^FA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 84210.00.00

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FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

Tropenar 2 mg Retardtabletten

Tropenar 3 mg Retardtabletten

Tropenar 4 mg Retardtabletten

Tropenar 6 mg Retardtabletten

Tropenar 8 mg Retardtabletten

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Tropenar 2 mg Retardtabletten

Jede Retardtablette enthält 2 mg Ropinirol (als Ropinirolhydrochlorid).

Sonstiger Bestandteil: Jede Retardtablette enthält 64,97 mg Lactose-Monohydrat.

Tropenar 3 mg Retardtabletten

Jede Retardtablette enthält 3 mg Ropinirol (als Ropinirolhydrochlorid).

Sonstiger Bestandteil: Jede Retardtablette enthält 61,83 mg Lactose-Monohydrat.

Tropenar 4 mg Retardtabletten

Jede Retardtablette enthält 4 mg Ropinirol (als Ropinirolhydrochlorid).

Sonstiger Bestandteil: Jede Retardtablette enthält 59,12 mg Lactose-Monohydrat.

Tropenar 6 mg Retardtabletten

Jede Retardtablette enthält 6 mg Ropinirol (als Ropinirolhydrochlorid).

Sonstiger Bestandteil: Jede Retardtablette enthält 60,66 mg Lactose-Monohydrat.

Tropenar 8 mg Retardtabletten

Jede Retardtablette enthält 8 mg Ropinirol (als Ropinirolhydrochlorid).

Sonstiger Bestandteil: Jede Retardtablette enthält 55,88 mg Lactose-Monohydrat.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

FE 3. Darreichungsform

Retardtablette.

Tropenar 2 mg Retardtabletten

Rosafarbene, marmorierte, ovale Tablette, Größe 16 x 8,2 mm, mit der Prägung „2x“ auf einer Seite.

Tropenar 3 mg Retardtabletten

Violette, marmorierte, ovale Tablette, Größe 16 x 8,2 mm, mit der Prägung „3x“ auf einer Seite.

Tropenar 4 mg Retardtabletten

Braune, marmorierte, ovale Tablette, Größe 16 x 8,2 mm, mit der Prägung „4x“ auf einer Seite.

Tropenar 6 mg Retardtabletten

Weiße, ovale Tablette, Größe 16 x 8,2 mm, mit der Prägung „6x“ auf einer Seite.

Tropenar 8 mg Retardtabletten

Dunkelrosafarbene, marmorierte, ovale Tablette, Größe 16 x 8,2 mm, mit der Prägung „8x“ auf einer Seite.

FG 4. Klinische Angaben

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Zur Behandlung des Morbus Parkinson unter folgenden Gegebenheiten:

• Monotherapie zur Initialbehandlung, um den Einsatz von Levodopa hinauszuzögern

• In Kombination mit Levodopa im weiteren Verlauf der Erkrankung, wenn die Wirksamkeit von Levodopa nachlässt oder unzuverlässig wird und Schwankungen in der therapeutischen Wirkung auftreten („End-of-dose“- oder „On/off“-Fluktuationen).

FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Zum Einnehmen.

Erwachsene

Eine individuelle Dosiseinstellung nach Wirksamkeit und Verträglichkeit wird empfohlen. Tropenar wird einmal täglich, jeweils zur gleichen Tageszeit, eingenommen. Die Retardtabletten können entweder mit einer Mahlzeit oder ohne gleichzeitige Nahrungsaufnahme eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Die Retardtabletten müssen unzerteilt eingenommen werden und dürfen nicht zerkaut, zerkleinert oder zerteilt werden.

Dosiseinstellung am Anfang der Therapie

Die Initialdosis von Ropinirol Retardtabletten beträgt in der ersten Woche einmal täglich 2 mg; ab der zweiten Behandlungswoche sollte die Dosis auf einmal täglich 4 mg erhöht werden. Eine therapeutische Wirkung von Ropinirol Retardtabletten kann ab einer Dosis von einmal täglich 4 mg sichtbar werden.

Patienten, die bei der Initialtherapie mit Ropinirol Retardtabletten in einer Dosis von 2 mg/Tag intolerable Nebenwirkungen entwickeln, profitieren möglicherweise von einer Umstellung auf Ropinirol Filmtabletten (mit sofortiger Wirkstofffreisetzung) in einer niedrigeren, auf drei gleiche Dosen verteilten Tagesdosis.

Therapieschema

Die Patienten sollten auf die niedrigste Erhaltungsdosis Ropinirol Retardtabletten eingestellt werden, bei der noch eine ausreichende Symptomkontrolle erzielt wird.

Wenn mit einer Dosis von einmal täglich 4 mg Ropinirol Retardtabletten keine ausreichende Symptomkontrolle erzielt bzw. aufrechterhalten wird, kann die Tagesdosis in wöchentlichen oder längeren Abständen um je 2 mg bis zu einer Dosis von einmal täglich 8 mg Ropinirol Retardtabletten gesteigert werden.

Falls mit einer Dosis von einmal täglich 8 mg Ropinirol Retardtabletten immer noch keine ausreichende Symptomkontrolle erzielt oder aufrechterhalten wird, so kann die Tagesdosis in zweiwöchigen oder längeren Abständen um je 2 bis 4 mg erhöht werden. Die maximale Tagesdosis Ropinirol Retardtabletten ist 24 mg.

Es wird empfohlen, den Patienten die erforderliche Dosis mit der niedrigstmöglichen Anzahl von Ropinirol Retardtabletten zu verschreiben, indem die jeweils höchste verfügbare Stärke von Ropinirol Retardtabletten genutzt wird.

Wenn die Behandlung für einen Tag oder länger unterbrochen wird, sollte die Wiederaufnahme mittels schrittweiser Aufdosierung wie zu Therapiebeginn (siehe oben) in Betracht gezogen werden.

Wenn Tropenar Retardtabletten zusätzlich zur Levodopa-Therapie angewendet werden, kann die Levodopa-Dosis je nach klinischem Ansprechen eventuell schrittweise reduziert werden. In klinischen Studien wurde die Levodopa-Dosis bei Patienten, die gleichzeitig Ropinirol Retardtabletten erhielten, schrittweise um etwa 30% reduziert.

Wenn Ropinirol Retardtabletten bei Patienten mit fortgeschrittener Parkinson-Krankheit in Kombination mit L-Dopa eingesetzt werden, können während der Aufdosierung von Ropinirol Dyskinesien auftreten. Klinische Studien zeigten, dass solche Dyskinesien sich durch eine Reduktion der Levodopa-Dosis bessern lassen (siehe auch Abschnitt 4.8 Nebenwirkungen).

Bei Umstellung von einem anderen Dopaminagonisten sind die Absetzempfehlungen des Zulassungsinhabers zu beachten, bevor die Ropinirol-Therapie begonnen wird.

Wie bei allen Dopaminagonisten ist es notwendig, Ropinirol am Ende der Behandlung schrittweise, unter Reduktion der Tagesdosis über einen Zeitraum von einer Woche abzusetzen.

Umstellung von Ropinirol Filmtabletten (mit sofortiger Wirkstofffreisetzung) auf Tropenar Retardtabletten

Die Umstellung von Ropinirol Filmtabletten (mit sofortiger Wirkstofffreisetzung) auf Tropenar Retardtabletten kann von einem Tag auf den anderen erfolgen. Die Dosis der Tropenar Retardtabletten richtet sich nach der Gesamttagesdosis Ropinirol Filmtabletten (mit sofortiger Wirkstofffreisetzung), die der Patient zuvor eingenommen hat. Die nachfolgende Tabelle zeigt die empfohlene Dosis Tropenar Retardtabletten für Patienten, die von Ropinirol Filmtabletten (mit sofortiger Wirkstofffreisetzung) umgestellt werden:

Umstellung von Ropinirol Filmtabletten (mit sofortiger Wirkstofffreisetzung) auf Tropenar Retardtabletten

Ropinirol Filmtabletten (mit sofortiger Wirkstofffreisetzung) Gesamttagesdosis [mg]	Tropenar Retardtabletten Gesamttagesdosis [mg]
0,75–2,25	2
3–4,5	4
6	6
7,5–9	8
12	12
15–18	16
21	20
24	24

Nach der Umstellung auf Tropenar Retardtabletten kann die Dosis je nach Ansprechen auf die Behandlung angepasst werden (s.o. unter „Dosiseinstellung“ und „Therapieschema“).

Kinder und Jugendliche

Tropenar Retardtabletten werden für die Behandlung von Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen, da keine ausreichenden Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit vorliegen.

Ältere Patienten

Die Ropinirol-Clearance ist bei Patienten ab 65 Jahren um ca. 15% vermindert. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich, doch sollte die Ropinirol-Dosis unter sorgfältiger Kontrolle der Verträglichkeit individuell auf die optimale klinische Wirkung eingestellt werden. Für Patienten ab 75 Jahren ist eine besonders langsame Aufdosierung bei Therapiebeginn in Betracht zu ziehen.

Nierenfunktionseinschränkung

Bei Patienten mit leicht- bis mäßiggradiger Nierenfunktionseinschränkung (Kreatinin-Clearance 30–50 ml/min) wurde keine Veränderung der Ropinirol-Clearance festgestellt, so dass eine Dosisanpassung in dieser Patientengruppe nicht erforderlich ist.

Aus einer Studie zur Anwendung von Ropinirol bei terminaler Niereninsuffizienz (Hämodialysepatienten) ergab sich folgende Dosisanpassung für diese Patienten: Die empfohlene Initialdosis Ropinirol beträgt einmal täglich 2 mg; Dosissteigerungen sollten entsprechend der Verträglichkeit und Wirksamkeit vorgenommen werden. Die empfohlene Maximaldosis Ropinirol beträgt 18 mg/Tag bei Patienten, die eine regelmäßige Hämodialysebehandlung erhalten. Zusätzliche Dosen nach Hämodialyse sind nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Die Anwendung von Ropinirol bei nicht regelmäßig hämodialysierten Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) wurde nicht in Studien untersucht.

FI 4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

• Schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) ohne regelmäßige Hämodialysebehandlung.

• Leberfunktionsstörungen.

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Unter Ropinirol wurden insbesondere bei Parkinson-Patienten Somnolenz und plötzliche Einschlafepisoden beobachtet. Gelegentlich wurde plötzliches Einschlafen (sudden onset of sleep, SOS) bei Alltagstätigkeiten beschrieben, das in einigen Fällen unbemerkt und ohne vorherige Warnzeichen eintrat. Hierüber müssen die Patienten informiert und angewiesen werden, während der Behandlung mit Ropinirol besondere Vorsicht beim Führen von Kraftfahrzeugen und Bedienen von Maschinen walten zu lassen. Patienten, bei denen bereits Somnolenz und/oder eine plötzliche Einschlafepisode aufgetreten ist, dürfen kein Kraftfahrzeug führen und keine Maschinen bedienen. Eine Dosisreduktion oder ein Absetzen des Arzneimittels ist in diesem Fall zu erwägen.

Patienten mit aktiven oder anamnestisch bekannten schweren psychiatrischen oder psychotischen Störungen sollten nur mit Dopaminagonisten behandelt werden, wenn der mögliche Nutzen der Behandlung die Risiken überwiegt.

Die Patienten sollten regelmäßig hinsichtlich der Entwicklung von Impulskontrollstörungen überwacht werden. Patienten und Betreuer sollten darauf aufmerksam gemacht werden, dass bei Patienten, die mit Dopaminagonisten, einschließlich Tropenar, behandelt werden, Verhaltensauffälligkeiten im Sinne von Impulskontrollstörungen auftreten können, einschließlich pathologischer Spielsucht, Libidosteigerung, Hypersexualität, zwanghaftes Geld auszugeben oder Einkaufen, Essattacken und Esszwang. Wenn sich solche Symptome entwickeln, sollte eine Dosisreduktion bzw. eine ausschleichende Behandlung in Erwägung gezogen werden.

Bei Patienten mit schweren kardiovaskulären Erkrankungen (insbesondere Koronarinsuffizienz) werden Blutdruckkontrollen empfohlen, da vor allem zu Beginn der Behandlung die Gefahr einer Hypotonie besteht.

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Tropenar nicht einnehmen.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es gibt keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Ropinirol und Levodopa oder Domperidon, die eine Dosisanpassung dieser Arzneimittel erfordern würden.

Neuroleptika und andere zentral wirksame Dopaminantagonisten wie Sulpirid oder Metoclopramid können die Wirksamkeit von Ropinirol herabsetzen und sollten daher nicht gleichzeitig angewendet werden.

Erhöhte Ropinirol-Plasmaspiegel wurden bei Patienten unter hoch dosierter Östrogentherapie beobachtet. Bei Patienten unter laufender Hormonsubstitutionstherapie kann die Ropinirol-Behandlung in der üblichen Weise eingeleitet werden. Sollte jedoch während der Behandlung mit Ropinirol eine Hormonsubstitutionstherapie beendet oder begonnen werden, kann eine Dosisanpassung von Ropinirol entsprechend der klinischen Wirkung erforderlich sein.

Ropinirol wird hauptsächlich über das Cytochrom-P450-Isoenzym CYP1A2 metabolisiert. In einer Pharmakokinetik-Studie bei Parkinson-Patienten (unter Behandlung mit 3 x 2 mg/Tag Ropinirol Filmtabletten mit sofortiger Wirkstofffreisetzung) zeigte sich, dass Ciprofloxacin die C_maxund AUC von Ropinirol um 60% bzw. 84% erhöht und somit ein Risiko für Nebenwirkungen besteht. Daher muss die Ropinirol-Dosis möglicherweise angepasst werden, wenn unter laufender Behandlung mit Ropinirol Arzneimittel zusätzlich eingesetzt oder aber abgesetzt werden, die als CYP1A2-Inhibitoren wirken (z.B. Ciprofloxacin, Enoxacin oder Fluvoxamin).

In einer Studie zu pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Ropinirol (in der Dosierung 3 x 2 mg/Tag Ropinirol Filmtabletten mit sofortiger Wirkstofffreisetzung) und dem CYP1A2-Substrat Theophyllin zeigten sich bei Patienten mit Morbus Parkinson keine Veränderungen der Pharmakokinetik von Ropinirol oder Theophyllin.

Rauchen induziert den CYP1A2-Metabolismus. Daher kann bei Patienten, die während der Behandlung mit Ropinirol mit dem Rauchen anfangen oder aufhören, eine Dosisanpassung erforderlich werden.

FL 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Bisher liegen keine ausreichenden Erfahrungen mit der Anwendung von Ropinirol bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Da das potenzielle Risiko beim Menschen nicht bekannt ist, wird empfohlen Ropinirol während der Schwangerschaft nicht anzuwenden, sofern nicht der potenzielle Nutzen für die Patientin das Risiko für den Fetus überwiegt.

Ropinirol sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden, da es die Milchbildung hemmen kann.

Es liegen keine Daten zur Wirkung auf die Fertilität beim Menschen vor.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Patienten, bei denen unter Behandlung mit Ropinirol Somnolenz und/oder plötzliche Einschlafepisoden aufgetreten sind, müssen dazu angehalten werden, so lange kein Fahrzeug zu führen und keine Tätigkeiten (wie das Bedienen von Maschinen) auszuüben, bei denen eine beeinträchtigte Reaktionsfähigkeit für sie selbst oder andere ein Verletzungsrisiko oder Lebensgefahr bedeuten kann, bis keine solchen Episoden oder Somnolenz mehr auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Nebenwirkungen werden nachfolgend nach Systemorganklassen und Häufigkeit geordnet aufgelistet. Es ist jeweils unterschieden, ob diese Nebenwirkungen in klinischen Prüfungen mit Ropinirol als Monotherapie oder als Kombinationstherapie mit Levodopa beobachtet wurden.

Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad geordnet angegeben.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die in klinischen Studien zur Parkinson-Krankheit unter Behandlung mit Ropinirol Retardtabletten in Dosen bis zu 24 mg/Tag beobachtet wurden

	Monotherapie	Kombinationstherapie
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig	Halluzinationen	Halluzinationen
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig	Somnolenz	Dyskinesie Bei fortgeschrittener Parkinson-Krankheit können während der anfänglichen Aufdosierung von Ropinirol Dyskinesien auftreten. Klinische Studien zeigten, dass sich die Dyskinesien durch Reduzierung der Levodopa-Dosis bessern können (siehe Abschnitt 4.2)
Häufig	Schwindelgefühl (einschließlich Vertigo)	Somnolenz, Schwindelgefühl (einschließlich Vertigo)
Gefäßerkrankungen
Häufig		Orthostatische Hypotonie, Hypotonie
Gelegentlich	Orthostatische Hypotonie, Hypotonie
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig	Übelkeit
Häufig	Obstipation	Übelkeit, Obstipation
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig	Periphere Ödeme	Periphere Ödeme

Impulskontrollstörungen

Pathologische Spielsucht, Libidosteigerung, Hypersexualität, zwanghaftes Geld auszugeben oder Einkaufen, Essattacken und Esszwang können bei Patienten auftreten, die mit Dopaminagonisten, einschließlich Tropenar, behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4 “Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).

Zusätzlich zu den oben genannten wurden die folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen unter Ropinirol Filmtabletten (mit sofortiger Wirkstofffreisetzung) in klinischen Studien mit Parkinson-Patienten (Dosis bis zu 24 mg/Tag) und/oder nach der Markteinführung beobachtet.

	Monotherapie		Kombinationstherapie
Erkrankungen des Immunsystems
Nicht bekannt	Überempfindlichkeitsreaktionen (einschl. Urtikaria, Angioödem, Exanthem, Pruritus)
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig			Verwirrtheit
Gelegentlich	Psychotische Reaktionen (außer Halluzinationen), z.B. Delirium, Wahnvorstellungen, Paranoia		Psychotische Reaktionen (außer Halluzinationen), z.B. Delirium, Wahnvorstellungen, Paranoia
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig	Synkope		Somnolenz
Gelegentlich	Plötzliches Einschlafen, übermäßige Tagesmüdigkeit		Plötzliches Einschlafen, übermäßige Tagesmüdigkeit
	Ropinirol kann Somnolenz verursachen und führt gelegentlich zu übermäßiger Tagesmüdigkeit und Episoden von plötzlichem Einschlafen (sudden onset of sleep, SOS).
Gefäßerkrankungen
Gelegentlich	Orthostatische Hypotonie oder Hypotonie (selten schwerwiegend).
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig		Übelkeit
Häufig	Erbrechen, Sodbrennen, Bauchschmerzen	Sodbrennen
Leber- und Gallenerkrankungen
Nicht bekannt	Hepatische Reaktionen, insb. Anstieg der Leberenzyme
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig	Beinödeme

FO 4.9 Überdosierung

Die Symptome einer Überdosierung stehen in Zusammenhang mit der dopaminergen Wirkung von Ropinirol. Sie können durch eine geeignete Behandlung mit Dopaminantagonisten, wie zum Beispiel Neuroleptika oder Metoclopramid, behoben werden.

FF 5. Pharmakologische Eigenschaften

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Dopaminerge Mittel; Dopamin-Agonisten

ATC-Code: N04BC04.

Ropinirol ist ein nichtergoliner D2/D3-Dopaminagonist und wirkt stimulierend an den Dopaminrezeptoren im Striatum.

Durch die Stimulation der Dopaminrezeptoren im Striatum mildert Ropinirol den für die Parkinson-Krankheit charakteristischen Dopaminmangel.

Aufgrund der Wirkung von Ropinirol im Hypothalamus und in der Hypophyse kommt es zu einer Hemmung der Prolaktinsekretion.

Klinische Wirksamkeit

Zur Ropinirol-Monotherapie wurde eine 36-wöchige, doppelblinde, dreiphasige Crossover-Studie mit 161 Patienten im Frühstadium des Morbus Parkinson durchgeführt. Diese Studie zeigte die Nichtunterlegenheit von Ropinirol Retardtabletten gegenüber Ropinirol Filmtabletten (mit sofortiger Wirkstofffreisetzung) in Bezug auf den primären Endpunkt, den Behandlungsunterschied der Änderung gegenüber dem Ausgangswert im motorischen Score des UPDRS (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale) (eine 3 Punkte-Non-Inferioritätsgrenzedes UPDRS motor scores wurde festgelegt).

Der adjustierte mittlere Unterschied zwischen Ropinirol Retardtabletten und Ropinirol Filmtabletten (mit sofortiger Wirkstofffreisetzung) betrug am Studienendpunkt –0,7 Punkte (95%-KI [–1,51; 0,10], p = 0,0842).

Nach Umstellung über Nacht auf eine entsprechende Dosis der alternativen Tablettenzubereitung zeigte sich kein Unterschied im Nebenwirkungsprofil und bei weniger als 3% der Patienten war eine Dosisanpassung erforderlich (in allen Fällen eine Erhöhung um eine Dosisstufe; kein Patient benötigte eine Dosissenkung).

In einer 24-wöchigen, doppelblinden, placebokontrollierten Parallelgruppenstudie wurden Ropinirol Retardtabletten bei Patienten mit unzureichend eingestellter Parkinson-Krankheit unter Levodopa geprüft. Ropinirol zeigte gegenüber Placebo eine klinisch relevante und statistisch signifikante Überlegenheit in Bezug auf den primären Endpunkt, die Änderung der „Off“-Zeit im Wachzustand im Vergleich zum Ausgangswert (adjustierter mittlerer Behandlungsunterschied –1,7 Stunden (95%-KI [–2,34; – 1,09], p < 0,0001). Dieses Ergebnis wurde durch die sekundären Wirksamkeitsparameter „Änderung der Gesamtdauer der „On“-Phasen im Wachzustand im Vergleich zum Ausgangswert“ (+1,7 Stunden (95%-KI [1,06; 2,33], p < 0,0001) und „Gesamtdauer der „On“-Phasen im Wachzustand ohne quälende Dyskinesien“ (+1,5 Stunden (95%-KI [0,85; 2,13], p < 0,0001) bestätigt. Besonders hervorzuheben ist, dass sich weder aus den Daten der Tagebucheintragungen noch aus den UPDRS-Items Hinweise auf eine Zunahme der „On“-Phasen im Wachzustand mit quälenden Dyskinesien ergaben.

Untersuchung zum Einfluss von Ropinirol auf die kardiale Repolarisation

Eine systematische Studie zur QT-Dauer wurde an männlichen und weiblichen gesunden Probanden durchgeführt, die eine Dosis von einmal täglich 0,5, 1, 2 oder 4 mg Ropinirol Filmtabletten (mit sofortiger Wirkstofffreisetzung) erhielten. Unter der 1 mg-Dosis zeigte sich eine maximale QT-Zeit-Verlängerung von 3,46 Millisekunden (Punktschätzer) verglichen mit Placebo. Die Obergrenze des einseitigen 95%-Konfidenzintervalls für den größten durchschnittlichen Effekt lag bei weniger als 7,5 Millisekunden. Der Einfluss von Ropinirol in höheren Dosen wurde bisher nicht systematisch untersucht.

Die verfügbaren klinischen Daten aus der systematischen Studie zur QT-Zeit-Verlängerung weisen nicht auf ein Risiko für eine QT-Zeit-Verlängerung bei Einnahme von Ropinirol in Dosen bis zu 4 mg täglich hin. Das Risiko einer QT-Zeit-Verlängerung kann dennoch nicht ausgeschlossen werden, da für Dosierungen bis 24 mg/Tag bisher keine systematischen Untersuchungen durchgeführt wurden.

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Die Bioverfügbarkeit von Ropinirol beträgt etwa 50% (36%–57%). Nach oraler Einnahme von Ropinirol Retardtabletten steigt die Plasmakonzentration langsam an und C_maxwird im Allgemeinen nach einer medianen Zeitdauer von 6 bis 10 Stunden erreicht.

In einer Steady-State-Studie mit 25 Parkinson-Patienten, die Ropinirol Retardtabletten in einer Dosierung von einmal täglich 12 mg erhielten, erhöhte sich durch eine fettreiche Mahlzeit die systematische Ropinirol-Exposition (durchschnittlicher Anstieg der AUC um 20% und der C_max um 44%). T_maxverlängerte sich um 3,0 Stunden. Eine klinische Relevanz dieser Veränderungen (z.B. verstärktes Auftreten von Nebenwirkungen) ist jedoch unwahrscheinlich.

Die systemische Ropinirol-Exposition ist bei gleicher Tagesdosis für Ropinirol Retardtabletten und Ropinirol Filmtabletten (mit sofortiger Wirkstofffreisetzung) vergleichbar.

Verteilung

Die Plasmaproteinbindung von Ropinirol ist gering (10–40%). Wie aufgrund der hohen Lipophilität zu erwarten, hat Ropinirol ein großes Verteilungsvolumen (etwa 7 l/kg).

Metabolismus

Ropinirol wird hauptsächlich über CYP1A2 metabolisiert und seine Metaboliten werden überwiegend renal ausgeschieden. In Tiermodellen zur dopaminergen Funktion war die Wirksamkeit des Hauptmetaboliten mindestens 100-fach schwächer als die von Ropinirol.

Elimination

Ropinirol wird aus dem systemischen Kreislauf mit einer durchschnittlichen Eliminationshalbwertszeit von etwa 6 Stunden entfernt. Die systemische Ropinirol-Exposition (C_maxund AUC) nimmt über den gesamten therapeutischen Bereich in etwa proportional zur Dosis zu. Nach einmaliger vs. wiederholter oraler Verabreichung wurde keine Änderung der Clearance festgestellt. Bei den pharmakokinetischen Parametern zeigte sich eine ausgeprägte interindividuelle Variabilität. Bei Verabreichung von Ropinirol Retardtabletten im Steady-State lag die interindividuelle Variabilität für C_maxzwischen 30% und 55% und für die AUC zwischen 40% und 70%.

Nierenfunktionseinschränkungen

Bei Parkinson-Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionseinschränkung wurde keine Änderung der Pharmakokinetik von Ropinirol beobachtet.

Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter regelmäßiger Hämodialyse ist die orale Clearance von Ropinirol um ungefähr 30% vermindert. Auch die orale Clearance der Metaboliten SKF-104557 und SKF-89124 war vermindert (um ungefähr 80% beziehungsweise 60%). Deshalb ist die empfohlene Maximaldosis für diese Gruppe von Parkinson-Patienten auf 18 mg/Tag begrenzt (siehe Abschnitt 4.2).

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Reproduktionstoxizität

Bei Verabreichung von Ropinirol in maternotoxischen Dosen an trächtige Ratten verminderte sich das fetale Körpergewicht bei einer Dosis von 60 mg/kg/Tag (etwa der doppelten AUC beim Menschen nach Verabreichung der Höchstdosis entsprechend), die Zahl abgestorbener Feten erhöhte sich bei 90 mg/kg/Tag (etwa der 3-fachen AUC beim Menschen nach Verabreichung der Höchstdosis entsprechend) und Fehlbildungen der Zehen traten bei Dosen von 150 mg/kg/Tag (etwa der 5-fachen AUC beim Menschen nach Verabreichung der Höchstdosis entsprechend) vermehrt auf. Teratogene Wirkungen wurden bei Ratten unter Dosierungen von bis zu 120 mg/kg/Tag (etwa der 4-fachen AUC beim Menschen nach Verabreichung der Höchstdosis entsprechend) nicht beobachtet und bei Kaninchen ergaben sich keine Hinweise auf eine Beeinflussung der Entwicklung.

Toxikologie

Das toxikologische Profil wird hauptsächlich durch die pharmakologische Wirkung von Ropinirol bestimmt und umfasst Verhaltensänderungen, Hypoprolaktinämie, Blutdruckabfall und Abnahme der Herzfrequenz, Ptose und erhöhten Speichelfluss. Nur bei der Albinoratte wurde in einer Langzeitstudie unter der Höchstdosis (50 mg/kg/Tag) eine Retinadegeneration beobachtet, die vermutlich in Zusammenhang mit einer verstärkten Lichtexposition stand.

Genotoxizität

In der üblichen Untersuchungsreihe von In-vitro- und In-Vivo-Tests wurde keine Genotoxizität festgestellt.

Kanzerogenität

An Mäusen und Ratten wurden Zweijahresstudien mit Dosierungen von bis zu 50 mg/kg/Tag durchgeführt. Bei Mäusen zeigten sich keine kanzerogenen Wirkungen und in der Rattenstudie traten als einzige Ropinirol-bedingte Veränderungen eine Hyperplasie der Leydig-Zellen und Hodenadenome infolge der Ropinirol-induzierten Hypoprolaktinämie auf. Diese Veränderungen sind als speziesspezifisches Phänomen anzusehen und stellen kein Risiko für die klinische Anwendung von Ropinirol dar.

Sicherheitspharmakologie

In-vitro-Studien zeigten, dass Ropinirol den Ionenstrom durch den hERG-Kanal hemmt. Bei Patienten, die mit der höchsten empfohlenen Dosis (24 mg/Tag) behandelt werden, liegt die IC₅₀5-mal höher als die erwartete maximale Plasmakonzentration (siehe Abschnitt 5.1).

FR 6. Pharmazeutische Angaben

F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Hypromellose

Croscarmellose-Natrium

Maltodextrin

Lactose-Monohydrat

Hydriertes Rizinusöl

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Tablettenüberzug

Tropenar 2 mg Retardtabletten

Lactose-Monohydrat

Eisen(III)-oxid (E172)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E172)

Tropenar 3 mg Retardtabletten

Lactose-Monohydrat

Carmin (E120)

Indigocarmin, Aluminiumsalz (E132)

Tropenar 4 mg Retardtabletten

Lactose-Monohydrat

Eisen(III)-oxid (E172)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E172)

Eisen(II,III)-oxid (E172)

Tropenar 8 mg Retardtabletten

Lactose-Monohydrat

Eisen(III)-oxid (E172)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E172)

Eisen(II,III)-oxid (E172)

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre.

FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Packungsgrößen:

Packungen mit je 28 oder 84 Retardtabletten in Blisterpackungen (Aluminium/Aluminium)

F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

FZ 7. Inhaber der Zulassung

Sigillata Ltd.

Suite 23, Park Royal House, 23 Park Royal Road

NW10 7JH London

Vereinigtes Königreich

F5 8. Zulassungsnummern

Tropenar 2 mg Retardtabletten

84209.00.00

Tropenar 3 mg Retardtabletten

84210.00.00

Tropenar 4 mg Retardtabletten

84211.00.00

Tropenar 6 mg Retardtabletten

84212.00.00

Tropenar 8 mg Retardtabletten

84213.00.00

F6 9. Datum der Erteilung der Zulassung

[siehe Unterschrift]

F10 10. Stand der Information

...

F11 11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig