1.3a

Fachinformation

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1.

Bezeichnung des Arzneimittels

Vagi - Metro^® Creme

5% Metronidazol

2.

Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Wirkstoff: Metronidazol

100 g Vaginalcreme enthalten 5 g Metronidazol

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.

Darreichungsform

Vaginalcreme

4.

Klinische Angaben

4.1.

Anwendungsgebiete

- Trichomoniasis

- bakterielle Vaginose (Aminkolpitis, unspezifische Kolpitis)

4.2.

Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Bei der Behandlung der bakteriellen Vaginose und der Trichomoniasis wird jeweils abends vor dem Schlafengehen eine Applikatorfüllung bis zur dritten Strichmarke (= 2 g Vaginalcreme entsprechen 100 mg Metronidazol) in Rückenlage tief in die Scheide eingeführt und die Creme appliziert.

Die alleinige vaginale Behandlung der Trichomoniasis erbringt jedoch keine sichere Wirkung.

Die Dauer der Behandlung beträgt in der Regel 6 Tage.

Die Behandlung ist nicht während der Menstruation vorzunehmen.

Bei Trichomoniasis ist eine Untersuchung und gegebenenfalls synchrone Behandlung der / des Sexualpartner / s angezeigt. Geschlechtsverkehr sollte während der Therapie unterbleiben.

4.3.

Gegenanzeigen

Vagi - Metro^® Creme ist im 1. Schwangerschaftsdrittel kontraindiziert.

Vagi - Metro^® Creme darf nicht angewendet werden bei Überempfindlichkeit gegen Arzneimittel, die wie Vagi - Metro^® Creme - Metronidazol oder andere 5-Nitroimidazole enthalten sowie bei Überempfindlichkeit gegenüber einem der sonstigen Bestandteile. Eine Ausnahme besteht, wenn eine lebensbedrohliche Infektion vorliegt und andere Arzneimittel wirkungslos sind.

Bei Patienten mit schweren Leberschäden, Störungen der Blutbildung sowie Erkrankungen des Zentral- oder peripheren Nervensystems ist vor der Therapie mit Vagi - Metro^® Creme eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung nötig.

4.4.

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die Behandlung mit Vagi - Metro^® Creme oder einem anderen nitroimidazolhaltigen Medikament darf in der Regel 10 Tage nicht überschreiten. Diese Frist darf nur in Einzelfällen bei besonders strenger Indikationsstellung überschritten werden. Die Behandlung sollte möglichst selten wiederholt werden. Die Begrenzung der Therapiedauer ist erforderlich, weil sich eine Schädigung menschlicher Keimzellen nicht ausschließen lässt und weil in tierexperimentellen Studien eine Zunahme von bestimmten Tumoren gesehen wurde.

Cetylstearylalkohol kann örtlich begrenzt Hautreizungen (z.B. Kontaktdermatitis) hervorrufen. Propylenglycol kann Hautreizungen hervorrufen.

4.5.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Bei vaginaler Anwendung von Vagi - Metro^® Creme stehen ca. 38 % der Dosis systemisch zur Verfügung.

Bei systemischer Anwendung (oral, rektal, intravenös) sind folgende Wechselwirkungen möglich:
Der Genuss von Alkohol ist zu vermeiden, da sonst Unverträglichkeitserscheinungen auftreten können, wie z.B. Hautrötungen im Bereich des Kopfes und des Nackens sowie Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen und Schwindel (Disulfiram-ähnliche Wirkung).

Die Gabe von Disulfiram kann zu Psychosen und Verwirrtheitszuständen führen.

Patienten, die mit Antikoagulantien vom Warfarin-Typ behandelt werden, müssen gegebenenfalls neu eingestellt werden, weil durch Metronidazol die Hemmung der Blutgerinnung verstärkt wird.

Bei Gabe von Lithium ist Vorsicht geboten, weil ein Anstieg der Lithiumkonzentration im Serum beobachtet wurde.

Eine Wirkungsminderung von Metronidazol tritt bei Gabe von Barbituraten und Phenytoin ein.

Cimetidin kann in Einzelfällen die Elimination von Metronidazol beeinträchtigen und dadurch zu erhöhten Metronidazol-Serumkonzentrationen führen.

Metronidazol kann bei einigen Analysenmethoden zur Bestimmung der GOT im Serum zu verringerten Werten führen.

Bei der gleichzeitigen Anwendung von Vagi - Metro^® Creme und Kondomen kann eine Beeinträchtigung der Kondomsicherheit nicht ausgeschlossen werden.

4.6.

Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft:

Die Sicherheit einer Anwendung von Metronidazol in der Schwangerschaft ist nicht ausreichend belegt. Insbesondere für die Frühschwangerschaft liegen widersprüchliche Berichte vor. Einige Studien haben Hinweise auf eine erhöhte Fehlbildungsrate ergeben. Das Risiko möglicher Spätfolgen, einschließlich des kanzerogenen Risikos, ist bisher nicht geklärt.

Im Falle einer uneingeschränkten Anwendung von Nitroimidazolen durch die Mutter besteht für das Ungeborene bzw. Neugeborene das Risiko einer Krebsauslösung oder Erbgutschädigung. Gesicherte Hinweise für eine Schädigung des Embryos oder Feten gibt es bislang nicht. In tierexperimentellen Studien zeigte Metronidazol keine teratogenen Eigenschaften (siehe 5.3).

Vagi - Metro^® Creme ist im 1. Schwangerschaftsdrittel kontraindiziert. Im 2. und 3. Drittel der Schwangerschaft sollte Vagi - Metro^® Creme nur eingesetzt werden, wenn andere Therapiemöglichkeiten keinen Erfolg bringen. So weit wie möglich sollte während der Schwangerschaft die lokale Darreichungsform angewandt werden.

Stillzeit:

Metronidazol geht in die Muttermilch über. Nach oraler Gabe können bis zu 100 % des Plasmawertes erreicht werden. Während der Stillzeit muss deshalb entweder das Stillen unterbrochen oder das Medikament abgesetzt werden.

4.7.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Vagi - Metro^® Creme kann das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn oder im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8.

Nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig: ≥ 1/10

Häufig: ≥ 1/100 bis < 1/10

Gelegentlich: ≥ 1/1.000 bis < 1/100

Selten: ≥ 1/10.000 - < 1/1.000

Sehr selten: < 1/10.000

Bei vaginaler Anwendung von Vagi - Metro^® Creme stehen ca. 38 % der Dosis systemisch zur Verfügung. Nebenwirkungen sind hierbei selten.

Bei systemischer Anwendung (oral, rektal, intravenös) sind folgende Nebenwirkungen

möglich:

Erkankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: Leukopenie und Granulozytopenie. Daher sind bei längerer Anwendung regelmäßige Blutbildkontrollen angezeigt (siehe 4.3).

Sehr selten: Agranulozytose, Thrombozytopenie.

Erkrankung des Nervensystems

Gelegentlich: Kopfschmerzen, Schwindel, Schläfrigkeit, Schlaflosigkeit, Ataxie, periphere Neuropathien und Krampfanfälle (Erstere äußern sich durch Taubheitsgefühl, Pelzigsein oder Kribbeln in den Extremitäten).

Sehr selten: Enzephalopathie.

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Sehstörungen.

Erkrankung des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Metallischer Geschmack, bitteres Aufstoßen, Zungenbelag, Glossitis, Stomatitis, Magendrücken, Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Durchfall.

Sehr selten: Pankreatitis, pseudomembranöse Enterokolitis (siehe auch Abschnitt 4.9).

Erkrankung der Nieren und Harnwege

Häufig: Dunkelfärbung des Urins (bedingt durch ein Stoffwechselprodukt des Metronidazols, ohne Krankheitswert).

Gelegentlich: Dysurie, Cystitis, Harninkontinenz.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Hautreaktionen (z.B. Juckreiz, urtikarielles Exanthem).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich: Sprosspilzinfektionen (z.B. Candida) im Genitalbereich.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich: Arzneimittelfieber, Schwächegefühl.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Anaphylaktische Reaktionen.

Sehr selten: Anaphylaktischer Schock.

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: Leberfunktionsstörungen (z.B. Erhöhung von Transaminasen und Bilirubin im Serum).

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Verwirrtheitszustände, Erregbarkeit, Depression.

4.9.

Überdosierung

Nach oralen Einmaldosen von bis zu 15 g Metronidazol in suizidaler Absicht wurden Übelkeit, Erbrechen, Hyperreflexie, Ataxie, Tachykardie, Atemnot und Desorientierung beobachtet. Todesfälle sind nicht beschrieben.

Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt. Bei symptomatischer Therapie ist mit vollständiger Rückbildung der Beschwerden nach wenigen Tagen zu rechnen.

Therapie der pseudomembranösen Enterokolitis:
Hier ist eine Beendigung der Therapie in Abhängigkeit von der Indikation zu erwägen und ggf.
sofort eine angemessene Behandlung einzuleiten (z. B. Einnahme von speziellen Antibiotika /
Chemotherapeutika, deren Wirksamkeit klinisch erwiesen ist). Arzneimittel, die die Peristaltik hemmen, sind kontraindiziert.

Schwere akute Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. anaphylaktischer Schock):

Hier muss die Behandlung sofort abgebrochen werden und die üblichen entsprechenden Notfallmaßnahmen (z.B. Antihistaminika, Kortikosteroide, Sympathomimetika und ggf. Beatmung) eingeleitet werden.

5.

Pharmakologische Eigenschaften

5.1.

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe

Metronidazol ist ein Antibiotikum aus der Gruppe der Nitroimidazole.

ATC-Code: G01AF01

Wirkungsweise

Metronidazol selbst ist antimikrobiell unwirksam. Es stellt die stabile und penetrationsfähige Ausgangsverbindung dar, aus der unter anaeroben Bedingungen durch die mikrobielle Pyruvat-Ferredoxin-Oxidoreduktase unter Oxidation von Ferredoxin und Flavodoxin Nitroso-Radikale gebildet werden, die an der DNS angreifen. Nitroso-Radikale bilden Addukte mit Basenpaaren in der DNS, wodurch es zu DNS-Strangbrüchen und nachfolgend zum Zelltod kommt.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von dem Quotienten aus maximaler Serumkonzentration (C_max ) und minimaler Hemmkonzentration (MHK) des Erregers ab.

Resistenzmechanismen

Die Resistenzmechanismen gegen Metronidazol bei anaeroben Bakterien sind erst teilweise aufgeklärt:

• Metronidazol-resistente Bacteroides-Stämme besitzen Resistenzdeterminanten, die Nitroimidazol-Reduktasen kodieren, die Nitroimidazole in Aminoimidazole umwandeln, wodurch die Bildung der für die antibakterielle Wirkung verantwortlichen Nitroso-Radikale verhindert wird.

• Die Metronidazol-Resistenz bei Helicobacter pylori beruht auf Mutationen in einem Gen, das für die NADPH-Nitroreduktase kodiert. Diese Mutationen bewirken einen Austausch von Aminosäuren und damit einen Funktionsverlust des Enzyms. Somit unterbleibt der Aktivierungsschritt vom Metronidazol zum reaktiven Nitroso-Radikal.

Es besteht zwischen Metronidazol und den anderen Nitroimidazolderivaten (Tinidazol, Ornidazol, Nimorazol) vollständige Kreuzresistenz.

Grenzwerte

Die Testung von Metronidazol erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt:

EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing)

Grenzwerte

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind – insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen – lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Metronidazol in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Metronidazol anzustreben.

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland auf der Basis von Daten der letzten 5 Jahre aus nationalen Resistenzüberwachungsprojekten und –studien (Stand: Dezember 2012):

° Bei Veröffentlichung der Tabellen lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.

Nur bei Penicillin-Allergie

5.2.

Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach oraler Applikation wird Metronidazol rasch und nahezu vollständig resorbiert mit maximalen Serumspiegeln nach 1 bis 2 Stunden. Bei rektaler Applikation stehen ca. 80 % der Substanz systemisch zur Verfügung, wobei das Maximum im Serum nach ca. 4 Stunden erreicht wird. Nach vaginaler Applikation können nur ca. 38 % im Serum gefunden werden, wobei das Maximum hier noch später, nach 8 bis 24 Stunden, erreicht wird. Die Serumhalbwertszeit beträgt ca. 8 (6 bis 10) Stunden. Im menschlichen Organismus werden verschiedene Metabolite gebildet. Hauptmetabolite sind der Hydroxymetabolit (1-(2-Hydroxyethyl)-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol) und der „saure“ Metabolit (2-Methyl-5-nitroimidazol-1-yl-essigsäure).

Ca. 80 % der Substanz werden über die Niere ausgeschieden, wobei der nicht metabolisierte Anteil weniger als 10 % ausmacht. Geringe Mengen (ca. 6 %) werden auch über die Leber ausgeschieden. Niereninsuffizienz verlängert die Ausscheidung nur unwesentlich. Bei schwerer Leberinsuffizienz ist mit einer verzögerten Elimination zu rechnen. Die Halbwertszeit kann bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion bis auf 30 Stunden verlängert sein. Die Proteinbindung liegt unter
20 %. Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt etwa 36 l.

Bioverfügbarkeit

Eine absolute Bioverfügbarkeitsstudie für Vagi - Metro^® Creme gegen eine i.v.-Applikation wurde an 12 Probanden innerhalb von 36 Stunden durchgeführt.

Die aus den mittleren AUC-Werten errechnete absolute Bioverfügbarkeit beläuft sich auf

38,1 %. Das 95 %-Konfidenzintervall liegt für AUC zwischen 33,2 und 43,1 %. Die maximale Wirkstoffkonzentration wird im Mittel nach 8,0 h (T_max) erreicht.

5.3.

Präklinische Daten zur Sicherheit

Die akute orale Toxizität ist gering. In chronischen Toxizitätsstudien an Ratten traten bei hohen Dosierungen Testisdystrophien und Prostataatrophien auf. Toxische Effekte bei Hunden äußerten sich in Form von Ataxien und Tremor. Bei Untersuchungen an Affen zeigte sich eine dosisabhängige Leberzelldegeneration.

Tierexperimente an verschiedenen Nagern haben gezeigt, dass es sich bei Metronidazol um einen kanzerogenen Stoff handelt. Wenn auch Verlaufsbeobachtungen beim Menschen keinen Beweis dafür erbracht haben, dass die Verabreichung von Metronidazol zu einem erhöhten Tumorrisiko führt, bleibt doch das theoretische Risiko durch den Reduktionsmetaboliten, der durch die Bakterienflora gebildet wird und in sehr geringen Mengen im Urin nachweisbar ist.

Metronidazol zeigte in einer Reihe von Tests an Bakterien deutliche mutagene Wirkungen. Eine Anzahl weiterer In-vitro- und In-vivo-Tests verlief negativ. In Lymphozyten von Patienten wurden nach längerer Therapie mit Metronidazol erhöhte Quoten an Chromosomenmutationen gefunden.

Tierversuche haben bei Ratten und bei Kaninchen keine teratogenen Effekte oder andere embryotoxische Wirkungen ergeben.

6.

Pharmazeutische Angaben

6.1.

Liste der sonstigen Bestandteile

Cetylstearylalkohol (Ph.Eur.), selbstemulgierendes Glycerolmonostearat, Isopropylmyristat (Ph.Eur.), Natriumhydroxid, Macrogol-20-glycerolmonostearat, Propylenglycol, Carbomer 34000 mPa s, Gereinigtes Wasser, konserviert mit Chlorphenesin.

6.2.

Inkompatibilitäten

Bisher nicht bekannt.

6.3.

Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

Haltbarkeit nach Anbruch: 6 Monate nach dem ersten Öffnen.

Hinweis: Bei einer braunen Verfärbung oder bei Auftreten eines ungewöhnlichen Geruchs ist Vagi - Metro^® Creme nicht mehr anzuwenden.

Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfallsdatums nicht mehr angewendet werden.

6.4.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5.

Art und Inhalt des Behältnisses

N2 zu 50 g Vaginalcreme mit Applikator C

6.6.

Hinweise zur Handhabung

1. Vor dem ersten Gebrauch die Verschlusskappe abschrauben und umgedreht auf die
Tubenöffnung drücken, um den Membranverschluss zu öffnen.

2. Applikationsrohr mit der Gewindeseite auf die Tubenöffnung aufschrauben.

3. Weißen Schieber aus dem Applikationsrohr herausziehen.

4. Durch Drücken der Tube, Applikationsrohr bis zur dritten Strichmarke bzw.

wie nach Anweisung des Arztes füllen.

5. Applikationsrohr von der Tube abschrauben, Tube wieder fest verschließen

und Schieber ins Applikationsrohr einsetzen.

6. In Rückenlage Applikationsrohr möglichst tief in die Scheide einführen und

den Inhalt des Rohres mit dem weißen Schieber herausdrücken.

7. Nach Gebrauch Rohr und Schieber sorgfältig mit warmem Wasser säubern.

7.

Inhaber der Zulassung

Drossapharm GmbH

Wallbrunnstraße 24

79539 Lörrach

Telefon: 07621/1672161

Telefax: 07621/1672166

Mitvertrieb

Artesan Pharma GmbH & Co. KG

Wendlandstr. 1

29439 Lüchow

Telefon: 05841 / 939 – 0

Telefax: 05841 / 939 – 200

8.

Zulassungsnummer

6215114.00.00

9.

Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

28.07.2005

10.

Stand der Information

Januar 2013

11.

Verschreibungspflichtig / Apothekenpflichtig

Verschreibungspflichtig.