1. Bezeichnung des Arzneimittels

Uropeptyl Depot

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Wirkstoff: 1 Einmalspritze mit 172 mg Pulver enthält 4,12 mg Triptorelinacetat (1:1), entsprechend 3,75 mg Triptorelin.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionssuspension

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Therapie:

Symptomatische Behandlung des fortgeschrittenen hormonabhängigen Prostatakarzinoms.

Diagnostik:

Prüfung der Hormonsensibilität eines Prostatakarzinoms zur Beurteilung der Notwendigkeit von hormonsupprimierenden/hormonablativen Maßnahmen.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung:

Uropeptyl Depot wird in der in Abschnitt 6.6 beschriebenen Zubereitung (entspr. 3,75 mg Triptorelin) einmal alle 28 Tage injiziert.

Um die Testosteronwerte anhaltend zu supprimieren, ist es wichtig, dass die vierwöchentliche Verabreichung eingehalten wird. Nach einmaliger Applikation ist bei erfolgter Suppression des Testosterons in der Regel mit einem Wiederansteigen des Testosterons über den Kastrationsspiegel hinaus nicht vor dem 40. Tag zu rechnen.

Soweit bekannt, ist eine Dosisreduktion bzw. Verlängerung des Dosierungsintervalls bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht erforderlich.

Art und Dauer der Anwendung:

Uropeptyl Depot wird entweder subkutan - z.B. in die Bauchhaut, das Gesäß bzw. den Oberschenkel - oder tief intramuskulär injiziert. Die Injektionsstelle ist ständig zu wechseln.

Alternativ zum Therapiebeginn mit Uropeptyl Depot kann die Behandlung auch mit Decapeptyl 0,5 mg Injektionslösung zur 1 x täglichen s.c.–Gabe (Triptorelin nicht retardiert) über 7 Tage begonnen werden. Die Verabreichung von Uropeptyl Depot erfolgt dann am achten Tag der Behandlung.

In der Regel ist die Therapie des hormonabhängigen Prostatakarzinoms mit Uropeptyl Depot eine Langzeitbehandlung. Eine Kontrolle des Therapieerfolges (Remission, Stabilisierung des Krankheitsbildes) sollte durch regelmäßige klinische Untersuchungen (Sonographie, Röntgen, Skelettszintigraphie) und durch Überprüfung des prostataspezifischen Antigens (PSA) und des Serumtestosterons erfolgen. Die Behandlung mit Uropeptyl Depot ist so lange fortzusetzen, wie eine Hormonabhängigkeit der Erkrankung nachgewiesen ist.

Bei Anwendung als Diagnostikum kann in der Regel nach etwa 3 Monaten abgeklärt werden, ob das fortgeschrittene Prostatakarzinom androgenempfindlich ist. Führender diagnostischer Parameter ist die Serumkonzentration des prostataspezifischen Antigens (PSA), die in der Regel im fortgeschrittenen Tumorstadium über 10 ng/ml liegt. Im Test wird das Verhalten des PSA-Wertes nach Uropeptyl Depot induziertem Androgenentzug untersucht. Deshalb muss zu Beginn und nach 3monatiger Anwendung von Uropeptyl Depot sowohl der PSA- als auch der Gesamttestosterongehalt im Serum bestimmt werden. Ein positives Testergebnis liegt vor, wenn nach 3 Monaten der Testosteronspiegel auf Kastrationsniveau liegt (<1ng/ml) und der PSA-Wert abgefallen ist. Eine hormonablative Therapie (z.B. Uropeptyl Depot) ist dann angezeigt. Ein negatives Testergebnis liegt vor, wenn bei supprimiertem Testosteron der PSA-Wert unverändert bleibt oder angestiegen ist. In diesem Fall ist eine Fortführung der hormonablativen Therapie ungeeignet. Sollte der Patient jedoch klinisch angesprochen haben (z.B. Besserung der Schmerzsymptomatik und der dysurischen Beschwerden, Verkleinerung der Prostata) muss ein falsch negatives Ergebnis in Betracht gezogen werden. In diesen seltenen Fällen sollte die Anwendung von Uropeptyl Depot über weitere 3 Monate fortgeführt und der PSA-Wert erneut überprüft werden; außerdem sollte der Patient mit Blick auf die klinische Symptomatik eng monitoriert werden.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile

Bei nachgewiesener Hormonunabhängigkeit des Karzinoms ist die Behandlung mit Uropeptyl Depot nicht indiziert. Nach chirurgischer Kastration bewirkt Uropeptyl Depot keine weitere Absenkung der Testosteronspiegel.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Allergische und anaphylaktische Reaktionen wurden bei Erwachsenen und Kindern berichtet. Es traten Reaktionen sowohl an der Injektionsstelle als auch systemisch auf. Die Berichtsquote war bei Kindern höher. Die Pathogenese (Krankheitsentstehung) konnte nicht geklärt werden.

Uropeptyl Depot enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro ml.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wechselwirkungen mit anderen Mitteln sind bisher nicht bekannt.

Aus theoretischen Überlegungen ist eine Interferenz von Calcium-Antagonisten mit dem Wirkungsmechanismus von GnRH und GnRH-Analogen vorstellbar. Erste Untersuchungsergebnisse mit Uropeptyl Depot über die Langzeitsupprimierbarkeit des Serumtestosterons bei gleichzeitiger Therapie mit Calcium-Antagonisten ergaben jedoch keinen Hinweis auf eine solche Wechselwirkung.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Nicht zutreffend

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Uropeptyl Depot hat keinen oder vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (>1/10)

Häufig (>1/100 bis <1/10)

Gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100)

Selten (>1/10.000 bis <1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Anfangs kommt es regelmäßig zu einem kurzfristigen Anstieg des Serumtestosterons, was zu einer vorübergehenden Verstärkung bestimmter Krankheitssymptome führen kann (Auftreten oder Zunahme von Knochenschmerzen, Harnwegsobstruktion und deren Folgen, Rückenmarkskompression, Muskelschwäche in den Beinen, Lymphödeme).

In diesen Fällen müssen die Patienten im ersten Behandlungsmonat engmaschig überwacht und gegebenenfalls symptomatisch behandelt werden.

Für die Initialphase der Behandlung sollte die zusätzliche Gabe eines geeigneten Antiandrogens erwogen werden, um so den anfänglichen Testosteronanstieg und die Verschlechterung der klinischen Symptomatik abzuschwächen.

Durch den Androgenentzug kommt es häufig zu Hitzewallungen mit Schweißausbrüchen, Libido- und Potenzverlust.

In seltenen Fällen wurde über Gynäkomastie, Hodenatrophie und Schlafstörungen berichtet.

In Einzelfällen wurde, möglicherweise aufgrund des Androgenentzuges, ein verminderter Bartwuchs und Haarausfall an Brust und Extremitäten beobachtet.

Vereinzelt wurde unter Anwendung von Uropeptyl Depot über Gewichtsveränderungen (Zu- und Abnahme) und Appetitlosigkeit, Kopfschmerzen, depressive Verstimmungen, Enzymerhöhungen (LDH, GT, SGOT, SGPT) und von Thrombophlebitiden berichtet.

Bei einem Patienten trat eine Lungenembolie auf.

Wie bei anderen Peptiden sind in Einzelfällen Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. Juckreiz, Exanthem, Fieber, Anaphylaxie) möglich. Überempfindlichkeitsreaktionen sind auch nach Verabreichung von Dextran berichtet worden.

Selten können vorübergehend Schmerzen an der Injektionsstelle auftreten. Vereinzelt wurde nach s.c. Applikation über druckempfindliche Infiltrate an der Injektionsstelle berichtet.

4.9 Überdosierung

Aufgrund der großen therapeutischen Breite des Wirkstoffs Triptorelin sind Überdosierung und Intoxikation nicht zu erwarten.

Ein spezifisches Antidot gegen Uropeptyl Depot ist nicht bekannt.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Gonadorelinanaloga

ATC Code: L02AE04

Uropeptyl Depot bewirkt eine Blockade der Hypothalamus-Hypophysen-Gonadenachse:

Nach initialer kurzfristiger Stimulation der Gonadotropine führt Uropeptyl Depot zu einer Desensitivierung der gonadotropen Partialfunktion der Hypophyse und damit zu einer Suppression von LH und FSH. Die Folge ist eine Hemmung der testikulären Androgensekretion. Die Suppression des Serumtestosterons auf Kastrationsniveau hemmt das Wachstum hormonabhängiger Prostatakarzinome.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Pharmakokinetische Untersuchungen an Prostatakarzinompatienten und gesunden Probanden haben ergeben, dass eine i.m. Injektion von Uropeptyl Depot nach ca. 60 min. zu einer maximalen Konzentration des Wirkstoffs im Blut führt. Danach kommt es zu einem biexponentiellen Abfall der Konzentrationen bis 24 Stunden.

Dann steigt der Wert zum Tag 4 auf ein zweites Maximum, um in einem biexponentiellen Verlauf nach 44 Tagen unter die Nachweisgrenze zu sinken. Nach subkutaner Injektion erfolgt der Anstieg langsamer und in etwas niedrigerer Konzentration als nach i.m. Verabreichung; der Konzentrationsabfall dauert länger: nach 65 Tagen sanken die Werte unter die Nachweisgrenze.

Die Berechnung modellabhängiger kinetischer Parameter (t 1/2, K_eletc.) ist bei Darreichungsformen mit stark protrahierter Wirkstofffreisetzung nicht anwendbar. Wiederholte Injektionen im Abstand von 28 Tagen liessen bei beiden Verabreichungsmodi keine signifikante Kumulation erkennen.

Bei i.m. Applikationen waren die Triptorelinplasmawerte vor der nächsten Applikation auf etwa 85 pg/ml und nach s.c. Applikation auf etwa 100 pg/ml gefallen. Es werden <4% des injizierten Wirkstoffs unverändert mit dem Urin ausgeschieden.

Bei Patienten mit Prostatakarzinom und altersbedingter Einschränkung der Nierenfunktion war die Gesamt-Clearance von Uropeptyl Depot im Verhältnis zu jungen Probanden um ca. 27% vermindert und unterlag einer größeren Streuung. Eine Anpassung und Individualisierung der Therapie mit Uropeptyl Depot erscheint bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wegen der untergeordneten Bedeutung des renalen Eliminationsweges und der großen therapeutischen Breite des Wirkstoffs Triptorelin nicht erforderlich.

Die systemische Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs Triptorelin aus dem intramuskulären Depot beträgt in den ersten 13 Tagen 38,3%. Die weitere Freisetzung erfolgt linear mit im Mittel 0,92% der Dosis pro Tag. Die Bioverfügbarkeit nach s.c. Gabe beträgt 69% der i.m. Verfügbarkeit.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die akute Toxizität von Triptorelin ist als sehr niedrig einzustufen. Bei intraperitonealer Applikation liegt die LD₅₀von Triptorelin bei der Ratte zwischen 90 und 100 mg/kg Körpergewicht und bei der Maus zwischen 160 und 200 mg/kg Körpergewicht. Im Vergleich dazu kann die therapeutische Dosis von durchschnittlich 0,00125 mg/kg Körpergewicht pro Tag i.m. als nicht toxisch angesehen werden.

Studien zur chronischen Toxizität wurden an Ratten, Hunden und Affen über eine Verabreichungsdauer von 6 Monaten durchgeführt.

Bei Ratten folgte auf die 6monatige Behandlungsdauer (tägliche s.c. Injektionen von 2 – 200 µg/kg) eine 2-monatige Phase der Reversibilität. Leber, Nieren, Thymus, Nebennieren und Ovarien erlangten in dieser Zeit wieder das Normalgewicht, leichte Gewichtsdefizite wurden bei Herz und Hoden beobachtet.

Die Hodenatrophie war dosisabhängig und ging mit Hyperplasie des interstitiellen Gewebes einher.

Die an den Ovarien aufgetretenen Veränderungen waren nach 2 Monaten fast alle wieder normalisiert.

Bei Beagle Hunden (Verabreichung der Depotform, was einer täglichen Wirkstofffreisetzung von 0,2, 2,0 bzw. 20 µg pro kg Körpergewicht entsprach), ergaben sich insbesondere keine Veränderungen bei den wichtigsten biochemischen Parametern. Bei beiden Geschlechtern blieben Organgewirke wie Leber, Niere, Herz, Nebenniere, Hypophyse und Gehirn normal. An den Zielorganen, den Gonaden, zeigten sich dosisabhängig deutliche Effekte.

Bei höheren Dosen nahm das Gewicht der Hoden und Ovarien ab. Die Sexualhormone wurden supprimiert. Morphologisch wurde eine Atrophie der Testes, eine Hemmung der Spermatogenese und eine Hyperplasie des interstitiellen Gewebes bzw. eine Atrophie der Ovarien und eine Hemmung der Follikelreifung beobachtet.

Affen erhielten tägliche s.c. Injektionen von 2, 20 bzw. 200 µg/kg über 6 Monate. Hämatologisch ergaben sich keine Veränderungen, biochemisch wurden Erhöhungen des Cholesterinspiegels gefunden. Der Testosteronspiegel wurde bei den Männchen dosisabhängig gesenkt.

Bei den Weibchen unterdrückte das Fehlen von FSH und LH die Follikel und die Corpus luteum-Entwicklung. Nach Absetzen der Behandlung war die Follikelbildung schnell reversibel, die Regenerierung der Gelbkörperentwicklung verzögert.

Alle Untersuchungen zeigten keine Befunde, die einer Anwendung beim Menschen entgegenstehen würden.

In keiner der angewandten Testsysteme auf Gen- und Chromosomenmutationen gab es Hinweise auf mutagene Effekte durch Triptorelin.

Die lokale Verträglichkeit wurde an Kaninchen nach einmaliger intramuskulärer, subkutaner und intravenöser Verabreichung untersucht. Bei intramuskulärer Gabe zeigten sich histologische Veränderungen, wie sie auch von anderen parenteralen Depotformulierungen mit abbaubaren Polymeren bekannt sind. Nach subkutaner Applikation wurden keine lokalen Unverträglichkeitsreaktionen festgestellt, während die intravenöse Gabe (keine vorgesehene Anwendungsart) vorübergehende Unverträglichkeitsreaktionen bewirkte.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

1 Einmalspritze mit 172 mg Pulver enthält:

156 mg Poly(glycolsäure, milchsäure) (1:1), Propylenglycoldicaprylocaprat.

1 Einmalspritze mit 1 ml Lösungsmittel enthält:

Dextran 70, Polysorbat 80, Natriumchlorid, Natriumdihydrogenphosphat-Dihydrat, Natriumhydroxid, Wasser für Injektionszwecke.

6.2 Inkompatibilitäten

Inkompatibilitäten sind bisher nicht bekannt.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

Gebrauchsfertige Suspension: 3 min

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Einmalspritze mit Uropeptyl Depot Pulver bzw. Einmalspritze mit Lösungsmittel sind nicht über +8 ºC zu lagern bzw. aufzubewahren. Transport nur in Kühlkette.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

OP mit 1 Einmalspritze mit 172 mg Pulver + 1 Einmalspritze mit 1 ml Lösungsmittel

OP mit 3 Einmalspritzen mit je 172 mg Pulver + 3 Einmalspritzen mit je 1 ml Lösungsmittel

6.6 Hinweise zur Handhabung

Anleitung zur Herstellung der Uropeptyl Depot Suspension:

Da die vorschriftsmäßige Herstellung der Suspension unabdingbare Voraussetzung für den Therapieerfolg ist, sollen folgende Hinweise streng beachtet werden.

1. Vorbereitung:

	Konnektor	verzögert freisetzende Mikrokapseln
Lösungsmittel

Die ersten zwei bis drei Bewegungen nicht bis zum Anschlag durchführen.

Mischen

ca. 10 mal mischen

3. Injektion:

7. Inhaber der Zulassung

FERRING GmbH

Wittland 11

24109 Kiel

Mitvertreiber

Ferring Arzneimittel GmbH

Fabrikstraße 7

D-24103 Kiel

Tel.: 0431-58-52-0

Fax: 0431-5852-74

8. Zulassungsnummer(n)

24862.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

27.07.1990 / 05.12.2001

10. Stand der Information

August 2012

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

Sollten Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich bitte an folgende e-mail Adresse: info-service@ferring.de