FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Valebo 70 mg Tabletten und 1 Mikrogramm Weichkapseln

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Tablette enthält 70 mg Alendronsäure (als Mononatriumalendronat-Monohydrat).

Jede Weichkapsel enthält 1 pg Alfacalcidol.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Eine Weichkapsel enthält 98,8 mg Erdnussöl, 1,144 mg wasserfreies Ethanol und 7,88 mg D-Mannitol-D-Glucitol-Sorbitan-höhere-Polyole-Gemisch.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Tablette und Weichkapsel

Tablette: Weiße bis gebrochen weiße, biplane runde Tablette mit abgeschrägten Kanten, mit aufgeprägtem „T“ auf der einen Seite und ohne Kennzeichnung auf der anderen Seite.

Weichkapsel: Matte, weiße bis gebrochen weiße, ovale Weichkapsel mit dem schwarzen Aufdruck „1.0“.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Behandlung der postmenopausalen Osteoporose. Alendronsäure senkt das Risiko von Wirbel- und Hüftfrakturen.

4.2    Dosierung und Art der Anwendung

Valebo besteht aus zwei eigenständigen Formulierungen: einer Tablette mit Alendronsäure, die einmal pro Woche eingenommen wird, und einer Weichkapsel mit Alfacalcidol, die einmal pro Tag eingenommen wird. Die Dosierung und Art der Anwendung für beide Formulierungen sind zu beachten.

Die Patienten sollten ergänzend Calcium erhalten, sofern die Versorgung über die Nahrung nicht ausreichend ist (siehe Abschnitt 4.4).

Hinweise, um eine ausreichende Resorption von Alendronsäure zu gewährleisten:

Alendronsäure 70 mg Tabletten sind einmal pro Woche morgens einzunehmen, nur mit Leitungswasser und mindestens 30 Minuten vor der ersten Aufnahme von Nahrungsmitteln, Getränken oder Arzneimitteln des Tages. Andere Getränke, einschließlich Mineralwasser, Nahrungsmittel und einige Arzneimittel können möglicherweise die Resorption von Alendronsäure beeinträchtigen (siehe Abschnitt 4.5).

Damit die Tabletten so schnell wie möglich in den Magen gelangen und somit die Möglichkeit lokaler und ösophagealer Reizungen bzw. unerwünschter Wirkungen vermindert wird (siehe Abschnitt 4.4), sollten folgende Hinweise beachtet werden:

-    Alendronsäure 70 mg Tabletten sollen nach dem morgendlichen Aufstehen nur mit einem vollen Glas Wasser (mindestens 200 ml) geschluckt werden.

-    Die Patienten sollen die Tablette nicht kauen oder im Mund zergehen lassen, da ein Risiko für oropharyngeale Ulzera besteht.

-    Die Patienten sollen sich nach Einnahme von Alendronsäure 70 mg Tabletten mindestens 30 Minuten nicht hinlegen.

-    Die erste Nahrungsaufnahme des Tages darf frühestens 30 Minuten nach Einnahme der Tablette erfolgen.

-    Alendronsäure 70 mg Tabletten dürfen nicht vor dem Schlafengehen oder vor dem morgendlichen Aufstehen des Tages eingenommen werden.

Die optimale Dauer einer Bisphosphonat-Behandlung bei Osteoporose ist nicht festgelegt. Die Notwendigkeit einer Weiterbehandlung sollte in regelmäßigen Abständen auf Grundlage des Nutzens und potenzieller Risiken von Valebo für jeden Patienten individuell beurteilt werden, insbesondere bei einer Anwendung über 5 oder mehr Jahre.

Anwendung bei älteren Menschen: In klinischen Studien gab es keinen altersabhängigen Unterschied im Wirksamkeits- oder Sicherheitsprofil von Alendronsäure. Daher ist eine Dosisanpassung bei älteren Menschen nicht erforderlich.

Anwendung bei Nierenfunktionsstörungen: Bei Patienten mit einer glomerulären Filtrationsrate (GFR) über 35 ml/min ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich. Für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und einer GFR unter 35 ml/min wird Alendronsäure auf Grund mangelnder Erfahrung nicht empfohlen.

Alendronsäure 70 mg Tabletten wurden zur Behandlung der Glucocorticoid-induzierten Osteoporose nicht untersucht.

Kinder und Jugendliche: Alendronsäure wird nicht zur Anwendung bei Kindern unter 18 Jahren empfohlen, da keine ausreichenden Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit bei Erkrankungen im Zusammenhang mit Osteoporose im Kindesalter zur Verfügung stehen (siehe auch Abschnitt 5.1).

Alfacalcidol- Weichkapseln:

Alfacalcidol-Weichkapseln sollten am Abend eingenommen werden.

Die empfohlene Dosierung beträgt 1 ^g pro Tag. Während der Therapie sollte die Serumcalciumkonzentration überwacht werden und bei erhöhten Werten (> 2,6 mmol/l) muss überprüft werden, ob zusätzliche calciumhaltige Substanzen eingenommen werden. Ist dies der Fall, muss deren Einnahme abgebrochen werden. Ist dies nicht möglich, muss die Einnahme der Alfacalcidol-Weichkapseln unterbrochen werden, bis wieder normale Serumcalciumkonzentrationen erreicht sind (2,2-2,6 mmol/l).

Die Kapseln sollen im Ganzen mit einer ausreichenden Menge Flüssigkeit geschluckt werden. Über die Dauer der Behandlung ist vom Arzt für jeden Patienten individuell zu entscheiden.

Die Einnahme von Valebo muss unterbrochen werden, wenn eine der Formulierungen für den Patienten nicht geeignet ist.

Die beiden Bestandteile von Valebo, Alendronsäure und Alfacalcidol, können entgegengesetzte Wirkungen ausüben, um größere Schwankungen der Serumcalciumkonzentration zu vermeiden.

Beide Substanzen können die Calciumkonzentration im Blut beeinflussen: Alendronsäure kann sie vermindern, Alfacalcidol erhöhen. Der behandelnde Arzt sollte dies beachten.

Auf Grund der Art des Krankheitsprozesses bei Osteoporose ist Valebo für den Langzeitgebrauch bestimmt. Die Dauer der Behandlung ist von dem osteoporotischen Frakturrisiko abhängig; Ihr Arzt wird entscheiden, wie lange Sie Valebo einnehmen müssen.

Valebo ist bei Kindern und Jugendlichen kontraindiziert.

4.3    Gegenanzeigen

•    Überempfindlichkeit gegen Alendronsäure, Alfacalcidol oder Erdnussöl oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

•    Erkrankungen des Ösophagus und andere Faktoren, welche die ösophageale Entleerung verzögern, wie Strikturen oder die Unfähigkeit, für mindestens 30 Minuten aufrecht zu stehen oder zu sitzen.

•    Hypocalcämie (siehe auch Abschnitt 4.4).

•    Bekannte Vitamin-D-Überempfindlichkeit.

•    Manifeste Vitamin-D-Intoxikation.

•    Calciumkonzentrationen im Plasma über 2,6 mmol/l, ein Calcium-Phosphat-Produkt über 3,7 (mmol/l)² und Alkalose mit pH-Werten über 7,44 im venösen Blut (Milch-AlkaliSyndrom, Burnett-Syndrom).

•    Hypercalcämie.

•    Hypermagnesiämie.

•    Dialysepatienten.

•    Patienten mit Nierensteinen in der Vorgeschichte oder mit Sarkoidose haben ein größeres Risiko.

•    Kinder und Jugendliche.

•    Achalasie.

Die beiden Bestandteile von Valebo, Alendronsäure und Alfacalcidol, können entgegengesetzte Wirkungen ausüben, um größere Schwankungen der Serumcalciumkonzentration zu vermeiden. Beide Substanzen können die Calciumkonzentration im Blut beeinflussen: Alendronsäure kann sie vermindern, Alfacalcidol erhöhen. Der behandelnde Arzt sollte dies beachten.

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Alendronsäure-Tabletten:

Alendronsäure kann lokale Irritationen der Schleimhäute des oberen Gastrointestinaltrakts verursachen. Auf Grund der möglichen Verschlechterung einer zugrunde liegenden Erkrankung sollte Alendronsäure bei Patienten mit aktiven Problemen im Bereich des oberen Gastrointestinaltrakts wie Dysphagie, Erkrankungen des Ösophagus, Gastritis, Duodenitis oder Ulzera sowie Patienten mit kürzlich aufgetretenen (innerhalb des letzten Jahres) schweren gastrointestinalen Erkrankungen wie z. B. peptisches Ulkus, aktive gastrointestinale Blutungen oder chirurgische Eingriffe im oberen Gastrointestinaltrakt außer Pyloroplastik nur unter besonderer Vorsicht gegeben werden (siehe auch Abschnitt 4.3).

Ösophageale Reaktionen, wie Ösophagitis, ösophageale Ulzera und ösophageale Erosionen, selten gefolgt von ösophagealen Strikturen, wurden bei Patienten unter der Einnahme von Alendronsäure berichtet (teilweise waren diese schwerwiegend und erforderten eine Krankenhauseinweisung). Die behandelnden Ärzte sollten deshalb aufmerksam auf alle Anzeichen und Symptome achten, die auf mögliche ösophageale Reaktionen hinweisen, und die Patienten sollen darauf hingewiesen werden, beim Auftreten von Symptomen ösophagealer Irritation wie Dysphagie, Schmerzen beim

Schlucken oder retrosternale Schmerzen oder neues oder sich verschlimmerndes Sodbrennen das Arzneimittel abzusetzen und ärztliche Beratung einzuholen.

Das Risiko schwerer ösophagealer Nebenwirkungen scheint bei Patienten erhöht zu sein, die Alendronsäure nicht korrekt und/oder nach dem Auftreten von Symptomen, die auf eine ösophageale Reizung hinweisen, weiter einnehmen. Es ist sehr wichtig, dass alle Dosierungsanweisungen an den Patienten weitergegeben und vom Patienten verstanden werden (siehe Abschnitt 4.2). Die Patienten sollen darüber informiert werden, dass das Risiko für ösophageale Probleme erhöht sein kann, wenn sie diese Anweisungen nicht einhalten.

Bei Patienten mit bekanntem Barrett-Ösophagus sollte der verordnende Arzt den Nutzen und die möglichen Risiken von Alendronsäure jeweils individuell abwägen.

Während in groß angelegten klinischen Studien kein erhöhtes Risiko beobachtet wurde, wurde selten (nach der Markteinführung) über Magen- und Duodenalulzera, darunter manche schwerwiegend und mit Komplikationen, berichtet. Ein kausaler Zusammenhang kann nicht ausgeschlossen werden.

Osteonekrose des Kiefers, üblicherweise im Zusammenhang mit einer Zahnextraktion und/oder einer lokalen Infektion (einschließlich Osteomyelitis), wurde bei Krebspatienten berichtet, deren Therapieregime vorwiegend intravenös verabreichte Bisphosphonate enthielten. Viele dieser Patienten erhielten auch eine Chemotherapie und Corticosteroide. Osteonekrose des Kiefers wurde auch bei Osteoporosepatienten unter oralen Bisphosphonaten berichtet.

Bei der Beurteilung des individuellen Risikos für die Entwicklung einer Osteonekrose des Kiefers sollten folgende Risikofaktoren beachtet werden:

•    Potenz des Bisphosphonats (am höchsten für Zoledronsäure), Art der Anwendung (siehe oben) und kumulative Dosis

•    Krebs, Chemotherapie, Strahlentherapie, Corticosteroide, Rauchen

•    Zahnerkrankungen in der Krankengeschichte, schlechte Mundhygiene, Parodontitis, invasive zahnärztliche Eingriffe und schlecht angepasster Zahnersatz.

Eine zahnärztliche Untersuchung mit geeigneten Präventionsmaßnahmen sollte vor einer Behandlung mit oralen Bisphosphonaten in Erwägung gezogen werden, wenn die Patienten einen schlechten Zahnstatus aufweisen.

Während der Behandlung sollten die Patienten kieferchirurgische Eingriffe soweit möglich vermeiden. Wenn Patienten während einer Bisphosphonat-Therapie eine Osteonekrose des Kiefers entwickeln, kann ein kieferchirurgischer Eingriff zu einer Verschlechterung führen. Es stehen keine Daten zur Verfügung, die Hinweise geben, ob das Absetzen einer Bisphosphonat-Therapie bei Patienten, die einen kieferchirurgischen Eingriff benötigen, das Risiko einer Osteonekrose des Kiefers vermindert. Die klinische Einschätzung durch den behandelnden Arzt ist maßgebend für die Therapieplanung bei jedem Patienten auf Basis einer individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung.

Während einer Bisphosphonat-Behandlung sollten alle Patienten zu einer guten Mundhygiene sowie zu regelmäßigen Vorsorgeuntersuchungen beim Zahnarzt angehalten werden und sie sollten über alle oralen Symptome wie bewegliche Zähne, Schmerzen oder Schwellungen berichten.

Bei der Anwendung von Bisphosphonaten wurde über Knochennekrosen des äußeren Gehörgangs berichtet, und zwar hauptsächlich im Zusammenhang mit Langzeitbehandlungen. Zu den möglichen Risikofaktoren für eine Knochennekrose des äußeren Gehörgangs zählen die Anwendung von Steroiden und chemotherapeutischen Behandlungen und/oder lokale Risikofaktoren wie z. B. Infektionen oder Traumata. Die Möglichkeit einer Knochennekrose des äußeren Gehörgangs sollte bei Patienten, die Bisphosphonate erhalten und mit Ohrsymptomen, einschließlich chronischer Ohreninfektionen, vorstellig werden, in Betracht gezogen werden.

Atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen wurden unter Bisphosphonat-Therapie berichtet, vor allem bei Patienten unter Langzeitbehandlung gegen Osteoporose. Diese transversalen oder kurzen Schrägfrakturen können überall entlang des Oberschenkelknochens auftreten, direkt unterhalb des Trochanter minor bis direkt oberhalb der Femurkondylen. Diese Frakturen entstehen nach einem minimalen Trauma oder ohne Trauma und manche Patienten verspüren Oberschenkel- oder Leistenschmerzen oft im Zusammenhang mit Anzeichen einer Niedrig-Energie-Fraktur in bildgebenden Verfahren Wochen bis Monate vor dem Auftreten einer manifesten Femurfraktur. Frakturen treten häufig bilateral auf. Aus diesem Grund sollte bei Patienten, die mit Bisphosphonaten behandelt werden und eine Femurschaftfraktur hatten, das kontralaterale Femur ebenfalls untersucht werden. Über eine schlechte Heilung dieser Frakturen ist ebenfalls berichtet worden. Bei Patienten mit Verdacht auf eine atypische Femurfraktur sollte ein Absetzen der Bisphosphonat-Therapie, vorbehaltlich einer Beurteilung des Patienten, auf Grundlage einer individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung in Betracht gezogen werden.

Während einer Behandlung mit Bisphosphonaten sollte den Patienten geraten werden, über jegliche Oberschenkel-, Hüft- oder Leistenschmerzen zu berichten und jeder Patient mit diesen Symptomen sollte auf eine unvollständige Femurfraktur hin untersucht werden.

Knochen-, Gelenk- und/oder Muskelschmerzen wurden bei Patienten unter Therapie mit Bisphosphonaten berichtet. Nach Markteinführung waren diese Symptome selten schwerwiegend und/oder mit Einschränkungen der Beweglichkeit verbunden (siehe Abschnitt 4.8). Der Zeitpunkt des Auftretens dieser Symptome variierte von einem Tag bis zu mehreren Monaten nach Therapiebeginn. Bei den meisten Patienten gingen die Beschwerden nach dem Absetzen der Therapie zurück. Bei einem Teil der Patienten traten die Symptome erneut auf, wenn die Therapie mit demselben oder einem anderen Bisphosphonat wieder aufgenommen wurde.

Die Patienten sollten angewiesen werden, dass sie nach Vergessen einer Dosis von Alendronsäure eine Tablette an dem Morgen einnehmen sollten, nachdem sie ihr Versäumnis bemerkt haben. Sie sollten nicht zwei Tabletten am gleichen Tag einnehmen, sondern weiterhin eine Tablette einmal wöchentlich wie ursprünglich vorgesehen an dem von ihnen gewählten Tag.

Alendronsäure wird für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit einer GFR unter 35 ml/min (siehe Abschnitt 4.2) nicht empfohlen.

Weitere Ursachen für eine Osteoporose außer Östrogenmangel und Alter sollten erwogen werden.

Eine bestehende Hypocalcämie muss ausgeglichen werden, bevor die Therapie mit Alendronsäure begonnen wird (siehe Abschnitt 4.3). Andere Erkrankungen, die den Mineralstoffwechsel beeinträchtigen (wie Vitamin-D-Mangel und Hypoparathyreoidismus), sollten vor Beginn der Therapie mit Alendronsäure ebenfalls adäquat behandelt werden. Bei Patienten mit diesen Erkrankungen sollten unter der Therapie mit Alendronsäure die Serumcalciumkonzentrationen und Symptome einer Hypocalcämie überwacht werden.

Auf Grund der positiven Wirkungen von Alendronsäure auf die Zunahme des Knochenmineralgehalts können Abnahmen der Serumcalcium- und -phosphatkonzentrationen auftreten. Diese Veränderungen sind üblicherweise geringfügig und asymptomatisch. Jedoch wurden selten Fälle symptomatischer Hypocalcämie berichtet, manche auch schwer, die oft bei Patienten mit entsprechenden prädisponierenden Faktoren auftraten (z. B. Hypoparathyreoidismus, Vitamin-D-Mangel und Calcium-Malabsorption).

Die Sicherstellung einer angemessenen Calciumaufnahme ist von besonderer Bedeutung bei Patienten, die Glucocorticoide erhalten.

Alfacalcidol kann das Ausmaß einer Hypercalcämie und/oder Hypercalcurie verstärken, wenn es an Patienten mit Erkrankungen verabreicht wird, die mit einer unkontrollierten Überproduktion von Calcitriol verbunden sind (z. B. Leukämien, Lymphome, Sarkoidose). Bei diesen Patienten sollten Urin- und Serumcalciumkonzentrationen überwacht werden. Die klinischen Symptome einer Hypercalcämie sind uncharakteristisch (z. B. Schwäche, Ermüdung, vermehrtes Durstgefühl, gastrointestinale Symptome und Juckreiz). Eine Hypercalcämie kann durch das Absetzen der Behandlung bis zu einer Rückkehr der Plasmacalciumkonzentrationen auf Normalwerte rasch korrigiert werden.

Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz sollten Alfacalcidol 1 Mikrogramm Weichkapseln nicht einnehmen und daher nicht mit Valebo behandelt werden.

Da Alendronsäure auf Grund unzureichender Erfahrungen für Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance unter 35 ml/min) nicht empfohlen werden kann, wird Valebo nicht zur Behandlung von Dialysepatienten empfohlen.

Valebo enthält Erdnussöl. Wenn Sie allergisch gegen Erdnüsse oder Soja sind, dürfen Sie dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Valebo enthält Alkohol (weniger als 100 mg pro Kapsel).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Alendronsäure-Tabletten:

Bei gleichzeitiger Einnahme besteht die Wahrscheinlichkeit von Wechselwirkungen von Speisen und Getränken (einschließlich Mineralwasser), Calciumsupplementen, Antazida sowie einigen oral einzunehmenden Arzneimitteln mit der Resorption von Alendronsäure. Daher müssen die Patienten nach der Einnahme von Alendronsäure mindestens 30 Minuten warten, bevor sie andere orale Arzneimittel einnehmen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Andere klinisch signifikante Arzneimittelwechselwirkungen sind nicht zu erwarten. In klinischen Studien erhielt eine Reihe von Patienten zusammen mit Alendronat Östrogen (intravaginal, transdermal oder oral). Mit der kombinierten Anwendung in Zusammenhang stehende unerwünschte Ereignisse wurden bei diesen Patienten nicht beobachtet.

Da die Anwendung von nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) mit gastrointestinalen Irritationen einhergehen kann ist, ist bei gleichzeitiger Anwendung mit Alendronat Vorsicht geboten.

Spezifische Interaktionsstudien wurden mit Alendronat nicht durchgeführt. Es wurde aber in klinischen Studien zusammen mit einer Reihe anderer häufig verschriebener Arzneimittel verwendet, ohne dass klinisch relevante Wechselwirkungen auftraten.

Alfacalcidol- Weichkapseln:

Vitamin D und seine Derivate dürfen nicht zusammen mit Alfacalcidol verabreicht werden.

Da es sich bei Alfacalcidol um ein hochwirksames Vitamin-D-Derivat handelt, verursacht die gleichzeitige Einnahme wahrscheinlich einen additiven Effekt und führt damit ein höheres Risiko einer Hypercalcämie mit sich.

Eine Hypercalcämie kann bei Patienten, die mit Digitalispräparaten behandelt werden, zu kardialen Arrhythmien führen.

Patienten, die gleichzeitig ein Digitalispräparat und Alfacalcidol 1 Mikrogramm Weichkapseln einnehmen, müssen daher engmaschig überwacht werden.

Patienten, die Alfacalcidol 1 Mikrogramm Weichkapseln und Barbiturate oder enzyminduzierende Antikonvulsiva einnehmen, benötigen höhere Dosierungen von Alfacalcidol, um den erwünschten Effekt zu erzielen. Diphenylhydantoin kann die Wirkung von Alfacalcidol ebenfalls beeinträchtigen.

Ebenso können Glucocorticoide den Effekt von Alfacalcidol abschwächen.

Da Gallensalze eine wichtige Rolle bei der Resorption von Alfacalcidol spielen, kann eine Langzeitbehandlung mit gallensäurebindenden Arzneimitteln (Colestyramin, Colestipol), Sucralfat und Antazida mit einem hohen Aluminiumgehalt schädlich sein. Alfacalcidol 1 Mikrogramm Weichkapseln und aluminiumhaltige Antazida sollten daher nicht zur gleichen Zeit eingenommen werden, sondern es sollte ein Abstand von 2 Stunden eingehalten werden.

Die Wirkung von Alfacalcidol wird bei peri- und postmenopausalen Frauen durch die gleichzeitige Verabreichung von Östrogenen verstärkt.

Das Risiko einer Hypercalcämie wird durch die gleichzeitige Verabreichung von calciumhaltigen Produkten, Thiaziden oder anderen Arzneimitteln, die die Calciumkonzentration im Blut steigern, erhöht.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Valebo ist nur für die Anwendung bei postmenopausalen Frauen vorgesehen und ist daher weder während der Schwangerschaft noch von stillenden Frauen anzuwenden.

Schwangerschaft

Es liegen keine geeigneten Daten zur Anwendung von Valebo bei schwangeren Frauen vor. Tierstudien mit Alendronat lassen keinen Hinweis auf direkt schädigende Wirkungen im Hinblick auf die Schwangerschaft, die embryonale/fetale oder postnatale Entwicklung erkennen. Alendronat, das an trächtige Ratten gegeben wurde, verursachte Dystokie, die mit einer Hypocalcämie in Zusammenhang stand (siehe Abschnitt 5.3). In Tierstudien wurde unter hohen Vitamin-D-Dosen Hypercalcämie und Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3) nachgewiesen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Alendronat in die Muttermilch übergeht. Alfacalcidol und einige seiner aktiven Metaboliten gehen in die Muttermilch über.

Fertilität

Bisphosphonate lagern sich in die Knochenmatrix ein, von der sie allmählich über mehrere Jahre hinweg freigesetzt werden. Die Menge an Bisphosphonat, die in den Knochen eines Erwachsenen eingelagert wird, und damit die Menge, die zur Rückfreisetzung in den systemischen Kreislauf zur Verfügung steht, hängt direkt von Dosis und Dauer der Bisphosphonat-Therapie ab (siehe Abschnitt 5.2). Es liegen keine Daten über das fetale Risiko beim Menschen vor. Es besteht jedoch ein theoretisches Risiko für fetale Schäden, vorwiegend am Skelett, wenn eine Frau nach Abschluss einer Bisphosphonat-Therapie schwanger wird. Der Einfluss verschiedener Variablen wie die Zeit vom Abbruch der Bisphosphonat-Therapie und die Art der Anwendung (intravenös oder oral), auf dieses Risiko ist nicht untersucht worden.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Alendronsäure und Alfacalcidol haben keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8    Nebenwirkungen

Alendronsäure:

In einer 1-Jahres-Studie an postmenopausalen Frauen mit Osteoporose waren die Gesamtsicherheitsprofile von Alendronsäure 70 mg Tabletten einmal wöchentlich (n = 519) und Alendronsäure 10 mg einmal täglich (n = 370) vergleichbar.

In zwei 3-Jahres-Studien mit praktisch identischem Design an postmenopausalen Frauen (Alendronsäure 10 mg: n = 196, Placebo: n = 397) waren die Gesamtsicherheitsprofile von Alendronsäure 10 mg einmal täglich und Placebo vergleichbar.

Unerwünschte Ereignisse, die von den Untersuchern als möglicherweise, wahrscheinlich oder sicher arzneimittelbezogen eingeschätzt wurden, sind unten dargestellt, falls sie bei > 1 % der mit Alendronsäure 10 mg einmal täglich behandelten Patienten und mit höherer Inzidenz als bei Patienten auftraten, die in den 3-Jahres-Studien Placebo erhalten hatten. Siehe Tabelle 1:

	1-Jahres-Studie		3-Jahres-Studien
	Alendronsäure 70 mg einmal wöchentlich (n = 519) [%]	Alendronsäure 10 mg einmal täglich (n = 370) [%]	Alendronsäure 10 mg einmal täglich (n = 196) [%]	Placebo (n = 397) [%]
Gastrointestinal
Abdominal schmerzen	3,7	3,0	6,6	4,8
Dyspepsie	2,7	2,2	3,6	3,5
Säurereflux	1,9	2,4	2,0	4,3
Übelkeit	1,9	2,4	3,6	4,0
abdominale Auftreibungen	1,0	1,4	1,0	0,8
Obstipation	0,8	1,6	3,1	1,8
Diarrhoe	0,6	0,5	3,1	1,8
Dysphagie	0,4	0,5	1,0	0,0
Blähungen	0,4	1,6	2,6	0,5
Gastritis	0,2	1,1	0,5	1,3
Magenulkus	0,0	1,1	0,0	0,0
Ösophagusulkus	0,0	0,0	1,5	0,0
Muskuloskelettal
muskuloskelettale Schmerzen (Knochen, Muskel oder Gelenke)	2,9	3,2	4,1	2,5
Muskelkrämpfe	0,2	1,1	0,0	1,0
Neurologisch
Kopfschmerzen	0,4	0,3	2,6	1,5

Folgende Nebenwirkungen wurden ebenfalls während klinischer Studien und/oder nach Markteinführung berichtet:

Sehr häufig: > 1/10 Häufig: > 1/100 bis < 1/10 Gelegentlich: > 1/1.000 bis < 1/100 Selten: > 1/10.000 bis < 1/1.000 Sehr selten: < 1/10.000

Nicht bekannt: auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar Alendronsäure-Tabletten:

Erkrankungen des Immunsystems:

Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Urtikaria und Angioödem.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:

Selten: symptomatische Hypocalcämie [meist bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren (siehe Abschnitt 4.4)].

Erkrankungen des Nervensystems:

Häufig: Kopfschmerzen, Schwindelgefühl

Gelegentlich: Dysgeusie (die Häufigkeit in klinischen Studien war in der Arzneimittel- und Placebogruppe ähnlich).

Augenerkrankungen:

Gelegentlich: Augenentzündungen (Uveitis, Skleritis, Episkleritis).

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths:

Häufig: Vertigo (die Häufigkeit in klinischen Studien war in der Arzneimittel- und Placebogruppe ähnlich).

Sehr selten: Knochennekrose des äußeren Gehörgangs (Nebenwirkung der Arzneimittelklasse der Bisphosphonate).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Häufig: Bauchschmerzen, Dyspepsie, Verstopfung, Durchfall, Flatulenz, ösophageales Ulkus*, Dysphagie*, aufgetriebenes Abdomen, saures Aufstoßen.

Gelegentlich: Übelkeit, Erbrechen, Gastritis, Ösophagitis*, ösophageale Erosionen*, Meläna (die Häufigkeit in klinischen Studien war in der Arzneimittel- und Placebogruppe ähnlich).

Selten: Ösophagusstriktur*, oropharyngeale Ulzerationen*, Perforationen, Ulzera und Blutungen im oberen Gastrointestinaltrakt (PUBs).

* Siehe Abschnitte 4.2 und 4.4.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Häufig: Alopezie, Pruritus (die Häufigkeit in klinischen Studien war in der Arzneimittel- und Placebogruppe ähnlich).

Gelegentlich: Hautausschlag, Erythem.

Selten: Ausschlag mit Photosensitivität, schwere Hautreaktionen einschließlich Stevens-JohnsonSyndrom und toxische epidermale Nekrolyse (diese Nebenwirkung wurde nach Markteinführung beobachtet. Die Häufigkeit „selten“ wurde auf Grundlage relevanter klinischer Studien geschätzt).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:

Sehr häufig: muskuloskelettale (Knochen-, Muskel- oder Gelenk-) Schmerzen, manchmal auch stark (die Häufigkeit in klinischen Studien war in der Arzneimittel- und Placebogruppe ähnlich, siehe Abschnitt 4.4).

Häufig: Gelenkschwellungen (die Häufigkeit in klinischen Studien war in der Arzneimittel- und Placebogruppe ähnlich).

Selten: Osteonekrose des Kiefers (diese Nebenwirkung wurde nach Markteinführung beobachtet. Die Häufigkeit „selten“ wurde auf Grundlage relevanter klinischer Studien geschätzt, siehe Abschnitt 4.4).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Häufig: Asthenie, peripheres Ödem (die Häufigkeit in klinischen Studien war in der Arzneimittelund Placebogruppe ähnlich).

Gelegentlich: vorübergehende Symptome einer Akute-Phase-Reaktion (Myalgie, Unwohlsein und selten Fieber), üblicherweise bei Therapiebeginn (die Häufigkeit in klinischen Studien war in der Arzneimittel- und Placebogruppe ähnlich).

Nach Markteinführung wurden folgende Reaktionen berichtet (Häufigkeit „selten“): atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen (unerwünschte Wirkung der Substanzklasse der Bisphosphonate.

Alfacalcidol-Weichkapseln:

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei Patienten beobachtet, die mit Alfacalcidol-Weichkapseln behandelt wurden:

Sehr häufig: > 1/10 Häufig: > 1/100 bis < 1/10 Gelegentlich: > 1/1.000 bis < 1/100 Selten: > 1/10.000 bis < 1/1.000 Sehr selten: < 1/10.000

Nicht bekannt: auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Selten: allergische Reaktionen, anaphylaktischer Schock (hervorgerufen hauptsächlich durch Erdnussöl, einen der sonstigen Bestandteile von Alfacalcidol 1 Mikrogramm Weichkapseln), Hypercalcämie (erhöhte Calciumkonzentrationen im Blut). Die klinischen Symptome einer Hypercalcämie sind uncharakteristisch (z. B. Schwäche, Ermüdung, vermehrtes Durstgefühl, gastrointestinale Symptome und Juckreiz).

Sehr selten: heterotope Kalzifizierungen (Hornhaut und Blutgefäße) können bei Patienten unter Alfacalcidol-Einnahme auftreten und haben sich als reversibel erwiesen.

Frühere Erfahrungen haben gezeigt, dass leichte, vorübergehende Anstiege der Phosphatkonzentration bei Patienten unter Alfacalcidol-Einnahme nur selten auftreten. Solchen Anstiegen kann durch Gabe von Inhibitoren der Phosphatresorption (z. B. Calciumpräparate) begegnet werden.

Bei Patienten unter Therapie mit Alfacalcidol-Weichkapseln müssen die Konzentrationen von Calcium und Phosphat im Blut regelmäßig kontrolliert werden. Diese Kontrollen sollten in wöchentlichen bis monatlichen Abständen durchgeführt werden. Zu Beginn der Behandlung können häufigere Bestimmungen notwendig sein.

Die beiden Bestandteile von Valebo, Alendronsäure und Alfacalcidol, können entgegengesetzte Wirkungen ausüben, um größere Schwankungen der Serumcalciumkonzentration zu vermeiden. Beide Substanzen können die Calciumkonzentration im Blut beeinflussen: Alendronsäure kann sie senken, Alfacalcidol erhöhen. Der behandelnde Arzt sollte dies beachten.

4.9 Überdosierung

Alendronsäure:

Infolge einer oralen Überdosis können Hypocalcämie, Hypophosphatämie und Nebenwirkungen im oberen Gastrointestinaltrakt wie Magenverstimmung, Sodbrennen, Ösophagitis, Gastritis oder Ulzera auftreten.

Spezifische Erfahrungen zur Behandlung einer Überdosis mit Alendronsäure liegen nicht vor. Bei einer Überdosis mit Alendronsäure sollten Milch oder Antazida gegeben werden, um Alendronsäure zu binden. Wegen des Risikos einer ösophagealen Irritation sollten keine Maßnahmen zum Erbrechen eingeleitet werden und der Patient sollte sich vollständig aufrecht halten.

Alfacalcidol:

Bei Patienten, die eine einzelne versehentliche Überdosis (25-30 pg Alfacalcidol) eingenommen hatten, wurden keine Schädigungen beobachtet.

Länger andauernde Überdosierungen von Alfacalcidol-Weichkapseln können Hypercalcämien hervorrufen, die unter bestimmten Umständen lebensbedrohlich sein können.

Das klinische Bild eines Hypercalcämiesyndroms ist uncharakteristisch: Asthenie, Fatigue, Erschöpfung, Kopfschmerzen, gastrointestinale Symptome (Übelkeit, Erbrechen, Obstipation oder Diarrhöe, Sodbrennen), trockener Mund, Schmerzen in Muskeln, Knochen und Gelenken, Juckreiz oder Palpitationen. Polyurie, Polydipsie, Nykturie und Proteinurie können ebenfalls auftreten, wenn die Konzentrationsfähigkeit der Nieren beeinträchtigt ist. Zusätzlich zu einer Dosisreduktion oder dem vorübergehenden Absetzen von Alfacalcidol können je nach Schwere der Hypercalcämie die folgenden Maßnahmen ergriffen werden: calciumarme oder calciumfreie Ernährung, Flüssigkeitsgabe, Dialyse, Schleifendiuretika, Glucocorticoide und Calcitonin.

Im Falle einer akuten Überdosierung kann eine frühzeitige Magenspülung und/oder Gabe von Paraffinöl die Resorption vermindern und die Ausscheidung über den Stuhl beschleunigen.

Es gibt kein spezifisches Antidot für eine Überdosis von Alfacalcidol-Weichkapseln.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe:

Mittel zur Behandlung von Knochenerkrankungen, Mittel mit Einfluss auf die Knochenstruktur und die Mineralisation - Alendronsäure und Alfacalcidol, Sequenzialpräparate

ATC-Code: M05BB06

Alendronsäure:

Der Wirkstoff ist ein Bisphosphonat, das die durch Osteoklasten vermittelte Knochenresorption hemmt, ohne eine direkte Wirkung auf die Knochenbildung auszuüben. Studien zur Präklinik zeigten, dass Alendronsäure sich bevorzugt an den Stellen der aktiven Resorption konzentriert. Die Aktivität der Osteoklasten wird gehemmt, Rekrutierung und Anbindung der Osteoklasten sind jedoch nicht betroffen. Der unter Therapie mit Alendronsäure gebildete Knochen ist von normaler Qualität.

Behandlung der postmenopausalen Osteoporose

Osteoporose wird definiert als eine Knochendichte (bone mineral density, BMD) an Wirbelsäule oder Hüfte, die 2,5 Standardabweichungen unter dem Mittelwert für eine normale, junge Bevölkerung liegt, oder ungeachtet der Knochendichte als vorliegende pathologische Fraktur.

Die therapeutische Gleichwertigkeit von Alendronsäure 70 mg einmal wöchentlich (n = 519) und Alendronsäure 10 mg einmal täglich (n = 370) wurde in einer Ein-Jahres-Multicenter-Studie an postmenopausalen Frauen mit Osteoporose nachgewiesen. Die Anstiege über die Ausgangswerte der BMD an der Lendenwirbelsäule betrugen nach einem Jahr im Mittel 5,1 % (95%-Konfidenzintervall [KI]: 4,8-5,4 %) in der Gruppe mit 70 mg einmal wöchentlich und 5,4 % (95%KI: 5,0-5,8 %) in der Gruppe mit 10 mg einmal täglich. Die mittleren BMD-Zunahmen betrugen 2,3 % bzw. 2,9 % am Femurhals und 2,9 % bzw. 3,1 % an der gesamten Hüfte in der Gruppe mit 70 mg einmal wöchentlich bzw. in der mit 10 mg täglich. Die zwei Behandlungsgruppen waren auch hinsichtlich der BMD-Zunahmen an anderen Skelettstellen vergleichbar.

Die Wirkungen von Alendronsäure auf die Knochenmasse und Frakturinzidenz bei postmenopausalen Frauen wurden in zwei ersten Wirksamkeitsstudien von identischem Design (n = 994) sowie in der Fraktur-Interventions-Studie (FIT, n = 6.459) untersucht.

In den anfänglichen Wirksamkeitsstudien betrugen die mittleren Anstiege der BMD mit Alendronsäure 10 mg einmal täglich im Verhältnis zu Placebo nach 3 Jahren 8,8 % an der Wirbelsäule, 5,9 % am Femurhals und 7,8 % am Trochanter. Die BMD des Gesamtskeletts stieg ebenfalls signifikant an. In der mit Alendronsäure behandelten Gruppe wurde im Vergleich zur Placebogruppe eine Reduktion um 48 % (Alendronsäure 3,2 % gegenüber Placebo 6,2 %) bei dem Anteil von Patientinnen erreicht, die eine oder mehrere Wirbelfrakturen erlitten. In der Zwei-Jahres-Verlängerung dieser Studien hielten die Anstiege der BMD von Wirbelsäule und Trochanter weiterhin an; auch die BMD des Femurhalses und des gesamten Körpers wurde aufrechterhalten.

FIT bestand aus zwei placebokontrollierten Studien, bei denen Alendronsäure täglich (5 mg einmal täglich über 2 Jahre und anschließend 10 mg einmal täglich weiterhin entweder über 1 oder 2 Jahre) eingenommen wurde:

•    FIT 1: Drei-Jahres-Studie an 2.027 Patientinnen mit mindestens einer vorbestehenden Wirbel-(Kompressions-)Fraktur. In dieser Studie reduzierte die tägliche Gabe von Alendronsäure das Auftreten von mindestens einer neuen Wirbelfraktur um 47 % (Alendronsäure 7,9 % gegenüber Placebo 15,0 %). Zusätzlich wurde eine statistisch signifikante Reduktion der Inzidenz von Hüftfrakturen (1,1 % gegenüber 2,2 %; Reduktion um 51 %) festgestellt.

•    FIT 2: Vier-Jahres-Studie an 4.432 Patientinnen mit einer niedrigen Knochenmasse, aber ohne vorbestehende Wirbelfraktur. In dieser Studie wurde in der Analyse der Subgruppe mit osteoporotischen Frauen (37 % der Gesamtzahl, die nach der o. g. Definition an Osteoporose litten) ein signifikanter Unterschied in der Inzidenz von Hüftfrakturen (Alendronsäure 1,0 % gegenüber Placebo 2,2 %; Reduktion um 56 %) und in der Inzidenz von mindestens einer Wirbelfraktur (2,9 % gegenüber 5,8 %; Reduktion um 50 %) beobachtet.

Laborwerte

In klinischen Studien wurden asymptomatische, leichte und vorübergehende Abnahmen der Serumcalcium- und -phosphatkonzentrationen bei ca. 18 % beziehungsweise 10 % der Patienten beobachtet, die Alendronsäure 10 mg/Tag einnahmen, gegenüber ca. 12 % und 3 % derjenigen, die Placebo einnahmen. Dennoch traten Abnahmen der Serumcalciumkonzentrationen bis < 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) und der Serumphosphatkonzentrationen bis < 2,0 mg/dl (0,65 mmol/l) in beiden Behandlungsgruppen mit ähnlicher Häufigkeit auf.

Kinder und Jugendliche:

Alendronsäure wurde bei einer kleinen Anzahl von Patienten unter 18 Jahren mit Osteogenesis imperfecta untersucht. Die Ergebnisse reichen nicht aus, um die Anwendung von Alendronsäure-Natrium bei pädiatrischen Patienten mit Osteogenesis imperfecta zu empfehlen.

Alfacalcidol:

Alfacalcidol (1-alpha-Hydroxycholecalciferol) wird in der Leber sehr schnell in Calcitriol (1,25-Dihydroxycholecalciferol) umgewandelt. Calcitriol wird als Hauptmetabolit von Cholecalciferol (Vitamin D3) betrachtet und erhält das Gleichgewicht im Calcium- und Phosphatstoffwechsel aufrecht. Der hauptsächliche Wirkmechanismus von Alfacalcidol beruht auf der Erhöhung der Konzentration von 1,25-Dihydroxycholecalciferol im Kreislauf, was zu einem Anstieg der intestinalen Resorption von Calcium und Phosphat führt. Dies fördert die Knochenmineralisation, vermindert die Konzentration von Parathormon und hemmt die Knochenresorption.

Bei Personen mit gestörter 1-alpha-Hydroxylierung in der Niere erlaubt die Gabe von Alfacalcidol eine ausreichende Bildung von Calcitriol und wirkt damit einem Vitamin-D-Mangel entgegen.

Kombination von Alendronsäure und Alfacalcidol (Valebo):

Die Kombination erleichtert die Behandlung der Osteoporose. Beide Wirkstoffe, Alendronsäure und Alfacalcidol, erhöhen den Mineralgehalt der Knochen, die Wirkmechanismen sind jedoch unterschiedlich und synergistisch. Die Hemmung der katabolen Vorgänge am Knochen durch Alendronsäure wird durch die anabolen Wirkungen am Knochen von Alfacalcidol unterstützt. Alendronsäure vermindert das Risiko für vertebrale und nicht-vertebrale Frakturen wie z. B. Hüftfrakturen. In einigen klinischen Studien hat sich gezeigt, dass Alfacalcidol bei älteren Patienten das Risiko von Stürzen vermindert. Auf Grund der pharmakologischen Wirkungen beider Stoffe werden durch die kombinierte Einnahme die möglichen Risiken von Hypocalcämie, Hypercalcämie und Hypercalcurie vermindert.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Alendronsäure:

Resorption

Bezogen auf eine intravenöse Referenzdosis betrug die mittlere orale Bioverfügbarkeit von Alendronsäure bei Frauen 0,64 % für Dosierungen zwischen 5 und 70 mg mit Gabe nach nächtlichem Fasten und 2 Stunden vor Aufnahme eines standardisierten Frühstücks. Die Bioverfügbarkeit nahm entsprechend auf etwa 0,46 % und 0,39 % ab, wenn Alendronsäure eine oder eine halbe Stunde vor einem standardisierten Frühstück eingenommen wurde. In

Osteoporosestudien war Alendronsäure wirksam, wenn es mindestens 30 Minuten vor dem ersten Essen oder Trinken des Tages eingenommen wurde.

Die Bioverfügbarkeit war vernachlässigbar, wenn Alendronsäure mit oder bis zu 2 Stunden nach einem standardisierten Frühstück eingenommen wurde. Die gemeinsame Einnahme von Alendronsäure mit Kaffee oder Orangensaft verminderte die Bioverfügbarkeit um etwa 60 %.

Bei gesunden Personen führte die orale Gabe von Prednison (20 mg dreimal täglich über 5 Tage) zu keiner klinisch bedeutsamen Veränderung der oralen Bioverfügbarkeit von Alendronsäure (mittlerer Anstieg im Bereich von 20 % bis 44 %).

Verteilung

Studien an Ratten haben gezeigt, dass Alendronsäure sich nach intravenöser Gabe von 1 mg/kg vorübergehend im Weichteilgewebe verteilt, dann aber rasch in den Knochen umverteilt oder über den Urin ausgeschieden wird. Das mittlere Steady-State-Verteilungsvolumen beim Menschen beträgt, den Knochen ausgenommen, mindestens 28 Liter. Die Plasmakonzentrationen des Wirkstoffs nach Aufnahme oraler therapeutischer Dosierungen sind zu niedrig für einen analytischen Nachweis (< 5 ng/ml). Die Proteinbindung im menschlichen Plasma beträgt ca. 78 %.

Biotransformation

Es gibt keine Hinweise darauf, dass Alendronsäure beim Tier oder beim Menschen metabolisiert wird.

Elimination

Nach intravenöser Gabe einer Einzeldosis von ¹⁴C-Alendronsäure wurden etwa 50 % der Radioaktivität innerhalb von 72 Stunden in den Urin ausgeschieden, während wenig oder keine Radioaktivität in den Fäzes gefunden wurde. Nach intravenöser Gabe einer Einzeldosis von 10 mg betrug die renale Clearance von Alendronsäure 71 ml/min und die systemische Clearance überschritt nicht 200 ml/min. Die Plasmakonzentrationen fielen innerhalb von 6 Stunden nach intravenöser Gabe um mehr als 95 %. Die terminale Halbwertszeit beim Menschen wird, unter Berücksichtigung der Freisetzung von Alendronsäure aus dem Skelett, auf über 10 Jahre geschätzt. Alendronsäure wird bei Ratten nicht über Säure- oder Basentransportsysteme der Nieren ausgeschieden und daher wird nicht angenommen, dass der Wirkstoff beim Menschen die Ausscheidung anderer Arzneimittel durch diese Transportsysteme beeinflusst.

Charakteristika bei Patienten

Präklinische Studien zeigen, dass der Anteil des Wirkstoffs, der nicht im Knochen abgelagert wird, schnell in den Urin ausgeschieden wird. Bei Tieren wurden nach Langzeitgabe von kumulativen intravenösen Dosen von bis zu 35 mg/kg keine Hinweise auf eine Sättigung der Aufnahmefähigkeit des Knochens gefunden. Obwohl keine klinischen Daten darüber vorliegen, ist es dennoch wahrscheinlich, dass die Elimination von Alendronsäure über die Niere wie im Tiermodell auch bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion reduziert sein wird. Daher ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion eine etwas erhöhte Kumulation von Alendronsäure im Knochen zu erwarten (siehe Abschnitt 4.2).

Alfacalcidol:

Alfacalcidol, der Wirkstoff in Alfacalcidol 1 Mikrogramm Weichkapseln, wurde als Vorstufe von 1-alpha-25-Dihydroxycholecalciferol mittels radioaktiver Markierung in Tierversuchen und beim Menschen geprüft. Bei Vorliegen eines Nierenversagens wurde eine schnelle hepatische 25-Hydroxylierung gezeigt.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Es wurden keine präklinischen Studien mit der Kombination von Alendronsäure und Alfacalcidol durchgeführt.

Alendronsäure

Nicht-klinische Daten auf Grundlage konventioneller Studien zur Sicherheitspharmakologie, zur chronischen Toxizität, zur Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Studien an Ratten zeigten, dass die Gabe von Alendronsäure an trächtige Ratten mit dem Auftreten von Dystokie bei den Muttertieren einherging, die auf eine Hypocalcämie zurückzuführen war. In Studien verursachten hohe Dosierungen bei Ratten ein vermehrtes Auftreten von unvollständiger Ossifikation bei den Feten. Die Bedeutung dieser Beobachtung für den Menschen ist nicht bekannt.

Alfacalcidol

In Tierstudien wurden bei weit höheren Dosen als der therapeutischen Dosis beim Menschen reproduktionstoxische Wirkungen beobachtet.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Tabletten:

Mikrokristalline Cellulose Croscarmellose-Natrium Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Weichkapseln:

Citronensäure Propylgallat (Ph. Eur.)

All-rac-alpha-Tocopherol (Vitamin E)

Ethanol

Erdnussöl

Kapselhülle:

Gelatine Glycerol 85 %

D-Mannitol-D-Glucitol-Sorbitan-höhere-Polyole-Gemisch (0-6 %/25-40 %/20-30 %/12,5-19 %) Titandioxid (E 171)

Drucktinte:

Schellack

Eisen(II,m)-oxid (E 172)

6.2    Inkompatibilitäten Nicht zutreffend.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Aluminium/Aluminiumblisterpackungen mit 1 Tablette (Alendronsäure) und 7 Weichkapseln (Alfacalcidol); Packungsgrößen mit 2, 4 oder 12 Blisterpackungen.

Eine Packung enthält:

2 Blisterpackungen: 2 Alendronsäure-Tabletten und 14 Alfacalcidol-Weichkapseln.

4 Blisterpackungen: 4 Alendronsäure-Tabletten und 28 Alfacalcidol-Weichkapseln.

12 Blisterpackungen: 12 Alendronsäure-Tabletten und 84 Alfacalcidol-Weichkapseln.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7.    INHABER DER ZULASSUNG

Teva Pharma B.V.

Computerweg 10 3542 DR Utrecht Niederlande

8.    ZULASSUNGSNUMMER(N)

85729.00.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 01. Juli 2014

10.    STAND DER INFORMATION

November 2015

11.    VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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