UFT Hartkapseln

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

UFT Hartkapseln

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Kapsel enthält Tegafur (100 mg ) und Uracil (224 mg).

Hilfsstoffe siehe 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Hartkapsel

Die Kapseln sind weiß, undurchsichtig und bedruckt mit dem Code TC434.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

UFT ist indiziert zur primären Chemotherapie bei metastasiertem kolorektalem Karzinom, in Kombination mit Calciumfolinat (siehe 5.1).

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Erwachsene: Die Dosierung von UFT beträgt 300 mg/m²/Tag Tegafur und 672 mg/m²/Tag Uracil, in Kombination mit 90 mg/Tag Calciumfolinat oral, verabreicht in 3 Einzeldosen (vorzugsweise alle 8 Stunden). Calciumfolinat sollte zeitgleich mit UFT eingenommen werden. Die Einnahme sollte mindestens 1 Stunde vor oder 1 Stunde nach den Mahlzeiten erfolgen, über 28 aufeinander folgende Tage. Nachfolgende Behandlungszyklen sollten erst nach einer 7‑tägigen Pause ohne UFT/Calciumfolinat beginnen (d.h. 35 Tage pro Behandlungszyklus).

Die tägliche Dosierung, bezogen auf die Körperoberfläche (KOF), ist nachfolgend angegeben:

KOF (m2)	UFT (Kapseln/Tag)	Tägliches Einnahme-Schema (Anzahl Kapseln)
		morgens	mittags	abends
< 1,17	3	1	1	1
1,17 - 1,49	4	2	1	1
1,50 - 1,83	5	2	2	1
> 1,83	6	2	2	2

Dosisanpassungen:Wenn Toxizitäten auftreten sollten, sind die folgenden Empfehlungen zur Dosisreduzierung bzw. Therapieunterbrechung zu beachten:

	schwerster Toxizitäts­grad nach den Common Toxicity Criteria (CTC)	UFT Dosisanpassung*
nicht hämatologische Toxizität (einschließlich Diarrhoe)	0-1	Keine Änderung.
	2	Unterbrechung der Therapie bis zum Rückgang der Toxizität auf Grad 1. Keine Dosisanpassung während der weiteren Therapie.
	3-4	Unterbrechung der Therapie bis zum Rückgang der Toxizität auf Grad 1. Anschließend Reduzierung der Dosis um 1 Kapsel/Tag. Aufrechterhalten der reduzierten Dosis im aktuellen Behandlungszyklus und während der weiteren Therapie.
hämatologische Toxizität (basierend auf der Granulozyten- oder Thrombozytenzahl)	0-1	Keine Änderung.
	2-4	Unterbrechung der Therapie bis zum Erreichen einer Granulozytenzahl von 1.500/mm3 und einer Thrombozytenzahl von 100.000/mm3.
hämatologische Toxizität: Wiederaufnahme der Behandlung	0-2	Keine Änderung.
	3-4	Reduzierung der Dosis um 1 Kapsel/Tag. Aufrechterhalten der reduzierten Dosis im aktuellen Behandlungszyklus und während der weiteren Therapie.

* Die Calciumfolinat-Dosis bleibt unverändert, auch wenn weniger als 3 Kapseln UFT pro Tag genommen werden. Bei Unterbrechung der UFT-Therapie muss auch die Calciumfolinat-Einnahme unterbrochen werden. Wenn die UFT-Therapie unterbrochen wird, sollten die Dosen, die während der 28 aufeinander folgenden Behandlungstage ausgelassen werden, nicht nachträglich eingenommen werden.

Jugendliche, Kinder und Säuglinge: Die Sicherheit und Wirksamkeit der Kombination von UFT und Calciumfolinat ist nicht untersucht; sie darf deshalb bei diesen Patientengruppen nicht angewendet werden (siehe 4.3).

Ältere Patienten: Die Anwendung bei älteren Patienten ist gut untersucht, da 45% der untersuchten Patienten mindestens 65 Jahre alt waren und von diesen wiederum 26% mindestens 75 Jahre alt. Ältere Patienten sollten jedoch auf altersbedingt eingeschränkte Nieren-, Leber- oder Herzfunktion überwacht werden, ebenso auf gleichzeitig verabreichte andere Arzneimittel oder Begleiterkrankungen (siehe 4.4 und 4.8).

Eingeschränkte Nierenfunktion: Die Auswirkungen einer eingeschränkten Nierenfunktion auf die Ausscheidung von UFT sind nicht untersucht. UFT wird zwar nicht primär renal eliminiert, dennoch ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion Vorsicht geboten. Diese Patienten sollten sorgfältig hinsichtlich auftretender Toxizitäten beobachtet werden (siehe 4.4).

Eingeschränkte Leberfunktion: Die Auswirkungen einer eingeschränkten Leberfunktion auf die Ausscheidung von UFT sind nicht untersucht (siehe 4.3 und 4.4).

4.3 Gegenanzeigen

UFT ist kontraindiziert:

• bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen 5‑FU, Tegafur, Uracil oder einen der Hilfsstoffe;

• bei schwangeren Frauen und Frauen, die schwanger werden möchten;

• während der Stillzeit;

• bei Jugendlichen, Kindern und Säuglingen;

• bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion;

• bei Patienten mit Anzeichen einer Knochenmarksuppression aufgrund vorausgegangener Radiotherapie oder zytostatischer Therapie;

• bei Patienten mit bekanntem CYP2A6-Mangel der Leber.

4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Patienten-Compliance unter der oralen Therapie: Der Arzt sollte den Patienten auf die Wichtigkeit einer vollen Compliance bezüglich der Dosierung, Art und Dauer der Anwendung dieses Arzneimittels hinweisen. Der Patient sollte insbesondere darauf hingewiesen werden, dass es wichtig ist, die ärztlichen Empfehlungen bezüglich einer Dosisreduzierung oder Therapieunterbrechung beim Auftreten von Toxizitäten zu befolgen (siehe 4.2 und 4.8). Individuelle Umstände, die die Compliance beeinträchtigen könnten, sollten bei der Wahl der Therapie für die vorliegende Erkrankung berücksichtigt werden.

Patienten, die die UFT/Calciumfolinat-Kombination erhalten, sollten von einem Arzt überwacht werden, der in der Anwendung von Zytostatika erfahren ist und der über Einrichtungen zur regelmäßigen Kontrolle klinischer, biochemischer und hämatologischer Parameter während und nach der Chemotherapie verfügt. Beim Auftreten einer Toxizität sollte wie im Abschnitt Dosisanpassungen beschrieben verfahren werden (siehe 4.2).

Im seltenen Fall eines bekannten oder vermuteten Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-Mangels sollte UFT nur mit besonderer Vorsicht angewendet werden, da bei diesen Patienten ein erhöhtes Toxizitäts-Risiko besteht (siehe 4.5).

Die UFT/Calciumfolinat-Kombination sollte mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion, mit Symptomen eines Darmverschlusses sowie bei älteren Patienten.

Patienten, die gleichzeitig mit Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ (z.B. Warfarin) und UFT behandelt werden, sollten regelmäßig auf Veränderungen der Prothrombinzeit oder des INR-Wertes untersucht werden.

Patienten, die Phenytoin gleichzeitig mit UFT einnehmen, sollten regelmäßig auf einen erhöhten Phenytoin-Plasma-Spiegel untersucht werden.

Lebererkrankungen:Bei Patienten, die mit UFT als Einzelsubstanz behandelt wurden, wurde über Leberfunktionsstörungen einschließlich fulminanter Hepatitis mit letalem Ausgang berichtet. Daher sollten bei Patienten, die mit der UFT/Calciumfolinat-Kombination behandelt werden, beim Auftreten von Symptomen einer Hepatitis, anderer Lebererkrankungen oder einer Einschränkung der Leberfunktion geeignete Untersuchungen durchgeführt werden. Bei Patienten mit leichten bis mäßigen Leber­funktions­störungen sollten die Leberwerte während der Behandlung überwacht werden.

Niereninsuffizienz: Es liegen keine Erfahrungen mit der UFT/Calciumfolinat-Kombination bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion vor. Bei Verabreichung von UFT/Calciumfolinat an diese Patienten ist Vorsicht geboten.

Diarrhoe:UFT/Calciumfolinat ruft häufig Diarrhoen hervor, diese sind jedoch in den meisten Fällen leicht. Patienten mit schwerer Diarrhoe sollten sorgfältig überwacht werden und zur Vermeidung der potenziell lebensgefährlichen Komplikationen einer Dehydratation einen Flüssigkeits- und Elektrolytersatz erhalten. Insbesondere sollte beachtet werden, dass bei Auftreten einer Diarrhoe vom Schweregrad ≥ 2 eine Unterbrechung der UFT/Calciumfolinat-Therapie notwendig ist (siehe 4.2).

Klinisch signifikante Herzerkrankungen: Vorsicht ist geboten bei Patienten mit klinisch signifikanten Herzerkrankungen in der Anamnese, da Myokardischämie und Angina pectoris mit Fluoropyrimidine enthaltenden Therapien in Zusammenhang gebracht wurden, und da bei Patienten unter UFT-Behandlung in seltenen Fällen kardiale Ereignisse ungesicherter Kausalität (einschließlich Myokardinfarkt) berichtet wurden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die pharmakokinetischen Wechselwirkungen von UFT mit anderen, gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln wurden nicht systematisch untersucht.

UFT sollte wegen der Gefahr einer erhöhten Toxizität nicht gleichzeitig mit anderen Mitteln angewendet werden, die die Dihydropyrimidin-Dehydrogenase hemmen, da dieses Enzym endogene und fluorinierte Pyrimidine katabolisiert (siehe 5.1). In diesem Zusammenhang hat die gleichzeitige Anwendung von UFT und dem antiviralen Arzneimittel Sorivudin zu mehreren Todesfällen geführt.

Deutliche Erhöhungen der Prothrombin-Zeit oder des INR-Wertes wurden bei Patienten, die auf eine Warfarin-Therapie eingestellt waren, nach Beginn der UFT-Therapie berichtet.

Bei Patienten, die Phenytoin gleichzeitig mit UFT einnehmen, wurdeeine Erhöhung des Plasmaspiegels von Phenytoin berichtet, die zu Symptomen einer Phenytoin-Intoxikation führte (siehe 4.4).

In vitrowird Tegafur teilweise durch CYP2A6 metabolisiert (siehe 4.3). Vorsicht ist geboten bei der Verabreichung von UFT in Kombination mit Substraten oder Hemmstoffen dieses Enzyms, z.B. Cumarin, Methoxypsoralen, Clotrimazol, Ketoconazol, Miconazol. Weder Tegafur noch Uracil hemmen signifikant die in vitro-Aktivität von CYP3A4 oder CYP2D6. Außerdem wird Tegafur in vitro nicht durch CYP1A1, -1A2, -2B6, -2C8, -2C9, -2C19, -2D6, -2E1, oder -3A4 metabolisiert. Dies deutet darauf hin, dass Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die durch diese Enzyme metabolisiert werden, unwahrscheinlich sind.

Die Resorption von UFT wird durch die Nahrung beeinflusst (siehe 5.2).

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft: Es liegen keine klinischen Daten über die Anwendung von UFT in der Schwangerschaft vor. Es besteht jedoch der Verdacht, dass eine Anwendung von Uracil/Tegafur während der Schwangerschaft zu schweren angeborenen Defekten führen kann. UFT ist daher während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe 4.3). Männer und Frauen müssen während (und bis zu 3 Monaten nach) der Behandlung Maßnahmen zur Schwangerschaftsverhütung treffen. Falls während der Behandlung mit UFT eine Schwangerschaft eintreten sollte, ist eine genetische Beratung zu erwägen.

Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Tegafur, Uracil und 5‑FU nach Verabreichung von UFT beim Menschen in die Muttermilch übergehen. Wegen möglicher schwerer unerwünschter Wirkungen beim gestillten Säugling ist die Anwendung von UFT bei stillenden Frauen kontraindiziert (siehe 4.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Bisher wurde nicht gezeigt, dass die UFT/Calciumfolinat-Kombination die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt. Da jedoch gelegentlich über Verwirrtheit berichtet wurde (siehe 4.8), sollte den Patienten zur Vorsicht geraten werden.

4.8 Nebenwirkungen

Wenn nicht anders angegeben, beziehen sich die Angaben zu den Nebenwirkungen auf 594 Patienten, die in zwei Phase-III-Studien mit der UFT/Calciumfolinat-Kombination mit durchschnittlich 3 ‑ 3,5 Therapie­zyklen behandelt wurden (siehe 5.1).

Wie bei allen Zytostatika sind Nebenwirkungen bei der Mehrzahl der Patienten zu erwarten. Die meisten beobachteten Nebenwirkungen - einschließlich Diarrhoe, Übelkeit und Erbrechen - waren jedoch reversibel und erforderten nur selten einen dauerhaften Therapieabbruch. Bei einigen Patienten wurden jedoch Dosen ausgelassen oder reduziert (siehe 4.2). Die häufigsten schweren und klinisch relevanten Nebenwirkungen - unabhängig davon, ob sie auf UFT/Calciumfolinat zurückzuführen waren oder nicht - waren Diarrhoe (20%), Übelkeit/Erbrechen (12%), Bauchschmerzen (12%) und Asthenie (9%).

Etwa 45% der Patienten waren ≥ 65 Jahre alt, und von diesen ca. 26% ≥ 75 Jahre alt. Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede bezüglich der Sicherheit beobachtet. Bei älteren Patienten war jedoch die Inzidenz für Anämie, Diarrhoe und Stomatitis/Mukositis tendenziell höher.

Im Folgenden sind Nebenwirkungen aller Schweregrade aufgeführt, die mit einer Häufigkeit von ≥ 1% aufgetreten sind und die auf UFT/Calciumfolinat zurückgeführt wurden. Außerdem sind schwere und klinisch relevante Nebenwirkungen markiert (*), wenn sie bei Patienten mit einer Häufigkeit von ≥ 0,1% berichtet wurden - unabhängig davon, ob sie auf UFT/Calciumfolinat zurückzuführen waren oder nicht.

[Häufigkeitseinteilung nach dem "Medical Dictionary for Regulatory Activities" (MedDRA):

sehr häufig: 10%; häufig: 1% bis < 10%; gelegentlich: 0,1% bis < 1%.]

Infektionen/Parasitosen:

häufig: Candidiasis

gelegentlich: Infektion*, Sepsis*

Störungen des hämatologischen und des Lymphsystems:

sehr häufig: Myelosuppression, Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie, Neutropenie

gelegentlich: Gerinnungsstörungen*, febrile Neutropenie

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:

häufig: Dehydratation*, Kachexie*

Störungen des Nervensystems:

häufig: Geschmacksveränderungen*, Geschmacksverlust, Somnolenz, Schwindel, Schlaflosigkeit, Depression, Parästhesie, Verwirrtheit*

Störungen am Auge:

häufig: Tränenfluss, Konjunktivitis

Herz-Kreislauf-Störungen:

häufig: periphere Ödeme*

gelegentlich: Arrhythmie*, dekompensierte Herzinsuffizienz*, Myokardinfarkt*, Herzstillstand*

Störungen des Gefäßsystems:

häufig: Phlebothrombose*

gelegentlich: Schock*

Störungen des Respirationstraktes, des Thorax und des Mediastinums:

häufig: Dyspnoe*, verstärktes Husten, Pharyngitis

gelegentlich: Lungenembolie*

Gastrointestinale Störungen:

sehr häufig: Diarrhoe*, Übelkeit*, Stomatitis*, Anorexie, Erbrechen*, Bauchschmerzen*

häufig: Obstipation*, Flatulenz, Dyspepsie, Mukositis*, Mundtrockenheit, Aufstoßen, Anorexie*, Ileus*

gelegentlich: Enteritis*, Gastritis*, Ileitis*, Darmperforation*

Hepatobiliäre Störungen:

gelegentlich: Hepatitis*, Ikterus*, Leberversagen*

Störungen der Haut und des subkutanen Gewebes:

häufig: Alopezie, Ausschlag, exfoliative Dermatitis, Verfärbung der Haut, Pruritus, Photosensibilität, Schwitzen, trockene Haut, Störungen an den Nägeln

Störungen an Muskeln, Skelett, Bindegewebe und Knochen:

häufig: Myalgie, Rückenschmerzen*, Arthralgie*

Störungen an den Nieren und ableitenden Harnwegen:

gelegentlich: abnormale Nierenfunktion*, Harnverhaltung*, Hämaturie*

Störungen des reproduktiven Systems und der Mammae:

gelegentlich: Impotenz*

Störungen des Allgemeinbefindens und Symptome am Anwendungsort:

sehr häufig: Asthenie*

häufig: Fieber*, Kopfschmerzen, Unwohlsein, Schüttelfrost, Schmerzen*

gelegentlich: Brustschmerzen*

Untersuchungen:

sehr häufig: erhöhte alkalische Phosphatase, erhöhte ALT, erhöhte AST, erhöhte Gesamtbilirubinwerte**

häufig: Gewichtsverlust*

** Hyperbilirubinämie wurde etwa doppelt so häufig berichtet wie im Studien-Kontrollarm mit 5‑FU/Calciumfolinat (Bolusinjektion). Die berichteten Fälle waren normalerweise isoliert, reversibel und nicht mit unerwünschten klinischen Auswirkungen assoziiert.

Seit der Markteinführung wurde folgende Nebenwirkungen unter UFT-Monotherapie berichtet: Es sind nur Nebenwirkungen aufgeführt, die nicht im Abschnitt Klinische Studien beschrieben sind.

Infektionen/Parasitosen:

selten: Leukenzephalopathie

Störungen des hämatologischen und des Lymphsystems:

sehr selten: hämolytische Anämie, myelodysplastisches Syndrom, akute Myelozytenleukämie, akute Promyelozytenleukämie, Agranulozytose, Panzytopenie, verstreute intravaskuläre Koagulation

Störungen des Nervensystems:

selten: Anosmie, Parosmie

sehr selten: Gedächtnisverlust, Bewegungsstörungen einschließlich extrapyramidaler Symptome und Paralyse in den Extremitäten, Sprachstörungen, Störungen beim Gehen, Bewusstseinsstörungen, Hypästhesie

Herz-Kreislauf-Störungen:

sehr selten: Angina pectoris

Störungen des Respirationstraktes, des Thorax und des Mediastinums:

selten: interstitielle Pneumonie

sehr selten: Pneumonie

Gastrointestinale Störungen:

sehr selten: akute Pankreatitis, Magen-/Zwölffingerdarmulzera, Enterocolitis, paralytischer Ileus, Ascites, ischämische Kolitis

Hepatobiliäre Störungen:

sehr selten: Leberzirrhose, fulminante Hepatitis, hepatische Fibrose***

Störungen der Haut und des subkutanen Gewebes:

sehr selten: diskoider Lupus-erythematodes-ähnlicher Hautausschlag, Hautdyskrasie (einschließlich Blasenbildung und Dermatitis), Urtikaria, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythrodysaesthesia palmoplantaris ("Hand-Fuß-Syndrom")

Störungen an den Nieren und ableitenden Harnwegen:

sehr selten: akutes Nierenversagen, nephrotisches Syndrom und Harninkontinenz

Störungen des Allgemeinbefindens und Symptome am Anwendungsort:

selten: Müdigkeit

sehr selten: Multiorganversagen

*** Sehr seltene Fälle von leichter bis mittelgradiger Leberfibrose ohne Anstieg der Serum-Transaminase­-Spiegel wurden berichtet bei Patienten unter UFT-Monotherapie, die erhöhte 7S-Kollagen- und PIIINP-Spiegel aufwiesen.

4.9 Überdosierung

Bei Überdosierung kann die Häufigkeit und Schwere der Nebenwirkungen zunehmen und möglicherweise letale Folgen haben. Zu erwartende Symptome umfassen Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, gastro-intestinale Ulzerationen, Blutungen und Knochenmarksuppression (Thrombozytopenie, Leukopenie und Agranulozytose). Ein spezifisches Antidot steht nicht zur Verfügung; unterstützende Therapiemaßnahmen sollten ergriffen werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Substanzen, Antimetaboliten, Pyrimidin-Analoga

ATC Code: L01B C.

UFT, ein oral zu verabreichendes, die Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) hemmendes Fluoropyrimidin, ist eine Kombination aus Tegafur und Uracil im festen molaren Verhältnis von 1:4. Uracil ist ein kompetitiver Hemmstoff des 5‑FU-Abbaus.

Die Kombination der Einzelwirkungen von Uracil und Calciumfolinat führt zu einer dualen Biomodulation:

(1) Tegafur ist eine orale Vorstufe von 5‑FU, und Uracil bewirkt eine reversible Hemmung der DPD, des primären 5‑FU abbauenden Enzyms;

(2) Calciumfolinat verstärkt die Zytotoxizität von 5‑FU über einen seiner intrazellulären Metabolite, das 5,10‑Methylentetrahydrofolat.

5‑FU wird intrazellulär in seine aktiven Metabolite 5‑Fluoro-Deoxyuridin-Monophosphat (FdUMP) und 5‑Fluoro-Uridin-Triphosphat (FUTP) überführt. FdUMP hemmt die DNA-Synthese durch Bildung von hemmenden Tertiärkomplexen mit der Thymidylat-Synthetase (TS) und reduzierten intrazellulären Folaten. FUTP wird in die zelluläre RNA integriert und führt so zur Unterbrechung der RNA-Funktion. Als Folge der kompetitiven Hemmung der DPD durch Uracil sind die, aus dem Abbau von Tegafur stammenden, Plasmakonzentrationen an 5‑FU erhöht.

Die Wirksamkeit der UFT/Calciumfolinat-Kombination beim metastasierten kolorektalen Karzinom wurde in 2 randomisierten, vergleichenden Phase-III-Studien gegen das Mayo-Regime (i.v. 5‑FU [425 mg/m²/Tag] und Calciumfolinat [20 mg/m²/Tag]) gezeigt, wobei im Mayo-Regime die Medikation über 5 Tage alle 4 Wochen (Studie 011) oder alle 5 Wochen (Studie 012) gegeben wurde.

In Studie 011 (n = 816) gab es keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Behandlungsarmen hinsichtlich des primären Endpunktes "Überleben". Die mediane Überlebenszeit war 12,4 Monate (95% KI: 11,2 – 13,6 Monate) bzw. 13,4 Monate (95% KI: 11,6 – 15,4 Monate) für die UFT/Calciumfolinat- bzw. die 5‑FU/Calciumfolinat-Behandlungsgruppen. Die Hazard Ratiofür 5‑FU/Calciumfolinat gegenüber UFT/Calciumfolinat war 0,96 (95% KI: 0,83 ‑ 1,13). Die Beurteilung des sekundären Endpunktes "Zeit bis zur Progression" war in dieser Studie wegen der unterschiedlichen Dauer der Behandlungszyklen zwischen den beiden Behandlungsarmen schwierig. Die mediane Zeit bis zur Progression betrug 3,5 Monate (95% KI: 3,0 ‑ 4,4 Monate) bzw. 3,8 Monate (95% KI: 3,6 ‑ 5,0 Monate) für die UFT/Calciumfolinat- bzw. die 5‑FU/Calciumfolinat-Behandlungsgruppen (p = 0,01).

In Studie 012 (n = 380) gab es keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Behandlungsarmen hinsichtlich des primären Endpunktes "Zeit bis zur Progression" und des sekundären Endpunktes "Überleben". Die mediane Zeit bis zur Progression betrug 3,4 Monate (95% KI: 2,6 ‑ 3,8 Monate) bzw. 3,3 Monate (95% KI: 2,5 ‑ 3,7 Monate) für die UFT/Calciumfolinat- bzw. die 5‑FU/Calciumfolinat-Behandlungsgruppen. Die mediane Überlebenszeit war 12,2 Monate (95% KI: 10,4 ‑ 13,8 Monate) bzw. 10,3 Monate (95% KI: 8,2 ‑ 13,0 Monate) für die UFT/Calciumfolinat- bzw. die 5‑FU/Calciumfolinat-Behandlungsgruppen. Die Hazard Ratiofür 5‑FU/Calciumfolinat gegenüber UFT/Calciumfolinat war 1,14 (95% KI: 0,92 ‑ 1,42).

In der primären Chemotherapie des metastasierenden kolorektalen Karzinoms sind Kombinationen neuer Wirkstoffe mit 5‑FU zugelassen worden. Die Anwendung von UFT in Kombination mit neuen Wirkstoffen befindet sich jedoch noch in der klinischen Prüfung.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Plasma-Pharmakokinetik von oral verabreichtem UFT nach einer Einzeldosis und im Steady State wurde bei Patienten mit kolorektalem Karzinom untersucht.

Resorption

Nach Verabreichung von UFT werden Tegafur und Uracil schnell resorbiert. Die C_max-Werte von Tegafur, Uracil und 5‑FU werden innerhalb von 1 ‑ 2 Stunden erreicht. Die gleichzeitige Verabreichung von oralem Calciumfolinat mit UFT veränderte die Plasmapharmakokinetik von Tegafur, Uracil oder 5‑FU nicht signifikant. Ebenso wurde die Resorption von oralem Calciumfolinat nicht durch UFT beeinflusst. Nach einer fettreichen Mahlzeit war die Plasma-AUC für Uracil und 5‑FU um 66% bzw. 37% niedriger als nach Verabreichung von UFT auf nüchternen Magen. Die Plasma-AUC von Tegafur war nicht signifikant verändert. Die C_max-Werte von Tegafur, Uracil und 5‑FU lagen niedriger und traten zeitverzögert auf.

Verteilung

Nach oraler Verabreichung von UFT zeigen die Plasmakonzentrationen von UFT und Uracil über die Zeit einen monophasisch exponenziellen Verlauf der Resorption und der Elimination. Das mittlere Verteilungsvolumen von Tegafur und Uracil beträgt nach oraler Aufnahme von UFT im Steady State 59 l bzw. 474 l. Die Serum-Proteinbindung beträgt 52% bei Tegafur, jedoch ist sie bei Uracil vernachlässigbar.

Metabolisierung

Die Umwandlung von Tegafur in 5‑FU läuft über C‑5'-Oxidation (mikrosomale Enzyme) und C‑2'-Hydrolyse (zytosolische Enzyme). Die mikrosomale Oxidation von Tegafur wird teilweise durch CYP2A6 vermittelt. Die für die Metabolisierung von Tegafur im Zytosol verantwortlichen Enzyme sind nicht bekannt. Weitere Metaboliten von Tegafur sind 3'-Hydroxytegafur, 4'-Hydroxytegafur und Dihydrotegafur, die alle wesentlich weniger zytotoxisch sind als 5‑FU. Die Metabolisierung des aus Tegafur gebildeten 5‑FU folgt den intrinsischen de-novo-Stoffwechselwegen des natürlich vorkommenden Pyrimidins Uracil.

Weder Tegafur, Uracil noch 5‑FU hemmen die katalytische Umwandlung von mittels cDNA hergestelltem Cytochrom P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 oder 3A4, in Konzentrationen von mindestens 100 µM. Dies deutet darauf hin, dass eine signifikante Beeinflussung der metabolischen Clearance von Substanzen, die über diese Stoffwechselwege abgebaut werden, durch UFT unwahrscheinlich ist.

Ausscheidung

Tegafur wird zu weniger als 20% unverändert im Urin ausgeschieden. Die terminale Eliminations-Halbwertszeit von Tegafur und Uracil nach Verabreichung von UFT beträgt ca. 11 Stunden bzw. 20 ‑ 40 Minuten. Die drei Hydroxy-Metabolite von Tegafur werden im Urin ausgeschieden. Die Plasma-Halbwertszeit von S‑Tegafur (10,3 Stunden) ist 4,4‑mal länger als die von R‑Tegafur (2,4 Stunden).

Nach einer UFT-Dosis von 300 mg/m²/Tag, verabreicht in drei Einzeldosen, betrugen die Plasma­konzentrationen von Tegafur mehr als 1.000 ng/ml über jedes der 8‑stündigen Dosierungsintervalle, während die Uracil-Konzentrationen nach Erreichen von C_maxrasch absanken. Die Plasmakonzentrationen von 5‑FU erreichten ihren Höchstwert von ca. 200 ng/ml innerhalb von 30 ‑ 60 Minuten und blieben über jedes der 8‑stündigen Dosierungsintervalle nachweisbar (> 1 ng/ml). Während eines 28‑tägigen Therapiekurses mit UFT kam es zu keiner signifikanten Akkumulation von Tegafur, Uracil oder 5‑FU.

Linearität/Nichtlinearität

Nach Einzeldosen von UFT (100 ‑ 400 mg) erhöhte sich die Plasmakonzentration (C_maxund AUC) von Tegafur im Allgemeinen proportional zur Dosis. Die Plasmakonzentration von Uracil und 5‑FU erhöhte sich überproportional zur Dosis.

Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen

Die kombinierte statistische Analyse der pharmakokinetischen Daten (C_maxund AUC) einer UFT-Einzeldosis (200 mg) aus drei Studien (46 Patienten, mittleres Alter 60 Jahre, 28 Männer, 18 Frauen) ergab keinen klinisch relevanten Zusammenhang zwischen Alter, Geschlecht oder Vorhandensein von Lebermetastasen und der Pharmakokinetik von Tegafur, Uracil oder 5‑FU nach einer Einzeldosis UFT. Angesichts der Tatsache, dass die Metabolisierung und Elimination von Tegafur und Uracil hauptsächlich über die Leber erfolgt, ist es unwahrscheinlich, dass Nierenfunktionsstörungen einen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von UFT haben.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Bei Ratten und Hunden ruft eine wiederholte UFT-Gabe Toxizität in Gastrointestinaltrakt, lymphatischem System, Knochenmark, Leber, Nieren und Hoden hervor. Runde Vakuolen wurden histologisch im Cerebrum von Hunden gefunden, die keinerlei klinische Auswirkungen zeigten. Alle diese Befunde waren reversibel, mit Ausnahme der testikulären Veränderungen sowie der Vakuolen im Cerebrum von Hunden.

Nach Verabreichung von UFT an Ratten werden Tegafur, Uracil und 5‑FU mit der Muttermilch ausgeschieden. Bei Ratten wirkt UFT auch toxisch auf die Muttertiere und führt zu einer geringeren Empfängnisrate. Bei Ratten, Mäusen und Kaninchen wurden Embryomortalität, Fetotoxizität und Teratogenität beobachtet. Bei Bakterienstämmen wirkte UFT nicht mutagen, an Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters führte es jedoch zu Chromosomenaberrationen, und es war in einem Ratten-Mikronukleus-Test genotoxisch. Langzeituntersuchungen zur Kanzerogenität bei Tieren sind nicht durchgeführt worden. Die positiven Befunde zur Mutagenität deuten jedoch auf ein kanzerogenes Potenzial hin.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Hilfsstoffe

Poly(O-2-hydroxypropyl)cellulose (5,0 ‑ 16,0 % Hydroxypropoxy-Gruppen), Natriumdodecylsulfat.

Kapselhülle: Gelatine, Titandioxid (E171).

Kapselaufdruck (verzehrbare Tinte): Titandioxid (E171), synthetisches Eisen(III)-oxid (E172), Carnaubawachs, Schellack, undGlyceryl-Monooleat

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 Haltbarkeit

2 Jahre

6.4 Besondere Lagerungshinweise

Nicht über +25°C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

UFT Kapseln sind in PVC/PVDC/Al Blisterstreifen verpackt. und in Packungen zu 21, 28, 35, 36, 42, 56, 70, 84, 112, 120, 140 oder 168 UFT Hardkapseln erhältlich.. Es sind nicht alle Packungsgrößen in allen Mitgliedstaaten verfügbar.

6.6 Hinweise für die Handhabung

Die örtlichen behördlichen Vorschriften für die ordnungsgemäße Handhabung und Entsorgung von Zytostatika sind zu beachten.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Merck Pharma GmbH

Alsfelder Straße 17

64289 Darmstadt

E-Mail: medizinpartner@merck-pharma.de

Service-Nummer (zum Ortstarif):

Telefon: (0180) 222 76 00

Telefax: (06151) 72 32 50

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

51670.00.00

9. DATUM DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

22.01.2002

23.03.2005

10. STAND DER INFORMATION

Mai 2006

11. VERSCHREIBUNGSSTATUS / APOTHEKENPFLICHT

Verschreibungspflichtig.

Dieses Arzneimittel enthält eine Zubereitung aus den Wirkstoffen Tegafur und Uracil, deren Wirkung in der medizinischen Wissenschaft noch nicht allgemein bekannt ist.