegentlich: Hyperkaliämie, besonders bei älteren Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Bei Müdigkeit, Schwächegefühl, Muskelschwäche (z. B. in den Beinen), Parästhesien und Muskellähmungserscheinungen (schlaffe Paralysen) sowie bei Bradykardie oder anderen Herzrhythmusstörungen muss besonders an die Möglichkeit einer Hyperkaliämie gedacht werden. Nach Einnahme von hohen Dosen wurden Lethargie und Verwirrtheitszustände beobachtet. Die zusätzliche Gabe von Kalium, anderen kaliumsparenden Diuretika oder eine kaliumreiche Diät sind daher zu vermeiden.

Störungen im Säure-Base-Haushalt sind möglich: metabolische Azidose, metabolische Alkalose.


Häufigkeit nicht bekannt: bei chronischem Diuretika-Abusus kann ein Pseudo-Bartter-Syndrom mit der Folge von Ödemen auftreten. Die Ödeme sind Ausdruck eines Renin-Anstiegs mit der Folge eines sekundären Hyperaldosteronismus.


Psyche

Sehr häufig: Nervosität, Apathie infolge von Wasser- und Elektrolytstörungen.

Gelegentlich: Verwirrtheitszustände infolge Dehydratation und Hypovolämie bei exzessiver Diurese.

Selten: Depressionen, Schlaflosigkeit, Unruhe.


Nervensystem

Sehr häufig: Kopfschmerzen, Schwindel, Benommenheit, Schläfrigkeit.

Gelegentlich: Konvulsionen infolge Dehydratation und Hypovolämie bei exzessiver Diurese; Müdigkeit, Ataxie, Schwäche, Geschmacksstörungen.

Selten: Parästhesien, Paresen, schlaffe Paralysen, Tremor, Stupor, Enzephalopathie, Bewusstseinsstörungen, Benommenheit, Koma.


Augen

Häufig: Sehstörungen (z. B. verschwommenes Sehen, Xanthopsie).

Gelegentlich: Einschränkung der Bildung von Tränenflüssigkeit (Vorsicht beim Tragen von Kontaktlinsen).


Herz/Kreislauf

Gelegentlich: EKG-Veränderungen (Bradykardie oder andere Herzrhythmusstörungen), gesteigerte Glykosidempfindlichkeit, Palpitationen (Herzklopfen).

Gelegentlich: Infolge übermäßiger Diurese kann es aufgrund einer Hypovolämie und Dehydratation zu orthostatischen Regulationsstörungen oder zu Blutdruckabfall bis zum Kreislaufkollaps (Synkopen) kommen. Bei exzessiver Diurese kann es infolge Dehydratation und Hypovolämie zur Hämokonzentration kommen. Als Folge der Hämokonzentration kann – insbesondere bei älteren Patienten – eine erhöhte Neigung zu Thrombosen und Embolien auftreten.

Selten: pectanginöse Beschwerden, Tachykardie.


Gefäße

Gelegentlich: allergische Reaktionen wie Vaskulitis.


Atemwege, Brustraum, Mediastinum

Selten:akute interstitielle Pneumonie, Dyspnoe, Atembeschwerden, verstopfte Nase, Husten.

Sehr selten: plötzlich auftretendes Lungenödem mit Schocksymptomatik. Eine allergische Reaktion gegenüber Hydrochlorothiazid wird angenommen.


Magen-Darm-Trakt

Gelegentlich: Mundtrockenheit, Appetitlosigkeit, Magen-Darm-Beschwerden (z. B. Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Obstipation, Schmerzen und Krämpfe im Bauchraum); diese Nebenwirkungen lassen sich in der Regel vermeiden, wenn Triamteren comp. Heumann nach dem Essen eingenommen wird.

Häufigkeit nicht bekannt: Adynamie der glatten Muskulatur mit Obstipation infolge einer Hypokaliämie. Schwere Kaliumverluste können zu einem Subileus bis hin zum paralytischen Ileus führen.


Leber/Gallenblase/Bauchspeicheldrüse

Häufig: Pankreatitis, Hyperamylasämie, akute Cholezystitis bei vorbestehender Cholelithiasis.

Gelegentlich: intrahepatischer cholestatischer Ikterus, Leberfunktionsstörungen (Anstieg von GOT, GPT).


Haut und Unterhautzellgewebe

Gelegentlich: allergische Haut- und Schleimhautreaktionen (z. B. Pruritus, Hautrötung, Hautausschlag, Urtikaria, chronische Lichtüberempfindlickeitsreaktion), bullöses Exanthem, Purpura, vermehrtes Schwitzen, toxische epidermale Nekrolyse.

In Einzelfällen können kutaner Lupus erythematodes, kutane Lupus-erythematodes-artige Reaktionen oder die Reaktivierung eines kutanen Lupus erythematodes auftreten.


Skelettmuskulatur, Bindegewebe und Knochen

Häufig: Muskelverspannungen, Hypotonie der Skelettmuskulatur infolge einer Hypokaliämie, Schmerzen in den Extremitäten, Gelenkschmerzen, Rückenschmerzen, Schmerzen in Nacken und/oder Schultern, Muskelkrämpfe (z. B. Wadenkrämpfe).


Niere und Harnwege

Häufig: Erhöhung der Serumkonzentrationen der harnpflichtigen stickstoffhaltigen Substanzen Kreatinin und Harnstoff (Azotämie) und Ausbildung von Harnsteinen.

Gelegentlich: akutes Nierenversagen infolge Dehydratation und Hypovolämie bei exzessiver Diurese.

Sehr selten: Verschlimmerung eines akuten Nierenversagens sowie abakterialle interstitielle Nephritis mit konsekutivem Nierenversagen.

Nach längerer Einnahme von Triamteren wurde sehr selten das Entstehen von Nierensteinen beobachtet. Bei den meisten Patienten fanden sich jedoch Hinweise auf früher schon aufgetretene Oxalat- oder Uratsteine, die nicht im Zusammenhang mit einer Triamteren-Einnahme standen.


Geschlechtsorgane und Brustdrüse

Häufig: in Kombination mit Betarezeptorenblockern, wahrscheinlich aber auch bei Monotherapie mit Triamteren comp. Heumann, können Potenzstörungen auftreten.


Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Müdigkeit, Schwäche.

Gelegentlich: Arzneimittelfieber.


4.9 Überdosierung

Symptome einer Überdosierung

Das klinische Bild bei akuter oder chronischer Überdosierung ist vom Ausmaß des Wasser- und Elektrolytverlustes (Hypo- oder Hyperkaliämie, Hyponatriämie, Hypochlorämie) abhängig.

Eine Überdosierung kann bei ausgeprägten Flüssigkeits- und Natriumverlusten zu Durst, Schwäche- und Schwindelgefühl, Muskelschmerzen und -krämpfen (z. B. Wadenkrämpfe), Kopfschmerzen, Tachykardie, Hypotonie und orthostatischen Regulationsstörungen führen. Infolge Hypovolämie und Dehydratation kann es zur Hämokonzentration mit Thomboseneigung, zu Konvulsionen, Somnolenz, Verwirrtheitszuständen, Kreislaufkollaps, Bewusstseinsstörungen bis zum Koma oder zu einem akuten Nierenversagen kommen. Bei raschen Wasser- und Elektrolytverlusten können delirante Zustandsbilder auftreten.

Selten tritt ein anaphylaktischer Schock (Symptome: u. a. Schweißausbruch, Übelkeit, Zyanose, starker Bludruckabfall, Bewusstseinsstörungen bis hin zum Koma) ein.


Eine Hyperkaliämie kann zu Herzrhythmusstörungen (z. B. AV-Block, Vorhofflimmern, Kammerflimmern), Herzstillstand, EKG-Veränderungen (hohe zeltförmige T-Zacken und zunehmende Verbreiterung des QRS-Komplexes), Blutdruckabfall mit peripherem Kreislaufkollaps und neurologischen Störungen (schlaffe Lähmungen, Apathie, Verwirrtheitszustände) führen.


Eine Hyperkaliämie kann klinisch durch Allgemeinsymptome (Müdigkeit, allgemeines Schwäche- und Unlustgefühl), kardiovaskuläre (Herzrhythmusstörungen, Blutdruckabfall) und neurologische Symptome (Parästhesien, schlaffe Paralysen, Apathie, Verwirrtheitszustände) in Erscheinung treten.


Infolge einer Hypokaliämie kann es zu Müdigkeit, Muskelschwäche, Parästhesien, Paresen, Apathie, Meteorismus, Obstipation und Herzrhythmusstörungen kommen.

Schwere Kaliumverluste können zu einem paralytischen Ileus oder zu Bewusstseinsstörungen bis zum hypokaliämischen Koma führen. Bei gleichzeitiger Digitalisgabe können Arrhythmien durch eine eventuelle Hypokaliämie verstärkt werden.


Durch den Triamteren-Anteil von Triamteren comp. Heumann kann sich eine metabolische Azidose ausbilden.


Therapiemaßnahmen bei Überdosierung

Bei Anzeichen einer Überdosierung muss die Behandlung mit Triamteren comp. Heumann umgehend abgesetzt werden.

Bei nur kurze Zeit zurückliegender Einnahme kann durch Maßnahmen der primären Giftelimination (induziertes Erbrechen, Magenspülung) oder resorptionsmindernde Maßnahmen (medizinische Kohle) versucht werden, die systemische Aufnahme von Triamteren comp. Heumann zu vermindern.

Neben der Überwachung der vitalen Parameter unter intensivmedizinischen Bedingungen müssen wiederholt Kontrollen des Wasser- und Elektrolythaushalts, des Säure-Basen-Haushalts, des Blutzuckers und der harnpflichtigen Substanzen durchgeführt werden, und die Abweichungen gegebenenfalls korrigiert werden.

Spezifische Antidots gegen Triamteren und Hydrochlorothiazid sind nicht bekannt.


Therapeutische Maßnahmen

Bedrohliche Hyperkaliämien müssen unverzüglich einer Intensivbehandlung zugeführt werden:

Normalisierung des Verhältnisses zwischen intra- und extrazellulärer Kaliumkonzentration:

Natriumhydrogencarbonat erhöht über einen direkten Mechanismus die Kaliumaufnahme der Zelle: Infusion von 50 - 100 ml einer 1molaren (8,4%igen) Natriumhydrogencarbonatlösung i. v. (Wirkungseintritt: nach wenigen Minuten; Wirkungsdauer: mehrere Stunden).

Der Kaliumeinstrom in die Zelle wird besonders durch Glukose gefördert: z. B. 200 ml einer 25%igen (1,4 mol/l) Glukoselösung und 25 I. E. Altinsulin (1 I. E. Altinsulin pro 2 g Glukose) i. v. innerhalb von 30 - 60 Minuten infundieren (Wirkungsdauer: mehrere Stunden).

Elimination eines ggf. vorhandenen Kaliumüberschusses:

Nach den oben erwähnten Notfallmaßnahmen sollte überschüssiges Kalium durch längerfristig wirkende Maßnahmen aus dem Körper eliminiert werden. Lässt sich die renale Ausscheidung nicht steigern (z. B. durch Injektion von Furosemid), sind extrarenale Eliminationswege zu wählen. Hier ist die orale Gabe von Kationen-Austauschharzen (z. B. Resonium A oder Kalzium-Resonium) zu empfehlen:

1 g der Harze bindet ca. 1 mmol Kalium im Darmlumen. Das gebundene Kalium wir mit den Fäzes ausgeschieden.

Lässt sich mit den o. g. Maßnahmen keine Normalisierung der extrazellulären Kaliumkonzentration erreichen, ist eine Peritoneal- oder Hämodialyse unumgänglich.


5. Pharmakologische Eigenschaften


5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Diuretikum, Antihypertonikum

ATC-Code: C03EA01


Triamteren

Das schwach diuretisch wirkende, kaliumsparende Diuretikum Triamteren reduziert am spätdistalen Teil des Tubulus den Austausch von Natrium gegen Kalium- und Wasserstoff-Ionen, so dass eine verstärkte Natriurese erfolgt; die renale Ausscheidung von Kalium wird verringert.

Es kommt zur Ausscheidung eines alkalischen Harns und zu einer geringgradigen metabolische Azidose.

Durch vermehrte Wasser- und Natriumelimination wirkt Triamteren schwach antiödematös. Die blutdrucksenkende Wirkung von Triamteren beruht vermutlich initial auf einer Verminderung des Extrazellularvolumens, und später auf einer Senkung der Natrium-Konzentration in den Gefäßwänden. Die Ansprechbarkeit der Gefäßmuskulatur für sympathische Erregung ist vermindert.


Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid ist ein Benzothiazid. Thiazide wirken direkt an den Nieren, indem sie die Natriumchlorid- und die damit verbundene Wasserausscheidung vermehren. Ihr klinisch relevanter Hauptangriffsort ist der frühdistale Tubulus. Dort hemmen sie den elektroneutralen Na-Cl-Cotranspport in der luminalen Zellmembran, die Ausscheidung von Natrium und Chlorid ist in etwa gleichen Mengen erhöht.

Die diuretische Wirkung von Hydrochlorothiazid vermindert das Plasmavolumen, erhöht die Plasma-Renin-Aktivität sowie die Aldosteronsekretion.

Nachfolgend nimmt durch Hydrochlorothiazid die Kaliumausscheidung zu, die im Wesentlichen durch die Kaliumsekretion im distalen Tubulus und im Sammelrohr bestimmt wird (vermehrter Austausch von Natrium- und Kaliumionen), und der Serumkaliumspiegel sinkt.

Außerdem kann durch hohe Hydrochlorothiazid-Dosen Hydrogencarbonat infolge einer Hemmung der Carboanhydratase vermehrt ausgeschieden werden, wodurch der Harn alkalisiert wird.

Unter Hydrochlorothiazid kann sich eine metabolische Azidose entwickeln. Es wird wie andere organische Säuren aktiv im proximalen Tubulus sezerniert.

Die diuretische Wirkung bleibt bei metabolischer Azidose oder metabolischer Alkalose erhalten.

Während einer Therapie mit Hydrochlorothiazid wird die Kalziumausscheidung über die Niere reduziert, so dass eine Hyperkalzämie resultieren kann.

Magnesium wird vermehrt ausgeschieden.

Die glomeruläre Filtrationsrate wird initial geringgradig vermindert.

Der Mechanismus der antihypertensiven Wirkung von Thiaziden ist noch nicht gänzlich bekannt. Es wird ein veränderter Natriumhaushalt, eine Reduktion des extrazellulären Wasser- und Plasmavolumens, eine Änderung des renalen Gefäßwiderstandes sowie eine reduzierte Ansprechbarkeit auf Norepinephrin und Angiotensin II diskutiert.

Bei chronisch niereninsuffizienten Patienten (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min und/oder Serum-Kreatinin über 1,8 mg/dl) ist Hydrochlorothiazid praktisch unwirksam.

Die Elektrolyt- und Wasserausscheidung setzt innerhalb von etwa 1 - 2 Stunden ein, erreicht ein Wirkungsmaximum nach 3 - 6 Stunden und hält 6 - 12 Stunden an, abhängig von der Dosis.


5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Triamteren

Absorption:

Nach oraler Gabe wird Triamteren schnell enteral resorbiert, und erreicht ein Maximum der natriuretischen Wirkung nach 2 - 3 Stunden. Die kaliumretinierende Wirkung hält bis zu 24 Stunden an. Die systemische Bioverfügbarkeit liegt zwischen 30 und 70 %. Die Zeit bis zum Erreichen der höchsten Plasmakonzentration beträgt 1,5 - 3 Stunden.


Verteilung:

Die Plasmaproteinbindung von Triamteren liegt zwischen 43 und 53 %.


Metabolismus:

Es erfolgt eine weitgehend vollständige Metabolisierung zu zwei aktiven Metaboliten, wobei primär am aromatischen Kern in p-Stellung hydroxyliert wird. Es entsteht p-Hydroxytriamteren. Daraus erfolgt fast vollständig in einem 2. Schritt die Bildung des Hauptmetaboliten p-Hydroxytriamterensulfatester, der bereits wenige Minuten nach oraler Applikation im Plasma von Probanden nachgewiesen werden kann, und zwar in 10fach höherer Konzentration als natives Triamteren.


Elimination:

Die Plasmahalbwertszeit beträgt 4 - 7 Stunden. Die Elimination von Triamteren und seinen Metaboliten erfolgt renal durch Filtration und tubuläre Ausscheidung; biliäre Ausscheidung findet nur in geringem Umfang statt.

Die Eliminationshalbwertszeit für Triamteren ist bei Niereninsuffizienz verlängert (bis zu 10 Stunden) (s. auch Abschnitt 4.3).


Hydrochlorothiazid

Absorption:

Nach oraler Gabe wird Hydrochlorothiazid zu etwa 80 % aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Die systemische Verfügbarkeit liegt bei etwa 70 %. Spitzenplasmakonzentrationen werden in der Regel nach 2 - 5 Stunden gemessen.


Verteilung:

Die Plasmaproteinbindung von Hydrochlorothiazid beträgt 64 %; das relative Verteilungsvolumen beträgt 0,5 bis 1,1 l/kg.


Metabolismus:

Bei gesunden Probanden wird Hydrochlorothiazid über die Niere zu mehr als 95 % unverändert ausgeschieden.


Elimination:

Die Eliminationshalbwertszeit beträgt bei normaler Nierenfunktion etwa 6 - 8 Stunden. Sie erhöht sich bei eingeschränkter Nierenfunktion, und liegt bei terminal niereninsuffizienten Patienten bei ca. 20 Stunden. Die renale Clearance von Hydrochlorothiazid zeigt dabei eine enge Korrelation zur Kreatinin-Clearance. Bei Patienten mit Restfiltraten (10 ml/min GFR) konnten nur noch 10 % der verabfolgten Dosis im Urin nachgewiesen werden. Bei Leberzirrhose zeigte sich keine relevante Veränderung der Pharmakokinetik von Hydrochlorothiazid. Untersuchungen der Kinetik bei Patienten mit Herzinsuffizienz liegen nicht vor.

Hydrochlorothiazid passiert die Plazenta, aber nicht die Blut-Hirn-Schranke, und geht in die Muttermilch über.


5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Aus In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen ergeben sich keine Hinweise auf ein klinisch relevantes mutagenes und kanzerogenes Potential von Triamteren und Hydrochlorothiazid.

Triamteren passiert im Tierversuch die Plazenta. Untersuchungen an zwei Tierarten (Ratte, Kaninchen) ergaben keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung.

Untersuchungen an drei Tierarten (Ratte, Maus, Kaninchen) ergaben keine Hinweise auf ein teratogenes Potential von Hydrochlorothiazid.


6. Pharmazeutische Angaben


6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Lactose-Monohydrat, mikrokristalline Cellulose, Maisstärke, Carboxymethylstärke-Natrium, Povidon, Polysorbat 60, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich].


6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.


6.3 Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 18 Monate.


6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.


6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blister bestehend aus PVC oder PVC/PVDC

Packungen mit 20 (N1), 50 (N2) und 100 (N3) Tabletten

Klinikpackung (gebündelt) mit 500 (5 x 100) Tabletten


6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Die Heumann Pharma GmbH & Co. Generica KG hat sich dem Rücknahme- und Verwertungssystem Vfw-REMEDICA angeschlossen. Dieses Arzneimittel soll daher nicht dem Restmüll beigefügt, sondern zusammen mit seiner Verpackung bei an Vfw-REMEDICA teilnehmenden Apotheken abgegeben werden.


7. Inhaber der Zulassung

Heumann Pharma
GmbH & Co. Generica KG
Südwestpark 50
90449 Nürnberg
Telefon/Telefax: 0700 4386 2667
E-Mail: info@heumann.de


8. Zulassungsnummer

6211.00.00


9. Datum der Erteilung der Zulassung

17.04.1985


10. Stand der Information

02/2009


11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig