Document: 30.07.2012   Fachinformation (deutsch) change

• 25.11.2014   Fachinformation (deutsch)
• 30.07.2012   Fachinformation (deutsch)

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ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

FACHINFORMATION

Vagimid500 Filmtabletten

Wirkstoff: Metronidazol

1 Filmtablette enthält 500 mg Metronidazol.

Enthält Lactose.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette

nahezu weiße, oblongförmige Filmtabletten mit einseitiger breiter Bruchkerbe

Die Filmtablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

Bei folgenden Indikationen ist Metronidazol bei Erwachsenen und Kindern angezeigt:

• Infektionen mit Beteiligung von Anaerobiern, besonders Infektionen, die vom weiblichen Genitale, Magen-Darm-Trakt, Hals-Nasen-Ohren- und Zahn-Mund-Kiefer-Bereich ausgehen

• Infektionsprophylaxe bei operativen Eingriffen im gynäkologischen Bereich oder im Magen-Darm-Trakt

• Bakterielle Vaginose (Aminkolpitis)

• Trichomoniasis

• Amöbiasis

• Lambliasis (Giardiasis)

Die offiziellen Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von antimikrobiellen Wirkstoffen sind bei der Anwendung von Metronidazol zu berücksichtigen.

Erwachsene

Die Dosis beträgt 0,2 bis maximal 2 g pro Tag, mittlere Dosis 0,8 bis 1 g. Sie wird gewöhnlich auf 2 bis 3 Einzeldosen verteilt.

Bei unkomplizierten Infektionen ist bei niedriger Dosierung (0,5 g pro Tag oder weniger) eine mehrtägige Behandlung (5-7 Tage) erforderlich, bei höherer Dosierung (1-2 g pro Tag) kann eine kurze Therapiedauer (1-3 Tage) ausreichend sein.

Bakterielle Vaginose (Aminkolpitis) und Trichomoniasis können auch durch eine Einmalgabe von 2 g behandelt werden.

Alternativ können bei bakterieller Vaginose 2 Filmtabletten Vagimid^®500 (entsprechend 1 g Metronidazol) pro Tag (aufgeteilt in 2 Einzeldosen) für insgesamt 7 Tage verabreicht werden und bei Trichomoniasis – insbesondere in hartnäckigen Fällen – 1,5 – 2 – (3) Filmtabletten Vagimid^®500 (entsprechend 0,75 -1- (1,5) g Metronidazol) pro Tag (aufgeteilt in 2-3 Einzeldosen) für insgesamt 7 Tage.

Hinweis:

Bei Trichomoniasis ist eine Untersuchung und gegebenenfalls synchrone Behandlung der/des Sexualpartner/s angezeigt. Geschlechtsverkehr sollte während der Therapie unterbleiben.

Bei invasiver Amöbiasis werden täglich 30 mg Metronidazol pro kg Körpergewicht in 3 Einzeldosen nach den Mahlzeiten für 8-10 Tage gegeben.

Giardiasis (Lambliasis) wird bei Erwachsenen mit einmal täglich 4 Filmtabletten Vagimid^®500 ( entsprechend 2 g Metronidazol) für die Dauer von 3 Tagen behandelt.

Bei

• Endometritis und Adnexitis

• Entzündungen im Hals-, Nasen-, Ohren- und Zahn-, Mund-, Kiefer-Bereich

• Peritonitis und Abszessen im Bauchraum

muss die Therapie systemisch (oral oder intravenös) erfolgen. Die Initialdosis sollte 1,5 bis 2 g sein mit einer täglichen Erhaltungsdosis von 1 g für 5 bis 7 Tage. Nur in Ausnahmefällen sollte die Dosis auf 1,5 g pro Tag gesteigert werden.

Die Prophylaxe sollte auf eine einmalige Gabe von 0,5 g bis maximal 2 g Metronidazol beschränkt bleiben.

Kinder und Jugendliche

Kinder bis 12 Jahre erhalten zur Therapie von Infektionen, die durch anaerobe Bakterien verursacht sind, 20 mg bis 30 mg/kg Körpergewicht einmal pro Tag. Abhängig vom Schweregrad kann die Dosis auf 40 mg/kg pro Tag erhöht werden. Die Dauer der Behandlung beträgt üblicherweise 7 Tage.

Bei bakterieller Vaginosebei Heranwachsenden beträgt die Dosis zweimal täglich 400 mg über 5 bis 7 Tage oder 2 g als Einmalgabe.

Bei urogenitaler Trichomoniasiserhalten Heranwachsende 2 g als Einmalgabe oder zweimal täglich 400 mg über 5 bis 7 Tage. Kinder unter 10 Jahren nehmen 40 mg/kg als Einmalgabe (max. 2 g) oder 7 Tage lang 15 mg bis 30 mg/kg pro Tag, aufgeteilt auf zwei bis drei Dosen täglich.

Bei Lambliasis (Giardiasis)werden Kinder über 10 Jahre mit 2 g einmal pro Tag über 3 Tage oder mit 400 mg dreimal täglich über 5 Tage behandelt.
Kinder von 7 bis 10 Jahre: 1000 mg einmal täglich über 3 Tage.
Kinder von 3 bis 7 Jahre: 600 mg bis 800 mg einmal täglich über 3 Tage.
Kinder von 1 bis 3 Jahre: 500 mg einmal täglich über 3 Tage.
Alternativ erhalten Kinder unter 10 Jahren 15 mg bis 40 mg/kg pro Tag über 3 Tage, aufgeteilt auf zwei bis drei Dosen täglich.

Bei Amöbiasiserhalten Kinder über 10 Jahre 400 mg bis 800 mg dreimal täglich über 5 bis 10 Tage. Kinder unter 10 Jahre erhalten 35 mg bis 50 mg/kg pro Tag, aufgeteilt auf drei Dosen täglich, über 5 bis 10 Tage (max. 2,4 g/Tag).

Im Rahmen einer Kombinationstherapie zur Eradikation von Helicobacter pyloribei Kindern werden 20 mg/kg pro Tag (max. zweimal 500 mg/Tag) über 7 bis 14 Tage angewendet. Vor Behandlungsbeginn sind die offiziellen Therapieempfehlungen zu beachten.

Zur perioperativen Prophylaxebei Kindern bis 11 Jahre werden einmalig 20 mg bis 30 mg/kg ein bis zwei Stunden vor dem Eingriff gegeben.

Für Kinder steht auch das niedriger dosierte Vagimid^®(1 Tablette enthält 250 mg Metronidazol) zur Verfügung.

Die Filmtabletten werden unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit während der Mahlzeiten oder danach geschluckt. Die Dauer der Anwendung ist abhängig von der jeweiligen Erkrankung.

Für Kinder unter 6 Jahren sind Darreichungsformen wie Tabletten, die unzerkaut eingenommen werden müssen, nicht geeignet.

Vagimid^® 500 ist glutenfrei.

Vagimid^®500 darf nicht angewendet werden bei Überempfindlichkeit den Wirkstoff Metronidazol, andere 5-Nitroimidazole oder einem der sonstigen Bestandteile. Eine Ausnahme besteht, wenn eine lebensbedrohliche Infektion vorliegt und andere Arzneimittel wirkungslos sind.

Die Behandlung mit Vagimid^®500 oder einem anderen Nitroimidazol-haltigen Arzneimittel darf in der Regel 10 Tage nicht überschreiten. Diese Frist darf nur in Einzelfällen bei besonders strenger Indikationsstellung überschritten werden. Die Behandlung sollte möglichst selten wiederholt werden.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Vagimid^®500 nicht einnehmen.

Bei Patienten mit schweren Leberschäden, Störungen der Blutbildung sowie Erkrankungen des Zentral- oder peripheren Nervensystems ist vor Therapie mit Vagimid^®500 eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung nötig.

Bei schweren und anhaltenden Durchfällen ist an eine pseudomembranöse Kolitis zu denken, die lebensbedrohlich sein kann (siehe Abschnitt 4.8).

Beim Auftreten schwerer akuter Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Anaphylaxis) muss die Behandlung mit Metronidazol sofort abgebrochen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Unter der Therapie kann es gelegentlich zu Leukopenie, Granulozytopenie, in Einzelfällen zu Agranulozytose und Thrombozytose kommen. Daher sind bei längerer Anwendung regelmäßige Blutbildkontrollen angezeigt (siehe Abschnitt 4.8).

Der Genuss von Alkohol ist zu vermeiden, da sonst Unverträglichkeitserscheinungen auftreten können, wie z. B. Hautrötungen im Bereich des Kopfes und Nackens sowie Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen und Schwindel (Disulfiram-ähnliche Wirkung).

Die Gabe von Disulfiram kann zu Psychosen und Verwirrtheitszuständen führen.

Patienten, die mit Antikoagulanzienvom Warfarin-Typ behandelt werden, müssen gegebenenfalls neu eingestellt werden, weil durch Metronidazol die Hemmung der Blutgerinnung verstärkt wird.

Bei Gabe von Lithiumist Vorsicht geboten, weil ein Anstieg der Lithiumkonzentration im Serum beobachtet wurde.

Eine Wirkungsverminderung von Metronidazol tritt bei Gabe von Barbituratenund Phenytoinein.

Cimetidinkann in Einzelfällen die Elimination von Metronidazol beeinträchtigen und dadurch zu erhöhten Metronidazol-Serumkonzentrationen führen.

Metronidazol kann bei einigen Analysenmethoden zur Bestimmung der GOT im Serum zu verringerten Werten führen.

Mäßige synergistische Wirkung von Metronidazol mit Antibiotikawie Tetracyclin, Spiramycin, Clindamycin, Acylureido-Penicillinen und Rifampicin wurde festgestellt.

Nalidixinsäureund Metronidazol zeigen deutliche synergistische Beeinflussung.

Die Sicherheit einer Anwendung von Metronidazol in der Schwangerschaft ist nicht ausreichend belegt. Insbesondere für die Frühschwangerschaft liegen widersprüchliche Berichte vor. Einige Studien haben Hinweise auf eine erhöhte Fehlbildungsrate ergeben. In tierexperimentellen Studien zeigte Metronidazol keine teratogenen Eigenschaften (siehe Abschnitt 5.3).

Vagimid^®500 sollte im 1. Trimenon nur bei schweren, lebensbedrohlichen Infektionen eingesetzt werden. Im 2. und 3. Trimenon kann Vagimid^®500 nach strenger Prüfung der Indikation auch bei anderen Infektionen eingesetzt werden. Soweit möglich, sollte während der Schwangerschaft die lokale Darreichungsform angewandt werden.

Metronidazol geht in die Muttermilch über und kann dort Konzentrationen in Höhe der Plasmaspiegel erreichen. Während der Anwendung in der Stillperiode sollte daher das Stillen während der Therapie unterbrochen werden.

Vagimid^®500 kann das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn und im Zusammenwirken mit Alkohol.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig ( 1/10)

Häufig ( 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich ( 1/1.000 bis < 1/100)

Selten ( 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Art und Schweregrad von Nebenwirkungen sind bei Kindern und Erwachsenen gleich.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

gelegentlich: Leukopenie und Granulozytopenie

sehr selten: Agranulozytose und Thrombozytopenie

Daher sind bei längerer Anwendung regelmäßige Blutbildkontrollen angezeigt.

Erkrankungen des Immunsystems

gelegentlich: Hautreaktionen (z. B. Juckreiz, urtikarielles Exanthem), Arzneimittelfieber, anaphylaktische Reaktionen

sehr selten: Anaphylaktischer Schock

Psychiatrische Erkrankungen

gelegentlich: Schläfrigkeit, Schlaflosigkeit, Verwirrtheitszustände, Erregbarkeit, Depression

Erkrankung der Nervensytems

gelegentlich: Kopfschmerzen, Schwindel, Ataxie, Krampfanfälle und periphere Neuropathien (äußern sich durch Taubheitsgefühl, Pelzigsein oder Kribbeln in den Extremitäten)

sehr selten: Speziell bei länger andauernder Therapie mit hohen Dosen sind im MRT feststellbare reversible Hirnläsionen mit Symptomen wie Dysarthrie, Gangstörungen, Enzephalopathie, Ataxie, Sehstörungen, Neuropathie beobachtet worden.

Augenerkrankungen

häufig: Metallischer Geschmack, bitteres Aufstoßen, Zungenbelag, Glossitis, Stomatitis, Magendrücken, Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Durchfall.

sehr selten: Pankreatitis, pseudomembranöse Enterokolitis (siehe Abschnitt 4.4).

Leber- und Gallenerkrankungen

häufig: Dunkelfärbung des Urins (bedingt durch ein Stoffwechselprodukt des Metronidazols, ohne Krankheitswert)

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gegenmaßnahmen bei Nebenwirkungen

Therapie der pseudomembranösen Enterokolitis:

Hier ist eine Beendigung der Therapie in Abhängigkeit von der Indikation zu erwägen und ggf. sofort eine angemessene Behandlung einzuleiten (z.B. Einnahme von speziellen Antibiotika/Chemotherapeutika, deren Wirksamkeit klinisch erwiesen ist). Arzneimittel, die die Peristaltik hemmen, sind kontraindiziert.

Schwere akute Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. anaphylaktischer Schock):

Hier ist die Behandlung sofort abzubrechen. Die üblichen entsprechenden Notfallmaßnahmen (z.B. Antihistaminika, Kortikosteroide, Sympathomimetika und ggf. Beatmung) sind einzuleiten.

Nach Einmaldosen von bis zu 15 g Metronidazol in suizidaler Absicht wurden Übelkeit, Erbrechen, Hyperreflexie, Ataxie, Tachykardie, Atemnot und Desorientierung beobachtet, Todesfälle sind nicht beschrieben.

Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt. Bei symptomatischer Therapie ist mit vollständiger Rückbildung der Beschwerden nach wenigen Tagen zu rechnen.

Pharmakotherapeutische Gruppe

Metronidazol ist ein Antibiotikum aus der Gruppe der Nitroimidazole.

ATC-Code

J01XD01

Wirkungsweise

Metronidazol selbst ist antimikrobiell unwirksam. Es stellt die stabile und penetrationsfähige Ausgangsverbindung dar, aus der unter anaeroben Bedingungen durch die mikrobielle Pyruvat-Ferredoxin-Oxidoreduktase unter Oxidation von Ferredoxin und Flavodoxin Nitroso-Radikale gebildet werden, die an der DNS angreifen. Nitroso-Radikale bilden Addukte mit Basenpaaren in der DNS, wodurch es zu DNS-Strangbrüchen und nachfolgend zum Zelltod kommt.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von dem Quotienten aus maximaler Serumkonzentration (C_max) und minimaler Hemmkonzentration (MHK) des Erregers ab.

Resistenzmechanismen

Die Resistenzmechanismen gegen Metronidazol bei anaeroben Bakterien sind erst teilweise aufgeklärt:

• Metronidazol-resistente Bacteroides-Stämme besitzen Resistenz-determinanten, die Nitroimidazol-Reduktasen kodieren, die Nitroimidazole in Aminoimidazole umwandeln, wodurch die Bildung der für die antibakterielle Wirkung verantwortlichen Nitroso-Radikale verhindert wird.

• Die Metronidazol-Resistenz bei Helicobacter pylori beruht auf Mutationen in einem Gen, das für die NADPH-Nitroreduktase kodiert. Diese Mutationen bewirken einen Austausch von Aminosäuren und damit einen Funktionsverlust des Enzyms. Somit unterbleibt der Aktivierungsschritt vom Metronidazol zum reaktiven Nitroso-Radikal.

Es besteht zwischen Metronidazol und den anderen Nitroimidazolderivaten (Tinidazol, Ornidazol, Nimorazol) vollständige Kreuzresistenz.

Die Testung von Metronidazol erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt:

EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Grenzwerte

Erreger	Sensibel	Resistent
Gram-positive Anaerobier	4 mg/l	> 4 mg/l
Gram-negative Anaerobier	4 mg/l	> 4 mg/l

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind – insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen – lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Metronidazol in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Metronidazol anzustreben.

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland auf der Basis von Daten der letzten 5 Jahre aus nationalen Resistentüberwachungsprojekten und –studien (Stand: Dezember 2011):

Üblicherweise empfindliche Spezies

Anaerobe Mikroorganismen

Bacteroides fragilis

Clostridium difficile

Clostridium perfringens °

Fusobacterium spp. °

Peptoniphilus spp. °

Peptostreptococcus spp. °

Porphyromonas spp. °

Prevotella spp. °

Veillonella spp. °

Andere Mikroorganismen

Entamoeba histolytica °

Gardnerella vaginalis °

Giardia lamblia °

Trichomonas vaginalis °

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Helicobacter pylori

Von Natur aus resistente Spezies

Alle obligat aeroben Bakterien

Gram-positive Mikroorganismen

Enterococcus spp.

Staphylococcus spp.

Streptococcus spp.

Gram-negative Mikroorganismen

Enterobacteriaceae

Haemophilus spp.

° Bei Veröffentlichung der Tabellen lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.

Nur bei Penicillin-Allergie

Resorption

Metronidazol wird nach oraler Applikation rasch und nahezu vollständig resorbiert. Nach rektaler Applikation stehen ca. 80 % des Wirkstoffes systemisch zur Verfügung; das Maximum im Serum wird nach ca. 4 Stunden erreicht. Nach vaginaler Applikation werden ca. 30 % im Serum gefunden; das Maximum wird erst nach 9 bis 17 Stunden erreicht.

Maximale Serumspiegel werden nach 1 bis 2 Stunden erreicht. Die Serumhalbwertzeit beträgt ca. 8 (6-10) Stunden.

Verteilung

Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt etwa 36 l.

Eine im Jahr 1992 durchgeführte Bioverfügbarkeitsuntersuchung an 16 Probanden ergab im Vergleich zum Referenzpräparat:

	Testpräparat	Referenzpräparat
Max. Plasmakonz. cmax (mg/l)	13,7 2,3	12,1 2,0
Zeitpunkt d. max. Plasmakonz. tmax (h)	1,33 0,67	1,42 0,84
Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve AUC (g/mlh)	137 32	126 31

Proteinbindung

Die Proteinbindung liegt unter 20 %.

Elimination

Ca. 80 % der Substanz werden über die Nieren ausgeschieden, wobei der nicht metabolisierte Anteil weniger als 10 % ausmacht. Geringe Mengen (ca. 6 %) werden auch über die Leber ausgeschieden. Niereninsuffizienz verlängert die Ausscheidung nur unwesentlich.

Pharmakokinetik bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz

Bei schwerer Leberinsuffizienz ist mit verzögerter Elimination zu rechnen. Die Halbwertzeit kann bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion bis auf 30 Stunden verlängert sein.

Nach wiederholter Gabe von Metronidazol über einen Zeitraum von 26 bis 80 Wochen traten bei Ratten erst bei hohen Dosen Testisdystrophien und Prostataatrophien auf. Toxische Effekte bei Hunden nach wiederholter Gabe äußerten sich in Form von Ataxien und Tremor. Bei Untersuchungen an Affen zeigte sich nach einjähriger Gabe eine dosisabhängige Zunahme von Leberzelldegenerationen.

Metronidazol wirkt in Bakterien nach Nitroreduktion mutagen. Methodisch valide Untersuchungen ergaben keine Hinweise auf eine mutagene Wirkung in Säugerzellen in vitro und in vivo. Untersuchungen an Lymphozyten von Patienten, die mit Metronidazol behandelt wurden, erbrachten keine relevanten Hinweise auf DNA-schädigende Wirkungen.

Zu Metronidazol liegen Hinweise auf tumorigene Wirkungen an Ratten und Mäusen vor. Erwähnenswert ist insbesondere die erhöhte Rate an Lungentumoren nach oraler Gabe an Mäuse. Ein Zusammenhang mit einem genotoxischen Wirkmechanismus scheint nicht gegeben, da nach hohen Metronidazoldosen in transgenen Mäusen in verschiedenen Organen inklusive der Lunge keine erhöhten Mutationsraten festgestellt wurden.

Tierversuche haben bei Ratten und Kaninchen keine teratogenen Effekte oder andere embryotoxische Wirkungen ergeben.

Mikrokristalline Cellulose, Gelatine, Hypromellose, Lactose-Monohydrat, Macrogol 6000, Magnesiumstearat (Ph.Eur.), Maisstärke, Poly(ethylacrylat-co-methylmethacry-lat) (2:1), Simeticon - Methylcellulose - Sorbinsäure -Siliciumdioxid (Ph.Eur.), Talkum, Titandioxid

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Nicht über 25°C lagern

PVC/Aluminium-Blisterpackungen mit 10 bzw. 20 Filmtabletten.

Keine besonderen Anforderungen.

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7475.00.00

03.02.1989 / 11.07.2007

Juli 2012

Verschreibungspflichtig