Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Ursosan 250mg Hartkapseln

Ursodeoxycholsäure

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 Hartkapsel Ursosan 250mg Hartkapseln enthält 250 mg Ursodeoxycholsäure als wirksamen Bestandteil.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Hartkapseln

Aussehen: weiße, opake Hartgelatinekapseln, Kapselgröße 0, die ein weißes verdichtetes Pulver oder Granulat enthalten

4.1 Anwendungsgebiete

Zur Auflösung von Cholesterin-Gallensteinen der Gallen­blase. Die Gallen­steine dürfen auf dem Röntgenbild keine Schatten geben und sollten nicht größer als 15 mm im Durchmesser sein. Die Funktion der Gallenblase darf, trotz Gallensteinen, nicht wesentlich eingeschränkt sein.

Zur Behandlung von Gallenrefluxgastritis.

Zur symptomatischen Behandlung der primär biliären Zirrhose (PBC)bei Patienten ohne dekompensierte Leberzirrhose.

Für dieAnwendung von Ursosan 250mg Hartkapseln bestehen keine Altersbegrenzungen. Für Patienten mit einem Gewicht unter 47 kg bzw. für Patienten, die keine Ursosan 250mgHartkapseln schlucken können, steht Ursofalk 250mg/5ml Suspension zur Verfügung.

Folgende tägliche Dosis wird für die verschiedenen Indikationen empfohlen:

Zur Auflösung von Cholesterin-Gallensteinen

Ca. 10 mg Ursodeoxycholsäure pro kg Körpergewicht entsprechend:

bis 60 kg 2 Hartkapseln

61 - 80 kg 3 Hartkapseln

81 - 100 kg 4 Hartkapseln

über 100 kg 5 Hartkapseln

Die Hartkapseln sollen abends vor dem Schlafengehen unzerkaut mit etwas Flüssigkeit eingenommen werden.

Die Einnahme muss regelmäßig erfolgen.

Die Dauer der Gallensteinauflösung beträgt im Allgemeinen 6 - 24 Monate. Falls nach 12 Monaten keine Verkleinerung der Gallensteine eingetreten ist, sollte die Therapie nicht weitergeführt werden.

Der Erfolg der Behandlung sollte sonografisch oder röntgenologisch alle 6 Monate überprüft werden. Bei den Nachuntersuchungen sollte darauf ge­achtet werden, ob zwischenzeitlich eine Verkalkung der Steine aufge­treten ist. Sollte dies der Fall sein, ist die Behandlung zu beenden.

Zur Behandlung der Gallenrefluxgastritis

1 x täglich 1 Hartkapsel Ursosan 250mg Hartkapseln abends vor dem Schlafengehen unzerkaut mit etwas Flüssigkeit einnehmen.

Zur Behandlung der Gallenrefluxgastritis sollten Ursosan 250mg Hartkapseln in der Regel 10 - 14 Tage eingenommen werden. Im Allgemeinen richtet sich die Dauer der Anwendung nach dem Krankheitsverlauf. Über die Dauer der Anwendung im Einzelnen entscheidet der behandelnde Arzt.

Zur symptomatischen Behandlung der primär biliären Zirrhose (PBC)

Die Tagesdosis ist vom Körpergewicht (KG) abhängig und liegt zwischen 3 und 7 Hartkapseln (14 2 mg Ursodeoxycholsäure pro kg Körpergewicht).

Während der ersten 3 Monate der Behandlung sollten Ursosan 250mg Hartkapseln über den Tag verteilt eingenommen werden. Mit Verbesserung der Leberwerte kann die Tagesdosis einmal täglich abends eingenommen werden.

Körper-gewicht (kg)	Ursosan 250mg Hartkapseln
	erste 3 Monate			danach
	morgens	mittags	abends	abends (1 x täglich)
47 – 62	1	1	1	3
63 – 78	1	1	2	4
79 – 93	1	2	2	5
94 – 109	2	2	2	6
über 110	2	2	3	7

Die Hartkapseln sollen unzerkaut mit etwas Flüssigkeit eingenommen werden. Ursosan 250mg Hartkapseln müssen regelmäßig eingenommen werden.

Die Anwendung von Ursosan 250mg Hartkapseln bei primär biliärer Zirrhose ist zeitlich nicht begrenzt.

Bei Patienten mit primär biliärer Zirrhose kann in seltenen Fällen zu Beginn der Behandlung eine Verschlechterung der klinischen Symptome, z. B. eine Verstärkung des Juckreizes auftreten. In diesem Fall sollte die Therapie mit 1 Hartkapsel Ursosan250mg Hartkapseln täglich fortgeführt werden. Anschließend sollte die Dosis schrittweise erhöht werden (Erhöhung der täglichen Dosis wöchentlich um 1 Hartkapsel), bis die im jeweiligen Dosierschema vorgesehene Dosis wieder erreicht ist.

Ursosan 250mg Hartkapseln sollten nicht angewendet werden bei Patienten mit:

- akuten Entzündungen der Gallenblase und der Gallenwege

- Verschluss der Gallenwege (Choledochus- oder Zystikusverschluss)

- häufig vorkommenden Gallenkoliken

- röntgendichten, kalzifizierten Gallensteinen

- eingeschränkter Kontraktionsfähigkeit der Gallenblase

- Überempfindlichkeit gegenüber Gallensäuren oder sonstigen Bestandteilen des Arzneimittels

Ursosan 250mg Hartkapseln sollen unter ärztlicher Kontrolle angewendet werden.

In den ersten 3 Monaten der Behandlung sollen die Leberparameter AST (SGOT), ALT (SGPT) und -GT alle 4 Wochen, dann alle 3 Monate vom behandelnden Arzt kontrolliert werden. Mit diesen Überwachungsmaßnahmen soll sichergestellt werden, dass mögliche Leberfunktionsstörungen frühzeitig erkannt werden. Dies gilt vor allem bei Patienten im fortgeschrittenen Stadium der primär biliären Zirrhose. Außerdem wird rechtzeitig erkannt, ob ein Patient mit primär biliärer Zirrhose auf die Behandlung anspricht.

Bei Anwendung zur Auflösung von Cholesterin-Gallensteinen:

Um den Verlauf der Behandlung einschätzen und eine Verkalkung der Gallensteine rechtzeitig erkennen zu können, sollte abhängig von der Steingröße 6 - 10 Monate nach Behandlungsbeginn eine Darstellung der Gallenblase (orale Chole­zystografie) mit Übersichts- und Schlussaufnahmen im Stehen und im Liegen (Ultraschallverlaufskontrolle) durchgeführt werden.

Bei röntgenologisch nicht darstellbarer Gallenblase, kalzifizierten Gallensteinen, gestörter Kontraktionsfähigkeit der Gallenblase und bei häufigen Gallenkoliken sollten Ursosan 250mg Hartkapseln nicht angewendet werden.

Bei Anwendung zur Behandlung von Patienten mit primär biliärer Zirrhose im fortgeschrittenen Stadium:

In sehr seltenen Fällen wurde eine Dekompensation der Leberzirrhose beobachtet, die nach Absetzen der Behandlung teilweise reversibel war.

Bei Diarrhö ist die Dosis zu reduzieren. In Fällen von anhaltender Diarrhö sollte die Behandlung abgebrochen werden.

Ursosan 250mg Hartkapseln sollten nicht gleichzeitig mit Colestyramin, Cole­stipol oder Aluminiumhydroxid- und/oder Smektit- (Tonerde-)haltigen Antazida verabreicht werden, da diese Präparate die Ursode­oxycholsäure im Darm binden und damit ihre Resorption und Wirksamkeit verhin­dern. Sollte die Einnahme eines Präpa­rates, das einen die­ser Wirkstoffe enthält, notwendig sein, so ist darauf zu achten, dass die Einnahme zeitversetzt mindestens 2 Stunden davor oder danach erfolgt.

Ursosan 250mg Hartkapseln können die Resorption von Ciclosporin aus dem Darm erhöhen. Bei Patienten, die unter einer Ciclosporin-Therapie stehen, sollte daher die Ciclosporin-Konzentration im Blut durch den Arzt überprüft und ggf. eine Anpassung der Ciclosporin-Dosis vorgenommen werden.

In Einzelfällen können Ursosan 250mg Hartkapseln die Resorption von Ciprofloxacin vermindern.

Es wurde gezeigt, dass Ursodeoxycholsäure die Plasmaspitzenkonzentration (C_max) sowie die Fläche unter der Kurve (AUC) des Calciumantagonisten Nitrendipin vermindert.

Ebenso wurde eine Verminderung des therapeutischen Effekts von Dapson berichtet.

Diese Beobachtungen in Verbindung mit in-vitro-Befunden könnte ein Hinweis für eine mögliche Induktion von Zytochrom P450 3A Enzymen sein. Kontrollierte klinische Studien haben jedoch gezeigt, dass Ursodeoxycholsäure keinen relevanten Induktionseffekt auf Zytochrom P450 3A Enzyme aufweist.

Östrogene und cholesterinsenkende Substanzen wie Clofibrat können die Bildung von Gallensteinen fördern und wirken dadurch der Auflösung von Gallensteinen durch Ursodeoxycholsäure entgegen.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Es liegen keine hinreichenden Daten zur Verwendung von Ursodeoxycholsäure insbesondere im ersten Trimenon der Schwangerschaft vor. Tierexperimentelle Studien haben Hinweise auf eine teratogene Wirkun­g während der frühen Trächtigkeitsphase ergeben (siehe Abschnitt 5.3). Während der Schwangerschaft dürfen Ursosan 250mg Hartkapseln nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Frauen im gebärfähigen Alter sollten nur bei Anwendung von zuverlässigen empfängnisverhütenden Maßnahmen behandelt werden:

Nicht-hormonelle Empfängnisverhütungsmethoden oder orale Kontrazeptiva mit niedrigem Östrogengehalt werden empfohlen. Bei Patienten, die Ursosan 250mg Hartkapseln jedoch zur Auflösung von Gallensteinen einnehmen, sollten wirksame nicht-hormonelle Verhütungsmethoden angewendet werden, da hormonhaltige, orale Kontrazeptiva die Bildung von Gallensteinen fördern können.Vor Beginn der Behandlung muss das mögliche Bestehen einer Schwangerschaft ausgeschlossen werden.

Es ist nicht bekannt, ob Ursodeoxycholsäure in die Muttermilch übertritt. Ursosan 250mg Hartkapseln sollten daher in der Stillzeit nicht eingenommen werden. Ist eine Behandlung mit Ursosan 250mg Hartkapseln erfoderlich, ist abzustillen.

Es wurden keine Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beobachtet.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zu Grunde gelegt:

Sehr häufig ( 1/10)

Häufig ( 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich ( 1/1.000 bis < 1/100)

Selten ( 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten / nicht bekannt (< 1/10.000 / Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

In klinischen Studien wurde unter Ursodeoxycholsäure-tTherapie häufig über breiförmige Stühle bzw. Durchfall berichtet.
Sehr selten kam es bei der Behandlung der primär biliären Zirrhose zu schweren rechtsseitigen Oberbauchbeschwerden.

Leber- und Gallenerkrankungen:

Unter der Behandlung mit Ursodeoxycholsäure kann sehr selten eine Verkalkung von Gallensteinen auftreten.
Bei der Therapie der primär biliären Zirrhose im fortgeschrittenen Krankheitsstadium wurde sehr selten eine Dekompensation der Leberzirrhose beobachtet, die sich nach Absetzen der Therapie teilweise zurückbildete.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Sehr selten kann es zu Urtikaria kommen.

Bei Überdosierungen können Diarrhoen auftreten. Im Allgemeinen sind weitere Symptome einer Überdosierung unwahrscheinlich, da die Ursodeoxycholsäure mit zunehmender Dosis schlechter resorbiert und deshalb vermehrt fäkal ausgeschie­den wird.

Spezifische Gegenmaßnahmen können entfallen; die Folgezustände von Durchfall sind symptomatisch mit Flüssigkeits- und Elektrolytausgleich zu behandeln.

5. Pharmakologische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe/ATC-Code

ATC-Code: A05AA02 und A05B

Ursodeoxycholsäure kommt in geringen Mengen in der menschlichen Galle vor.

Nach oraler Verabreichung bewirkt sie eine Verminderung der Cholesterinsättigung der Galle durch Hemmung der Choleste­rinresorption im Darm und Senkung der Cholesterinsekretion in die Galle. Vermutlich durch Dispersion des Cholesterins und Bildung von Flüssigkristallen erfolgt eine allmähliche Auflösung von Cholesteringallensteinen.

Die Wirkung der Ursodeoxycholsäure bei Leber- und cholestatischen Erkrankungen beruht nach bisherigen Erkenntnissen vermutlich auf einem relativen Austausch lipophiler, detergenzienartiger, toxischer Gallensäuren gegen die hydro­phile, zytoprotektive, untoxische Ursodeoxycholsäure, auf einer Verbesserung der sekretorischen Leistung der Leberzelle und auf immun-regulatorischen Prozessen.

Oral verabreichte Ursodeoxycholsäure wird im Jejunum und oberen Ileum durch passiven, im terminalen Ileum durch aktiven Transport schnell resorbiert. Die Resorptionsrate beträgt im Allgemeinen 60 - 80 %. Nach der Resorption wird die Gallensäure in der Leber fast vollständig mit den Aminosäuren Glycin und Taurin konjugiert und dann biliär ausgeschieden. Die First-pass-Clearence durch die Leber beträgt bis zu 60 %.

In Abhängigkeit von der Tagesdosis und der Grunderkrankung bzw. dem Zustand der Leber reichert sich die mehr hydrophile Ursodeoxycholsäure in der Galle an. Gleichzeitig wird eine relative Abnahme der anderen, mehr lipophilen, Gallensäuren beobachtet.

Im Darm erfolgt teilweise ein bakterieller Abbau zu 7-Keto-Lithocholsäure und Lithocholsäure. Lithocholsäure ist lebertoxisch und ruft in einer Reihe von Tier­spezies Leberparenchymschäden hervor. Beim Menschen wird sie nur zu einem sehr geringen Teil resorbiert. Dieser Anteil wird in der Leber sulfatiert und dadurch detoxifiziert und dann wieder biliär und schließlich fäkal ausgeschieden.

Die biologische Halbwertszeit der Ursodeoxycholsäure liegt bei 3,5 - 5,8 Tagen.

a) Akute Toxizität

Untersuchungen am Tier zur akuten Toxizität haben keine toxischen Schäden gezeigt.

b) Chronische Toxizität

Untersuchungen zur subchronischen Toxizität am Affen zeig­ten in den Gruppen mit hoher Dosierung hepatotoxische Ef­fekte auch in Form von funktionellen Verände­rungen (u. a. Leberenzymveränderungen) und morphologische Veränderungen wie Gallengangsproliferationen, portale Entzündungsherde und hepatozelluläre Nekrosen. Diese toxischen Effekte sind am ehesten auf Lithocholsäure, einen Metaboliten der Ursodeoxycholsäure, zurückzuführen, welche beim Affen – im Gegensatz zum Menschen - nicht detoxifiziert wird. Die klinische Erfahrung bestätigt, dass die beschriebenen hepatotoxischen Befunde beim Menschen offensichtlich nicht relevant sind.

c) Tumorerzeugendes und mutagenes Potenzial

Langzeituntersuchungen an Maus und Ratte ergaben keine Hin­weise auf ein tumor­erzeugendes Potenzial von Ursodeoxychol­säure.

In-vitro- und in-vivo-Tests zur genetischen Toxikologie von Ursodeoxycholsäure verliefen negativ.

d) Reproduktionstoxizität

In Untersuchungen an Ratten traten lediglich nach einer Dosis von 2000 mg Urso­deoxychol­säure/kg Körpergewicht Schwanzaplasien auf. Beim Kaninchen wurden keine teratogenenWirkungen festgestellt, es kam jedoch zu embryotoxischen Effekten (ab 100mg/kg Körpergewicht). Ursodeoxycholsäure hatte keinen Ein­fluss auf die Fertilität bei Ratten und beeinträchtigte nicht die Peri-Postnatalent­wicklung der Nachkommen.

6. Pharmazeutische Angaben

Nicht zutreffend

5 Jahre

Für dieses Arzneimittels sind keine speziellen Vorsichtsmaßnahmen für die Lagerung erforderlich.

PVC-Folie, transparent, farblos, mit Heißsiegellack an Aluminiumfolie verschweißt

Packungsgrößen:

Originalpackungen mit 20, 60, 100 und 200 Hartkapseln

Keine besonderen Anforderungen

7. Inhaber der Zulassung

Dr. Falk Pharma GmbH

Leinenweberstr. 5

79108 Freiburg

Germany

Telefon: 0761/1514-0

Telefax: 0761/1514-321

E-Mail: zentrale@drfalkpharma.de

www.drfalkpharma.de

8. Zulassungsnummer

Zul.-Nr.: 39225.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung/ Verlängerung der Zulassung

15.03.1999 / 12.03.2007

Januar 2010

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig