Document: 26.04.2013   Fachinformation (deutsch) change

• 04.12.2013   Fachinformation (deutsch)
• 26.04.2013   Fachinformation (deutsch)

---

Fachinformation
(Zusammenfassung der Produkteigenschaften/SPC)

1. Bezeichnung der Arzneimittel

Unimax2,5/2,5 mg

Unimax5/5 mg

Retardtabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 Retardtablette enthält:

Unimax2,5/2,5 mg: Felodipin 2,5 mg und Ramipril 2,5 mg

Unimax5/5 mg: Felodipin 5 mg und Ramipril 5 mg

Sonstiger Bestandteil: Lactose (Unimax 2,5/2,5 mg: 52 mg; Unimax 5/5 mg: 51,5 mg); die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Retardtablette

Unimax 2,5/2,5 mg sind aprikosenfarbene, runde (Durchmesser ca. 9 mm), bikonvexe Tabletten mit der Einprägung auf der einen Seite und der Kennzeichnung 2.5 auf der anderen Seite.

Unimax 5/5 mg sind rötlichbraune, runde (Durchmesser ca. 9 mm), bikonvexe Tabletten mit der Einprägung auf der einen Seite und der Kennzeichnung 5 auf der anderen Seite.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung der essentiellen Hypertonie. Die fixe Kombination Unimax ist indiziert bei Patienten, deren Blutdruck mit Felodipin oder Ramipril allein nicht ausreichend kontrolliert werden kann.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Erwachsene einschließlich älterer Patienten:

Eine Tablette Unimax2,5/2,5 mg oder Unimax 5/5 mg einmal täglich. Die Maximaldosis beträgt zwei Tabletten Unimax 2,5/2,5 mg bzw. eine Tablette Unimax 5/5 mg einmal täglich.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion:

Siehe Abschnitte 4.3 und 4.4.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder Patienten, die schon mit Diuretika behandelt werden:

Siehe Abschnitte 4.3 und 4.4.

Eine individuelle Dosistitration mit den Einzelsubstanzen wird empfohlen. Wenn klinisch vertretbar, kann eine direkte Umstellung von der Monotherapie auf die fixe Kombination in Erwägung gezogen werden.

Kinder:

Aufgrund fehlender Erfahrungen wird eine Anwendung von Unimax bei Kindern nicht empfohlen.

Einnahme:

Unimax Tabletten sollten als Ganzes mit einer ausreichenden Menge Flüssigkeit geschluckt werden. Die Tabletten dürfen nicht geteilt, zerstoßen oder gekaut werden.

Die Tabletten können unabhängig von den Mahlzeiten oder nach einer leichten Mahlzeit, die fett- und kohlehydratarm ist, eingenommen werden.

4.3 Gegenanzeigen

Unimax darf nicht angewendet werden bei

• Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Felodipin (oder andere Dihydropyridine), Ramipril, andere ACE-Hemmer oder einen der sonstigen Bestandteile von Unimax,

• Patienten mit Angioödem in der Vorgeschichte,

• instabilen hämodynamischen Zuständen: Kreislaufschock, unbehandelte Herzinsuffizienz, akuter Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, Schlaganfall,

• Patienten mit AV-Block II. oder III. Grades,

• Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion,

• Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance weniger als 20 ml/min) und Dialysepatienten,

• Schwangerschaft,

• stillenden Frauen,

• Patienten mit Diabetes mellitus oder mit mäßiger bis stark eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min) zusammen mit Arzneimitteln, die Aliskiren enthalten.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Angioödem

Ein Angioödem, das während der Behandlung mit einem ACE-Hemmer auftritt, erfordert das sofortige Absetzen des Arzneimittels. Ein Angioödem kann die Zunge, die Glottis oder den Kehlkopf betreffen und gegebenenfalls Notfallmaßnahmen erfordern.

Angioödeme des Gesichts, der Extremitäten, der Lippen, der Zunge, der Glottis oder des Kehlkopfs wurden während der Therapie mit ACE-Hemmern beobachtet. Notfallmaßnahmen sollten ergriffen werden einschließlich, jedoch nicht unbedingt beschränkt auf die sofortige subkutane Gabe von Adrenalin-Lösung 1:1000 (0,3 - 0,5 ml) oder langsame intravenöse Gabe von Adrenalin 1 mg/ml (Verdünnungsanweisung beachten!) unter EKG- und Blutdruckkontrolle. Der Patient sollte ins Krankenhaus eingewiesen und mindestens 12 bis 24 Stunden lang überwacht werden; er sollte erst entlassen werden, wenn die Symptome sich vollständig zurückgebildet haben.

Bei Patienten, die mit ACE-Hemmern behandelt wurden, ist das Auftreten eines intestinalen Angioödems berichtet worden. Diese Patienten zeigten abdominale Schmerzen (mit oder ohne Übelkeit oder Erbrechen); in einigen Fällen traten in der Vorgeschichte keine Angioödeme des Gesichts auf und die C1-Esterase-Spiegel waren normal. Das Angioödem wurde durch Verfahren wie CT des Abdomens oder Ultraschall oder während einer Operation diagnostiziert. Die Symptome des intestinalen Angioödems verschwanden nach dem Absetzen des ACE-Hemmers. Das intestinale Angioödem sollte in die Differenzialdiagnose von Patienten, die mit ACE-Hemmern behandelt werden und abdominale Schmerzen zeigen, aufgenommen werden.

Bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe wurde im Vergleich zu Patienten mit nichtschwarzer Hautfarbe eine höhere Inzidenz von Angioödemen unter ACE-Hemmer-Therapie berichtet.

Nierenfunktion

Die Nierenfunktionsollte insbesondere in den ersten Wochen der Behandlung mit ACE-Hemmern überwacht werden. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit aktiviertem Renin-Angiotensin-System.

Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 20 - 60 ml/min) und Patienten, die schon mit Diuretika behandelt werden: Zur Dosierung siehe jeweilige Monopräparate.

Hyperkaliämie

Erhöhte Serumkaliumwerte wurden bei einigen Patienten beobachtet, die mit ACE-Hemmern, einschließlich Ramipril, behandelt wurden. Gefährdet bzgl. der Entwicklung einer Hyperkaliämie sind Patienten mit Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus oder Patienten, die gleichzeitig kaliumsparende Diuretika, Kaliumpräparate oder kaliumhaltige Elektrolytpräparate anwenden sowie Patienten, die andere Arzneimittel anwenden, die mit Erhöhungen des Serumkaliums in Verbindung gebracht werden (z. B. Heparin). Wenn eine Begleittherapie mit den o. g. Wirkstoffen als zweckmäßig erachtet wird, wird eine regelmäßige Überwachung des Serumkaliums empfohlen.

Überwachung der Elektrolyte: Hyponatriämie

Bei einigen Patienten, die mit Ramipril behandelt wurden, wurde das Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH) mit nachfolgender Hyponatriämie beobachtet. Es wird empfohlen, die Serumnatriumspiegel bei älteren Patienten und bei den Patienten, bei denen ein Risiko für eine Hyponatriämie besteht, regelmäßig zu überwachen.

Proteinurie

Sie kann insbesondere bei Patienten mit bestehender Beeinträchtigung der Nierenfunktion oder unter relativ hohen Dosen von ACE-Hemmern auftreten.

Renovaskuläre Hypertonie/Nierenarterienstenose

Es besteht ein erhöhtes Risiko für das Auftreten einer schweren Hypotonie und Niereninsuffizienz, wenn Patienten mit renovaskulärer Hypertonie und vorbestehender beidseitiger Nierenarterienstenose oder Nierenarterienstenose bei Einzelniere mit ACE-Hemmern behandelt werden. Ein Verlust der Nierenfunktion kann bei nur leichten Veränderungen des Serumkreatinins auftreten, sogar bei Patienten mit einseitiger Nierenarterienstenose.

Es liegen keine Erfahrungen vor bezüglich der Anwendung von Unimax bei Patienten mit einer kurz zurückliegenden Nierentransplantation.

Leberinsuffizienz

Selten wurden ACE-Hemmer mit einem Syndrom in Verbindung gebracht, das mit cholestatischem Ikterus beginnt und bis zur fulminanten hepatischen Nekrose (manchmal mit letalem Ausgang) fortschreitet. Der Mechanismus dieses Syndroms ist nicht klar. Patienten, die ACE-Hemmer erhalten und eine Gelbsucht oder deutliche Erhöhungen der Leberenzyme entwickeln, müssen den ACE-Hemmer absetzen und entsprechend ärztlich nachuntersucht werden.

Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion

Zur Dosierung siehe jeweilige Monopräparate.

Chirurgie/Anästhesie

Eine Hypotonie kann bei Patienten auftreten, die sich einem größeren operativen Eingriff unterziehen, oder während der Behandlung mit Anästhetika, die dafür bekannt sind, dass sie den Blutdruck senken. Wenn eine Hypotonie auftritt, kann sie durch Volumenersatz korrigiert werden.

Aortenstenose/Hypertrophe Kardiomyopathie

ACE-Hemmer sind bei Patienten mit einer hämodynamisch relevanten linksventrikulären Ein- oder Ausflussbehinderung (z. B. Aorten- oder Mitralklappenstenose, obstruktive Kardiomyopathie) mit Vorsicht anzuwenden. Die initiale Behandlungsphase bedarf der besonderen medizinischen Überwachung.

Symptomatische Hypotonie

Bei einigen Patienten kann eine symptomatische Hypotonie nach der ersten Dosis beobachtet werden, hauptsächlich bei Patienten mit Herzinsuffizienz (mit oder ohne Niereninsuffizienz) unter gleichzeitiger Behandlung mit hohen Dosen von Schleifendiuretika, bei Patienten mit Hyponatriämie oder mit eingeschränkter Nierenfunktion. Daher sollte Unimax bei solchen Patienten nur unter sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung und nach sorgfältiger Dosistitration der Einzelsubstanzen angewendet werden. Unimax sollte nur bei kreislaufstabilen Patienten angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Bei hypertensiven Patienten ohne Herz- und Niereninsuffizienz kann, vor allem bei Patienten mit vermindertem Blutvolumen aufgrund von Diuretikatherapie, Salzrestriktion, Diarrhöoder Erbrechen, eine Hypotonie auftreten.

Patienten, die durch einen unerwünscht starken Blutdruckabfall besonders gefährdet würden (z. B. Patienten mit koronarer oder zerebrovaskulärer Insuffizienz), sollten mit Ramipril und Felodipin in freier Kombination eingestellt werden. Wenn eine ausreichende und stabile Blutdruckkontrolle mit den Dosen von Ramipril und Felodipin erreicht wird, die in Unimax 2,5/2,5 mg oder Unimax 5/5 mg enthalten sind, kann der Patient auf die entsprechende fixe Kombination umgestellt werden. In einigen Fällen kann Felodipin eine Hypotonie mit Tachykardie verursachen, was eine Angina pectoris verschlimmern kann.

Neutropenie/Agranulozytose

Unimax kann eine Neutropenie und Agranulozytose verursachen. Diese Nebenwirkungen treten auch unter anderen ACE-Hemmern auf, selten bei Patienten ohne Begleiterkrankungen, jedoch häufiger bei Patienten mit einer gewissen Einschränkung der Nierenfunktion, besonders in Verbindung mit einer Kollagenerkrankung (z. B. systemischer Lupus erythematodes, Sklerodermie) und Therapie mit Immunsuppressiva. An die Kontrolle der Leukozyten sollte bei Patienten mit einer Kollagenerkrankung gedacht werden, insbesondere wenn die Erkrankung mit eingeschränkter Nierenfunktion verbunden ist. Neutropenie und Agranulozytose sind nach Absetzen des ACE-Hemmers reversibel. Sollten im Verlauf der Therapie mit Unimax Symptome wie Fieber, Lymphknotenschwellungen und/oder Halsentzündung auftreten, muss der behandelnde Arzt konsultiert und umgehend das weiße Blutbild untersucht werden.

Husten

Während der Behandlung mit einem ACE-Hemmer kann ein trockener Husten auftreten, der nach Abbruch der Behandlung verschwindet.

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron Systems (RAAS) mit Arzneimitteln, die Aliskiren enthalten

Eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems durch Kombination von Unimax mit Aliskiren wird aufgrund des erhöhten Risikos einer Hypotonie, Hyperkaliämie und Änderung der Nierenfunktion nicht empfohlen.

Bei Patienten mit Diabetes mellitus oder mit mäßiger bis stark eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min) ist die Anwendung von Unimax in Kombination mit Aliskiren kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Gleichzeitige Behandlung mit ACE-Hemmern und Antidiabetika

Die gleichzeitige Behandlungmit ACE-Hemmern und Antidiabetika (Insulin und orale Antidiabetika) kann zu einer Verstärkung des blutzuckersenkenden Effektes mit dem Risiko einer Hypoglykämie führen. Dieser Effekt kann zu Beginn der Behandlung und bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion am stärksten ausgeprägt sein.

Felodipin wird durch CYP3A4 metabolisiert. Daher ist die Kombination mit Arzneimitteln, die starke CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren sind, zu vermeiden. Aus demselben Grund ist die gleichzeitige Einnahme von Grapefruitsaft zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.5).

Lithium

Die Kombination von Lithium und ACE-Hemmern wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

LDL-Apherese

Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und extrakorporalen Therapieverfahren, die zum Kontakt von Blut mit negativ geladenen Oberflächen führen, ist zu vermeiden, da dies zu schweren anaphylaktoiden Reaktionen führen kann. Solche extrakorporalen Therapieverfahren umfassen Dialyse oder Hämofiltration mit bestimmten High-Flux-Membranen (z. B. Polyacrylonitril-Membranen) und LDL (low density lipoprotein)-Apherese mit Dextransulfat.

Desensibilisierungstherapie

Erhöhte Wahrscheinlichkeit und Schweregrad anaphylaktischer und anaphylaktoider Reaktionen auf Insektengift (z. B. von Bienen oder Wespen) wie für andere ACE-Hemmer.

Ethnische Unterschiede

Wie andere ACE-Hemmer ist Ramipril bezüglich der Blutdrucksenkung bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe anscheinend weniger wirksam als bei Patienten mit nichtschwarzer Hautfarbe, möglicherweise wegen einer höheren Prävalenz von Zuständen mit niedrigem Reninspiegel bei schwarzen Hypertonikern.

Kinder, Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 20 ml/min und Dialysepatienten

Es liegen keine Erfahrungen vor. Unimax sollte bei diesen Patienten nicht angewendet werden.

Lactose

Dieses Präparat enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Laktasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Unimax nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Nicht empfohlene gleichzeitige Anwendung

Kaliumsalze, kaliumsparende Diuretika: Ein Anstieg der Serumkaliumkonzentration ist zu erwarten. Gleichzeitige Behandlung mit kaliumsparenden Diuretika (z. B. Spironolacton, Triamteren oder Amilorid) oder mit Kaliumsalzen erfordert eine engmaschige Überwachung des Serumkaliums.

Die Kombination von Unimax mit Arzneimittel, die Aliskiren enthalten, ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder mit mäßiger bis stark eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min) kontraindiziert und wird bei anderen Patientengruppen nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Felodipin ist ein Substrat von CYP3A4. Arzneimittel, die CYP3A4 induzieren oder inhibieren, werden daher einen großen Einfluss auf die Felodipin-Plasmakonzentration haben.

Zu den Arzneimitteln, die den Metabolismus von Felodipin durch Induktion des Cytochrom-P-450 3A4 verstärken, gehören Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital und Rifampicin ebenso wie Johanniskraut (Hypericum perforatum). Während gleichzeitiger Anwendung von Felodipin mit Carbamazepin, Phenytoin oder Phenobarbital nahm die AUC um 93 % und C_maxum 82 % ab. Eine ähnliche Wirkung ist bei Johanniskraut zu erwarten. Die Kombination mit CYP3A4-Induktoren ist zu vermeiden.

Zu den starken CYP3A4-Inhibitoren gehören Azolantimykotika, Makrolidantibiotika, Telithromycin und HIV-Proteasehemmer. Während gleichzeitiger Anwendung von Felodipin mit Itraconazol nahm C_maxum das 8fache und die AUC um das 6fache zu. Während gleichzeitiger Anwendung von Felodipin mit Erythromycin nahmen C_maxund AUC etwa um das 2,5fache zu. Die Kombination mit starken CYP3A4-Inhibitoren ist zu vermeiden.

Grapefruitsaft hemmt das Cytochrom-P-450 3A4. Gleichzeitige Anwendung von Felodipin mit Grapefruitsaft erhöht C_maxund AUC von Felodipin etwa um das 2fache. Die Kombination ist zu vermeiden.

Vorsicht bei gleichzeitiger Anwendung

Lithium

Die Lithiumausscheidung kann durch ACE-Hemmer verringert werden; dies kann zur Lithiumtoxizität führen. Die Lithiumspiegel müssen daher überwacht werden.

Antihypertensiva und andere Substanzen mit blutdrucksenkendem Potenzial (z. B. Nitrate, Antipsychotika, Schlafmittel oder Sedativa, Anästhetika)

Eine Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung von Unimax ist zu erwarten.

Allopurinol, Immunsuppressiva, Kortikosteroide, Procainamid, Zytostatika und andere Substanzen, die das Blutbild verändern können

Erhöhte Wahrscheinlichkeit hämatologischer Reaktionen.

Tacrolimus

Felodipin kann die Serumkonzentration von Tacrolimus erhöhen. Bei gleichzeitiger Anwendung sollte die Serumkonzentration von Tacrolimus kontrolliert und gegebenenfalls die Dosis entsprechend angepasst werden.

Nichtsteroidale Antiphlogistika

Eine Abschwächung der Wirkung von Ramipril ist zu erwarten. Darüber hinaus kann die gleichzeitige Behandlung mit ACE-Hemmern und nichtsteroidalen Antiphlogistika das Risiko einer Verschlechterung der Nierenfunktion und eines Anstiegs des Serumkaliums erhöhen.

Vasokonstriktorische Sympathomimetika

Diese können die blutdrucksenkende Wirkung von Unimax abschwächen. Eine besonders engmaschige Überwachung des Blutdrucks wird empfohlen.

Insulin, Metformin, Sulfonylharnstoffe

Gleichzeitige Behandlung mit ACE-Hemmern und Antidiabetika kann einen ausgeprägten blutzuckersenkenden Effekt mit dem Risiko einer Hypoglykämie verursachen. Dieser Effekt ist zu Behandlungsbeginn am stärksten ausgeprägt.

Theophyllin

Gleichzeitige Anwendung von Felodipin und oralem Theophyllin vermindert die Theophyllinresorption um etwa 20 %. Dies ist wahrscheinlich von geringer klinischer Bedeutung.

Heparin

Ein Anstieg der Serumkaliumkonzentration ist möglich.

Salz

Erhöhte Salzaufnahme mit der Nahrung kann die blutdrucksenkende Wirkung von Unimax abschwächen.

Alkohol

Verstärkte Vasodilatation. Die blutdrucksenkende Wirkung von Unimax kann zunehmen.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Eine Anwendung von Unimax ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Calciumantagonisten können die Kontraktionen des Uterus während der Geburt hemmen. Sichere Beweise, dass die Geburtsdauer nach normaler Schwangerschaftszeit verlängert wird, fehlen. Das Risiko einer fetalen Hypoxie besteht, wenn die Mutter hypotensiv ist und die Durchblutung des Uterus aufgrund der Umverteilung des Blutflusses infolge peripherer Vasodilatation vermindert ist. In Tierexperimenten haben Calciumantagonisten embryotoxische und/oder teratogene Effekte verursacht, vor allem in Form distaler Skelettmissbildungen bei mehreren Spezies.

Geeignete und gut kontrollierte Studien mit Ramipril wurden bei Schwangeren nicht durchgeführt. ACE-Hemmer passieren die Plazentaschranke und können fetale und neonatale Morbidität und Mortalität verursachen, wenn sie schwangeren Frauen gegeben werden.

Wenn Feten während des zweiten oder dritten Trimenons ACE-Hemmern ausgesetzt waren, wurden Hypotonie, Nierenversagen, Gesichts- oder Schädelmissbildungen und/oder Tod bei Neugeborenen beobachtet. Auch mütterliche Oligohydramnie wurde beschrieben, welche die abnehmende Nierenfunktion beim Fetus widerspiegelt. Gliedmaßenkontrakturen, Missbildungen des Schädels oder des Gesichts, hypoplastische Lungenentwicklung und intrauterine Wachstumsverzögerung wurden in Verbindung mit Oligohydramnie beschrieben. Intrauterine Wachstumsverzögerung, Frühgeburt, persistierender Ductus arteriosus und fetaler Tod wurden ebenfalls beschrieben, aber es ist nicht klar, ob sie in Verbindung mit dem ACE-Hemmer oder mit der zugrunde liegenden mütterlichen Erkrankung stehen. Es ist nicht bekannt, ob die fetale Entwicklung negativ beeinflusst werden kann, wenn Feten nur während des ersten Trimenons ACE-Hemmern ausgesetzt werden.

Stillzeit

Bei Tieren wird Ramipril in die Milch sezerniert. Es ist nicht bekannt, ob Ramipril beim Menschen in die Muttermilch sezerniert wird. Felodipin geht in die Muttermilch über.

Frauen dürfen während der Behandlung mit Unimax nicht stillen (siehe Abschnitt 4.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Einige Nebenwirkungen (z. B. einige Symptome der Blutdrucksenkung wie beispielsweise Schwindel) können mit einer Einschränkung der Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit einhergehen. In Situationen, in denen diese Fähigkeiten von besonderer Bedeutung sind, z. B. beim Autofahren oder Bedienen von Maschinen, kann dies ein Risiko darstellen.

4.8 Nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Die folgenden Nebenwirkungen können in Zusammenhang mit einer Felodipinbehandlungauftreten:

Häufigkeiten/ Organsystem	Häufig (≥ 1/100)	Gelegentlich (≥1/1000,< 1/100)	Selten (≥ 1/10 000, < 1/1000)	Sehr selten (< 1/10 000)
Erkrankungen des Immunsystems				Überempfindlich-keitsreaktionen
Stoffwechsel- und Ernährungs- störungen				Hyperglykämie
Psychiatrische Erkrankungen			Impotenz/sexuelle Funktionsstörungen
Erkrankungen des Nervensystems	Kopf- schmerzen	Schwindel, Parästhesien	Synkope
Herzerkrankungen		Tachykardie, Palpitationen
Gefäßerkrankungen	Gesichts- rötung (Flush), periphere Ödeme			leukozytoklastische Vaskulitis
Erkrankungen des Gastrointestinal-trakts		Übelkeit, abdominelle Schmerzen	Erbrechen	Gingivahyperplasie, Gingivitis
Leber und Gallenerkrankungen				Erhöhung der Leberenzyme
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzell-gewebes		Exanthem, Pruritus	Urtikaria	Photosensibilität, Angioödem
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs und Knochen-erkrankungen			Arthralgie, Myalgie
Erkrankungen der Nieren und Harnwege				Pollakisurie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort		Erschöpfung		Fieber

Die folgenden Nebenwirkungen können in Zusammenhang mit einer Ramiprilbehandlungauftreten:

Häufigkeiten/ Organsystem	Häufig (≥ 1/100)	Gelegentlich (≥ 1/1000, < 1/100)	Selten (≥ 1/10 000, < 1/1000)	Sehr selten (< 1/10 000)	Unbekannt
Erkrankungen des Blut- und des Lymphsystems		Eosinophilie	Verminderung der Leuko-zytenzahl (einschließlich Neutropenie oder Agranu-lozytose), Verminderung der Erythro-zytenzahl, Verminderung des Hämo-globins, Verminderung der Thrombo-zytenzahl		Knochen-marksdefekt, Panzytopenie, hämolytische Anämie
Erkrankungen des Immunsystems					Anaphylak-tische oder anaphylaktoide Reaktionen, Anstieg antinukleärer Antikörper
Endokrine Erkrankungen					Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH)
Stoffwechsel- und Ernährungs- störungen	Anstieg des Blutkaliums	Appetit-losigkeit, Verminderung des Appetites			Abfall des Natriums im Blut
Psychiatrische Erkrankungen		Depression, Angstgefühl, Nervosität, Unruhe, Schlafstö-rungen inklusive Somnolenz	Verwirrtheit		Störung der Aufmerk-samkeit
Erkrankungen des Nervensystems	Kopf-schmerzen, Schwindel	Schwindel-anfall, Parästhesien, Geschmacks-störungen, Geschmacks-verlust	Tremor, Gleich-gewichtsstö-rung		zerebrale Ischämie einschließlich ischämischer Schlaganfall und transitorische ischämische Attacken. Beinträchtigung der psychomoto-rischen Fähigkeiten, brennendes Gefühl, Geruchsstö-rungen
Augen-erkrankungen		Sehstörungen einschließlich Seheintrübung	Konjunktivitis
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths			Hörstörungen, Tinnitus
Herz-erkrankungen		myokardiale Ischämie einschließlich Angina pectoris oder Myokardinfarkt, Tachykardie, Rhythmusstö-rungen, Palpitationen, periphere Ödeme
Gefäß-erkrankungen	Hypotonie, orthostatische Kreislauf-regulations-störungen, Synkope	Gesichtsrötung (Flush)	Gefäßstenose, Hyperfusion, Vaskulitis		Raynaud-Syndrom
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Unproduktiver Reizhusten, Bronchitis, Sinusitis, Dyspnoe	Broncho-spasmus mit Verschlimme-rung von Asthma, verstopfte Nase
Erkrankungen des Gastro-intestinaltrakts	Entzündungen des Gastrointes-tinaltrakts, Verdauungs-störungen, abdominelle Beschwerden, Dyspepsie, Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen	Pankreatitis (in Ausnahme-fällen ist im Zusammen-hang mit ACE-Hemmern von Fällen mit tödlichem Verlauf berichtet worden), erhöhte Pankreasenzymspiegel, Dünndarm- Angioödem, abdominelle Schmerzen einschließlich Gastritis, Obstipation, Mundtrocken-heit	Glossitis		Entzündung der Mundschleim-haut (Aphthen)
Leber und Gallen-erkrankungen		Anstieg der Leberenzyme und/oder des Bilirubin	cholestatische Gelbsucht, hepatozelluläre Schädigung		Leber-insuffizienz, cholestatische oder zytolytische Hepatitis (tödlicher Verlauf in seltenen Ausnahme-fällen)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzell-gewebes	Makulopa-puläres Exanthem,	Angioödem: in seltenen Ausnahme-fällen kann die Atemwegs-obstruktion, die sich aus dem Angioödem ergibt, tödlichen Verlauf zeigen, Pruritus, Hyperhidrose	Schuppende Dermatitis, Urtikaria, Onycholyse	Photosen-sibilität	toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, Pemphigus, Verschlimme-rung einer Psoriasis, Psoriasis-ähnliche Dermatitis, pemphigoides oder lichenoides Exanthem / Enanthem, Alopezie
Skelett-muskulatur, Bindegewebs und Knochen-erkrankungen	Muskel-krämpfe, Myalgie	Arthralgie
Erkrankungen der Nieren und Harnwege		Nieren-schwächung einschließlich akutem Nieren-versagen, Anstieg der Urinausschei-dung, Verschlechte-rung einer existierenden Proteinurie, Anstieg des Blutharnstoff, Anstieg des Blutkreatins
Erkrankungen der Geschlechts-organe und der Brustdrüse		Vorüber-gehende erektile Impotenz, verminderte Libido			Gynäkomastie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verab-reichungsort	Brust-schmerzen, Erschöpfung	Fieber	Schwäche-gefühl

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit.Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.Angehörige von Gesundheitsberufensind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3

D-53175 Bonn

Website: http://www.bfarm.de/DE/Pharmakovigilanz/form/functions/formpv-node.html

4.9 Überdosierung

Symptome

Überdosierung kann eine übermäßige periphere Vasodilatation mit ausgeprägter Hypotonie, Bradykardie, Schock, Elektrolytstörungen und Nierenversagen verursachen.

Therapie

Primäre Entgiftung mittels z. B. Magenspülung, Gabe von Adsorbenzien und/oder Natriumsulfat (möglichst während der ersten 30 Minuten). Bei Hypotonie ist über Volumen- und Elektrolytsubstitution hinaus die Gabe von alpha-1-adrenergen Sympathomimetika und Angiotensin II zu erwägen. Bradykardie oder exzessive Vagusreaktionen sollten durch Gabe von Atropin behandelt werden.

Es liegt keine Erfahrung vor bezüglich der Wirksamkeit von forcierter Diurese, Veränderung des Urin-pH-Werts, Hämofiltration oder Dialyse, um die Elimination von Ramipril oder Ramiprilat zu beschleunigen. Wenn Dialyse oder Hämofiltration trotzdem erwogen werden, siehe auch unter Abschnitt 4.4.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antihypertensivum

ATC-Code: C09B B05

Sowohl der Calciumantagonist Felodipin als auch der ACE-Hemmer Ramipril senken den Blutdruck durch periphere Vasodilatation. Calciumantagonisten erweitern das arterielle Gefäßbett, während ACE-Hemmer sowohl das arterielle als auch das venöse Gefäßbett dilatieren. Die Vasodilatation und die daraus resultierende Blutdrucksenkung kann zur Aktivierung des Sympathikus und des Renin-Angiotensin-Systems führen. Die Hemmung des ”Angiotensin Converting Enzyme” (ACE) führt zu einer Abnahme von Angiotensin II im Plasma.

Die antihypertensive Wirkung einer Einzeldosis Unimaxsetzt nach 1 bis 2 Stunden ein. Der maximale antihypertensive Effekt wird nach 2 bis 4 Wochen erreicht und bleibt bei Langzeittherapie erhalten. Die Blutdrucksenkung bleibt über das ganze 24-stündige Dosierungsintervall bestehen. Daten zur Beeinflussung von Morbidität und Mortalität liegen nicht vor.

Felodipinist ein gefäßselektiver Calciumantagonist, der den arteriellen Blutdruck durch Reduktion des peripheren Gefäßwiderstandes über eine direkte relaxierende Wirkung auf die glatte Gefäßmuskulatur senkt. Aufgrund seiner hohen Selektivität für die glatte Muskulatur der Arteriolen hat Felodipin in therapeutischen Dosen keinen direkten Effekt auf kardiale Kontraktilität oder Reizleitung. Der renale Gefäßwiderstand nimmt unter Felodipin ab. Die normale glomeruläre Filtrationsrate wird nicht beeinflusst. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann die glomeruläre Filtrationsrate ansteigen. Felodipin besitzt einen milden natriuretischen/diuretischen Effekt; es kommt zu keiner Flüssigkeitsretention.

Ramiprilist ein Prodrug, das zum aktiven Metaboliten Ramiprilat, einem starken und lang wirkenden ACE-Hemmer, hydrolysiert. In Plasma und Gewebe katalysiert ACE sowohl die Konversion von Angiotensin I in den Vasokonstriktor Angiotensin II als auch den Abbau des Vasodilatators Bradykinin. Die durch den ACE-Hemmer erreichte Vasodilatation senkt den Blutdruck sowie Vor- und Nachlast. Da Angiotensin II auch die Freisetzung von Aldosteron stimuliert, vermindert Ramiprilat die Aldosteronsekretion. Ramipril verringert den peripheren arteriellen Gefäßwiderstand ohne größere Veränderungen in renalem Plasmafluss oder glomerulärer Filtrationsrate. Bei Hochdruckpatienten führt Ramipril zu einer Abnahme des Blutdrucks im Liegen und im Stehen, ohne dass die Herzfrequenz kompensatorisch ansteigt.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Allgemeine Charakteristika der wirksamen Substanzen

Felodipin (Retardform)

Die Bioverfügbarkeit beträgt etwa 15 % und wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst. Die maximale Plasmakonzentration wird nach 3 bis 5 Stunden erreicht. Die Plasmaproteinbindung beträgt mehr als 99 %. Das Verteilungsvolumen im Steady state ist 10 l/kg. Die Eliminationshalbwertszeit von Felodipin beträgt etwa 25 Stunden, ein Steady state wird nach 5 Tagen erreicht. Bei Langzeittherapie besteht kein Risiko einer Kumulation. Die mittlere Clearance ist 1200 ml/min. Bei älteren Patienten führt eine verminderte Clearance zu höheren Plasmakonzentrationen von Felodipin. Alter kann die interindividuellen Unterschiede in den Plasmakonzentrationen jedoch nur teilweise erklären. Felodipin wird in der Leber metabolisiert, und alle identifizierten Metaboliten sind ohne vasodilatierende Eigenschaften. Etwa 70 % einer applizierten Dosis werden als Metabolite im Urin ausgeschieden und etwa 10 % mit dem Stuhl. Weniger als 0,5 % der Dosis werden unverändert im Urin ausgeschieden. Eine eingeschränkte Nierenfunktion beeinflusst die Plasmakonzentration von Felodipin nicht.

Ramipril

Die aufgeführten pharmakokinetischen Parameter von Ramiprilat wurden nach intravenöser Anwendung von Ramipril berechnet. Ramipril wird in der Leber metabolisiert, und neben dem aktiven Metaboliten Ramiprilat wurden pharmakologisch inaktive Metabolite identifiziert. Die Bildung des aktiven Ramiprilats kann bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion vermindert sein. Die Metabolite werden hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden. Die Bioverfügbarkeit von Ramiprilat beträgt etwa 28 % nach oraler Gabe von Ramipril. Nach intravenöser Anwendung von 2,5 mg Ramipril werden etwa 53 % der Dosis zu Ramiprilat umgewandelt. Die maximale Serumkonzentration von Ramiprilat wird nach 2 bis 4 Stunden erreicht. Resorption und Bioverfügbarkeit werden durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst. Die Plasmaproteinbindung von Ramiprilat beträgt etwa 55 %. Das Verteilungs­volumen beträgt etwa 500 Liter. Die effektive Halbwertszeit nach wiederholten täglichen Dosen von 5 bis 10 mg beträgt 13 bis 17 Stunden. Ein Steady state wird nach etwa 4 Tagen erreicht. Die renale Clearance beträgt 70 bis 100 ml/min und die Gesamtclearance etwa 380 ml/min. Eine eingeschränkte Nierenfunktion verzögert die Elimination von Ramiprilat, und die Ausscheidung im Urin ist vermindert.

Charakteristika des Kombinationspräparates

Bei Unimax 2,5/2,5 mg und Unimax  5/5 mg sind die pharmakokinetischen Eigenschaften von Ramipril, Ramiprilat und Felodipin im Vergleich zu den Monopräparaten Felodipin Retardtabletten und Ramipril Tabletten im Wesentlichen unverändert. Felodipin beeinflusst die von Ramiprilat verursachte ACE-Hemmung nicht. Die fixe Kombination ist daher als bioäquivalent zur freien Kombination anzusehen.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Toxizitätsstudien mit Mehrfachgabe, die mit der Kombination bei Ratten und Affen durchgeführt wurden, zeigten keine synergistischen Effekte.

Präklinische Daten für Felodipin und Ramipril zeigen kein besonderes Risiko für den Menschen, basierend auf den üblichen Studien zur Genotoxizität und zum karzinogenen Potenzial.

Reproduktionstoxizität

Felodipin

In Untersuchungen zur Fertilität und allgemeinen Fortpflanzungsfähigkeit bei Ratten wurde eine Verlängerung der Geburtsphase gesehen, die zu Geburtsschwierigkeiten, erhöhter fetaler und früh-postnataler Letalität führte. Studien zur Reproduktionstoxizität bei Kaninchen zeigten eine dosisabhängige, reversible Vergrößerung der Brustdrüsen bei den Muttertieren und dosisabhängige Fingeranomalien bei den Feten.

Ramipril

Studien bei Ratten, Kaninchen und Affen zeigten keine teratogenen Eigenschaften. Tägliche Dosen während der Trächtigkeit und Laktationszeit führten bei Ratten zu irreversibler Nierenbeckenerweiterung bei den Jungen.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Mikrokristalline Cellulose

Hyprolose

Hypromellose

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E 172)

Eisen(III)-oxid (E 172)

Lactose

Macrogol 6000

Macrogolglycerolhydroxystearat (Ph.Eur.)

Maisstärke

Hartparaffin

Propylgallat (Ph.Eur.)

Aluminiumnatriumsilicat

Natriumstearylfumarat (Ph.Eur)

Titandioxid (E 171)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre für Unimax 2,5/2,5 mg

30 Monate für Unimax 5/5 mg

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PVDC-Blisterpackungen

Unimax 2,5/2,5 mg:

30 Retardtabletten [N1]

100 Retardtabletten [N3]

Unimax 5/5 mg:

30 Retardtabletten [N1]

100 Retardtabletten [N3]

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der Zulassung

AstraZeneca GmbH

22876 Wedel

Telefon: 0 41 03 / 70 80

Produktanfragen: 0800 22 88 660

Telefax: 0 41 03 / 708 32 93

E-Mail: azinfo@astrazeneca.com

www.astrazeneca.de

8. Zulassungsnummern

Unimax 2,5/2,5 mg: 42642.00.00

Unimax 5/5 mg: 42642.01.00

9. Datum der Erteilung der Zulassungen/Verlängerung der Zulassungen

06.08.1998/12.12.2007

10. Stand der Information

April 2013

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig