FACHINFORMATION

Tromlipon 300 Filmtabletten

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Tromlipon 300 Filmtabletten

Wirkstoff: alpha-Liponsäure 300 mg

2. Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht

Apothekenpflichtig

3. Zusammensetzung des Arzneimittels

3.1 Stoff- oder Indikationsgruppe

Vitaminähnliche, aber endogen gebildete Substanz mit Koenzymfunktion bei der oxidativen Decarboxilierung von alpha-Ketosäuren.

3.2 Arzneilich wirksamer Bestandteil

1 Filmtablette enthält 300 mg alpha-Liponsäure

3.3 Sonstige Bestandteile

Lactose-Monohydrat, Povidon K 25, mikrokristalline Cellulose, Cellulosepulver, hochdisperses Siliciumdioxid, gefälltes Siliciumdioxid, Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.), Stearinsäure (Ph.Eur.), Magnesiumstearat (Ph.Eur.), Hypromellose, Macrogol 6000, Talkum, Chinolingelb (E 104), Titandioxid (E171).

Hinweis für Diabetiker:

1 Filmtablette Tromlipon 300 enthält 0,012 BE.

4. Anwendungsgebiete

Missempfindungen bei diabetischer Polyneuropathie

5. Gegenanzeigen

Tromlipon 300 Filmtabletten sind absolut kontraindiziert bei Patienten mit bekannter

Überempfindlichkeit gegen alpha-Liponsäure.

Hinweis:

Kinder und Jugendliche sind von der Behandlung mit Tromlipon 300 Filmtabletten

auszunehmen, da keine klinischen Erfahrungen vorliegen.

Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit:

Es entspricht den allgemeinen Grundsätzen der Pharmakotherapie, während der Schwangerschaft und Stillzeit Arzneimittel nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung anzuwenden.

Schwangere und Stillende sollten sich einer Behandlung mit alpha-Liponsäure nur unter strikter Indikationsstellung durch den Arzt unterziehen, wenngleich die reproduktionstoxikologischen Untersuchungen keinerlei Anhaltspunkte ergeben haben, die eine Beeinflussung der Fertilität und der frühen Embryonalentwicklung betreffen und sich ferner fruchtschädigende Eigenschaften nicht feststellen ließen.

Über einen möglichen Übertritt von alpha-Liponsäure in die Muttermilch ist nichts bekannt.

6. Nebenwirkungen

In Einzelfällen wurde über gastrointestinale Beschwerden wie Übelkeit, Erbrechen, Magen-, Darmschmerzen und Diarrhoe berichtet. In Einzelfällen können allergische Reaktionen wie Hautausschlag, Urtikaria und Juckreiz auftreten.

Aufgrund einer verbesserten Glukoseutilisation kann in Einzelfällen der Blutzuckerspiegel absinken. Dabei wurden Hypoglykämieartige Beschwerden mit Schwindel, Schwitzen, Kopfschmerzen und Sehstörungen beschrieben.

7. Wechselwirkungen mit anderen Mitteln

Wirkungsverlust von Cisplatin bei gleichzeitiger Tromlipon 300 Filmtabletten-Behandlung.

alpha-Liponsäure ist ein Metallchelator und sollte daher aus grundsätzlichen Überlegungen nicht gleichzeitig mit Metallverbindungen (z. B. Eisenpräparate, Magnesiumpräparate, Milchprodukte aufgrund des Calciumgehaltes) gegeben werden.

Bei Einnahme der gesamten Tagesdosis von Tromlipon 300 Filmtabletten 30 Minuten vor dem Frühstück können Eisen- und Magnesiumpräparate mittags oder abends eingenommen werden.

Die blutzuckersenkende Wirkung von Insulin bzw. oralen Antidiabetika kann verstärkt werden. Daher ist insbesondere im Anfangsstadium der alpha-Liponsäure-Therapie eine engmaschige Blutzuckerkontrolle angezeigt. In Einzelfällen kann es zur Vermeidung von Unterzuckerungserscheinungen erforderlich werden, die Insulindosis bzw. die Dosis des oralen Antidiabetikums zu reduzieren.

Hinweis:

Der regelmäßige Genuss von Alkohol stellt einen bedeutenden Risikofaktor für die Entstehung und Progression neuropathischer Krankheitsbilder dar und kann dadurch auch den Erfolg einer Behandlung mit Tromlipon 300 Filmtabletten beeinträchtigen. Daher wird Patienten mit diabetischer Polyneuropathie grundsätzlich empfohlen, den Genuss von Alkohol weitestgehend zu vermeiden. Dies gilt auch für therapiefreie Intervalle.

8. Warnhinweise

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Tromlipon 300 Filmtabletten nicht einnehmen.

9. Wichtigste Inkompatibilitäten

Bisher keine bekannt.

10. Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben

Die Tagesdosis beträgt 2 Filmtabletten Tromlipon 300 Filmtabletten (entsprechend 600 mg alpha-Liponsäure), die als Einmaldosis etwa 30 Minuten vor der ersten Mahlzeit eingenommen werden soll.

Bei stark ausgeprägten Missempfindungen kann initial eine Infusionstherapie mit alpha-Liponsäure erfolgen.

11. Art und Dauer der Anwendung

Tromlipon 300 Filmtabletten sollen unzerkaut und mit ausreichend Flüssigkeit auf nüchternen Magen eingenommen Die gleichzeitige Aufnahme von Nahrung kann die Resorption behindern. Daher ist es insbesondere bei Patienten wichtig, die zusätzlich eine verlängerte Magenentleerungszeit aufweisen, dass die Einnahme eine halbe Stunde vor dem Frühstück erfolgt.

Da es sich bei der diabetischen Polyneuropathie um eine chronische Erkrankung handelt, kann eine Dauertherapie notwendig sein.

Grundlage der diabetischen Polyneuropathie-Therapie ist die optimale Diabeteseinstellung.

12. Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel

Bei Überdosierung können Übelkeit, Erbrechen und Kopfschmerzen auftreten.

Nach akzidenteller oder suizidaler Einnahme oraler Dosen zwischen 10 und 40 g alpha-Liponsäure in Verbindung mit Alkohol sind schwerwiegende Intoxikationen, teilweise mit letalem Ausgang beobachtet worden. Das klinische Vergiftungsbild kann sich zunächst in psychomotorischer Unruhe oder Bewusstseinstrübung äußern und geht im weiteren Verlauf typischerweise mit generalisierten Krampfanfällen und der Ausbildung einer Laktatazidose einher. Des Weiteren wurden Hypoglykämie, Schock, Rhabdomyolyse,

Hämolyse, disseminierte intravaskuläre Gerinnung (DIC), Knochenmarksdepression

und Multiorganversagen als Intoxikationsfolgen hoher alpha-Liponsäure-Dosen

beschrieben.

Therapiemaßnahmen bei Intoxikation:

Bereits bei Verdacht auf eine substantielle Intoxikation mit Tromlipon 300 Filmtabletten (z. B. >10 Tabletten zu 600 mg bei Erwachsenen und >50 mg/kg KG bei Kindern) ist eine unverzügliche Klinikeinweisung und die Einleitung von Maßnahmen nach den allgemeinen Behandlungsgrundsätzen von Vergiftungsfällen indiziert (z. B. induziertes Erbrechen, Magenspülung, Aktivkohle etc.). Die Behandlung generalisierter Krampfanfälle, der Laktatazidose und aller anderen vital bedrohlichen Intoxikationsfolgen müssen sich an den Grundsätzen der modernen Intensivtherapie orientieren und symptomatisch erfolgen. Der Nutzen des Einsatzes von Hämodialyse, Hämoperfusions- oder Filtrationstechniken in der forcierten Elimination von alpha-Liponsäure ist derzeit nicht gesichert.

13. Pharmakologische und toxikologische Eigenschaften, Pharmakokinetik, Bioverfügbarkeit, soweit diese Angaben für die therapeutische Verwendung erforderlich sind

13.1 Pharmakologische Eigenschaften

Durch die beim Diabetes mellitus verursachte Hyperglykämie kommt es zur Anlagerung der Glukose an die Matrixproteine der Blutgefäße und zur Bildung der so genannten ,,Advanced Glycosylation End Products‘‘.

Dieser Prozess führt zu einer Verminderung des endoneuralen Blutflusses und zu einer endoneuralen Hypoxie/Ischämie, was mit einer erhöhten Produktion von freien Sauerstoffradikalen verbunden ist, die den peripheren Nerv schädigen. Auch konnte eine Depletion von Antioxidantien, wie Glutathion, festgestellt werden.

In Untersuchungen an Ratten interagierte alpha-Liponsäure mit diesen, bei Streptozotocin-induziertem Diabetes ausgelösten biochemischen Prozessen durch Verminderung der Bildung von Advanced Glycosylation End Products, Verbesserung des endoneuralen Blutflusses, Erhöhung des physiologischen Antioxidantienspiegels von Glutathion sowie als Antioxidans für freie Sauerstoffradikale im diabetischen Nerv. Diese in der experimentellen Situation beobachteten Wirkungen sprechen dafür, dass die Funktionalität der peripheren Nerven durch alpha-Liponsäure verbessert werden kann. Das betrifft sensorische Störungen bei diabetischer Polyneuropathie, die sich durch Dysästhesien, Parästhesien wie z. B. Brennen, Schmerzen, Taubheitsgefühl, Ameisen laufen, äußern können.

Ergänzend zu den bisherigen klinischen Erkenntnissen in der symptomatischen Behandlung der diabetischen Polyneuropathie mit alpha-Liponsäure wurden in einer 1995 durchgeführten multizentrischen, placebokontrollierten Studie günstige Wirkungen von alpha-Liponsäure auf die untersuchten Symptome Brennen, Parästhesien, Taubheitsgefühl und Schmerzen gefunden.

13.2 Toxikologische Eigenschaften

Das Toxizitätsprofil ist charakterisiert durch Symptome, die sowohl das vegetative Nervensystem als auch das zentrale Nervensystem betreffen. Nach wiederholter Applikation sind weitere Zielorgane toxischer Dosen hauptsächlich die Leber und die Niere.

b) Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Untersuchungen zum mutagenen Potential ergaben keine Anhaltspunkte für Gen- oder Chromosomenmutationen. Hinweise auf ein tumorerzeugendes Potential von alpha-Liponsäure ließen sich aus einer Kanzerogenitätsstudie nach oraler Gabe an Ratten nicht ableiten. Eine Studie über einen Tumor-promovierenden Effekt von alpha-Liponsäure im Zusammenhang mit dem Kanzerogen N-Nitroso-Dimethylamin (NDEA) verlief negativ.

c) Reproduktionstoxizität

alpha-Liponsäure besitzt keinen Einfluss auf die Fertilität und frühe Embryonalentwicklung bei der Ratte bis zu einer maximal geprüften oralen Dosis von 68,1 mg/kg. Bis in den maternal-toxischen Dosisbereich finden sich nach intravenöser Injektion am Kaninchen keine Missbildung erzeugende Eigenschaften.

13.3 Pharmakokinetik

alpha-Liponsäure wird nach oraler Gabe beim Menschen rasch resorbiert.

Infolge eines ausgeprägten First-pass-Effekts beträgt die absolute Bioverfügbarkeit (Vergleich zu einer i.v.-Gabe) von per os eingenommener alpha-Liponsäure ca. 20 %. Aufgrund einer raschen Gewebsverteilung beträgt die Plasmahalbwertszeit von alpha-Liponsäure beim Menschen ca. 2 Minuten. Die relative Bioverfügbarkeit von alpha-Liponsäure und Gabe fester Darreichungsformen per os beträgt im Verhältnis zu Trinklösungen mehr als 60 %. Maximale Plasmaspiegel von ca. 4 mikro g/ml werden ca. 0,5 h nach oraler Gabe von 600 mg alpha-Liponsäure gemessen.

Durch radioaktive Markierung konnte im Tierexperiment (Ratte, Hund) mit 80 – 90 % ein überwiegend renaler Ausscheidungsweg gezeigt werden, und zwar in Form von Metaboliten. Auch beim Menschen finden sich nur geringe Mengen intakt ausgeschiedener Substanz im Urin. Die Biotransformation erfolgt hauptsächlich durch oxidative Seitenkettenverkürzung (Beta-Oxidation) und/oder durch S-Methylierung der entsprechenden Thiole.

alpha-Liponsäure reagiert in vitro mit Metallionen-Komplexen (z. B. mit Cisplatin). alpha-Liponsäure geht mit Zuckermolekülen schwerlösliche Komplexverbindungen ein.

13.4 Bioverfügbarkeit

Im Jahr 1997 wurde eine randomisierte, zweiarmige, cross-over Bioverfügbarkeitsstudie an 23 Probanden (10 weiblich, 13 männlich) durchgeführt. Im Vergleich zum Referenzpräparat wurden folgende Werte gefunden:

	Tromlipon 300 Filmtabletten (1 x 1 Filmtablette)	Referenzpräparat (1 x 300 mg)
Maximale Plasmakonzentration (Cmax) (ng/ml):	2264,15 1306,71	2004,38 962,56
Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration (tmax) (h):	0,62*	0,70*
Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC0–) (ng x h/ml):	1656,51 529,33	1590,83 494,89

Angabe der Werte als Mittelwert und Streubreite bzw.

* Angabe der Werte als Mediane für die Parameter, bei denen keine Normalverteilung der Werte vorlag.

Siehe Abbildung

14. Sonstige Hinweise

Keine.

15. Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 2 Jahre.

Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr angewendet werden.

16. Besondere Lager- und Aufbewahrungshinweise

Keine.

17. Darreichungsformen und Packungsgrößen

OP mit 30 Filmtabletten N 1

OP mit 60 Filmtabletten N 2

OP mit 100 Filmtabletten N 3

AP mit 10 x 60 Filmtabletten

18. Stand der Information

November 2004

19. Name oder Firma und Anschrift des pharmazeutischen Unternehmers

Trommsdorff GmbH & Co. KG

Arzneimittel

Trommsdorffstraße 2 – 6

52477 Alsdorf

Telefon: 02404-553-01

Telefax: 02404-553-208