^{Fachinformation}

1. Bezeichnung der Arzneimittel

Valproat - 1 A Pharma 300 mg Retardtabletten

Valproat - 1 A Pharma 500 mg Retardtabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Wirkstoffe: Natriumvalproat und Valproinsäure

Valproat - 1 A Pharma 300 mg Retardtabletten

Jede Retardtablette enthält 200 mg Natriumvalproat und 87 mg Valproinsäure entsprechend insgesamt 300 mg Natriumvalproat.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 28 mg Natrium

Valproat - 1 A Pharma 500 mg Retardtabletten

Jede Retardtablette enthält 333 mg Natriumvalproat und 145 mg Valproinsäure entsprechend insgesamt 500 mg Natriumvalproat.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 47 mg Natrium

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe, Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Retardtablette

Weiße, bohnenförmige Retardtablette mit Bruchrille

Die Retardtablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Primär-generalisierte Epilepsie

Kann auch bei Manifestation einer Epilepsie angewendet werden, welche auf andere Antiepileptika nicht ausreichend anspricht, z. B.:

fokale Epilepsie

Bei primär-generalisierter Epilepsie ist oft eine Monotherapie möglich. Bei der fokalen Epilepsie ist häufiger eine Kombinationsbehandlung einzuleiten, ebenso bei sekundär-generalisierter Epilepsie und bei gemischten Formen von primär-generalisierter und fokaler Epilepsie.

Behandlung von manischen Episoden bei einer bipolaren Störung, wenn Lithium kontraindiziert ist oder nicht vertragen wird. Die weiterführende Behandlung nach einer manischen Episode kann bei Patienten in Erwägung gezogen werden, die auf Valproat bei der Behandlung der akuten Manie angesprochen haben.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Epilepsie

Die wirksame Dosis und die Dauer dieser Langzeittherapie sind individuell zu bestimmen, wobei Anfallsfreiheit bei minimaler Dosierung, besonders in der Schwangerschaft, angestrebt werden sollte.

Während der Dosisanpassung wird eine Überwachung der Patienten empfohlen.

Obwohl eine gute Korrelation zwischen Tagesdosis, Plasmaspiegel und therapeutischer Wirkung nicht nachgewiesen wurde, wird im Allgemeinen ein Plasmaspiegel zwischen 40 und 100 Mikrogramm pro ml (300-700 micromol/l) angestrebt. Trotzdem können auch mit einer niedrigeren oder höheren Konzentration günstige Ergebnisse erzielt werden, insbesondere bei Kindern.

Bei Dosierungen von 35 mg Natriumvalproat/kg Körpergewicht pro Tag und mehr ist eine Überwachung der Plasmaspiegel empfehlenswert.

Die volle Wirkung wird in einigen Fällen erst nach 4-6 Wochen erreicht. Die Tagesdosen sollten deshalb nicht zu früh über mittlere Werte hinaus gesteigert werden.

Eine maximale Tagesdosis von 60 mg Natriumvalproat/kg Körpergewicht/Tag sollte nicht überschritten werden.

Wird eine Vorbehandlung mit schnell-freisetzenden Darreichungsformen auf Valproat - 1 A PharmaRetardtabletten umgestellt, muss eine Aufrechterhaltung der Serumspiegel sicher gestellt sein.

Grundsätzlich können folgende Dosierungsschemen angewendet werden:

Monotherapie

Initialdosis

Erwachsene und Kinder

Initial werden 10-15 mg Natriumvalproat/kg Körpergewicht pro Tag in zwei oder mehr Dosen während der Mahlzeiten eingenommen; wöchentliche Dosiserhöhung in Schritten von 5-10 mg Natriumvalproat/kg Körpergewicht pro Tag bis die gewünschte therapeutische Wirkung erreicht ist.

Erhaltungsdosis

Im Durchschnitt werden 20-30 mg Natriumvalproat/kg Körpergewicht pro Tag eingenommen bei einem Dosierungsbereich von:

Erwachsene:9-35 mg Natriumvalproat/kg Körpergewicht pro Tag

Kinder:15-60 mg Natriumvalproat/kg Körpergewicht pro Tag.

Die optimale tägliche Erhaltungsdosis wird in der Regel auf 1 oder 2 Dosen während der Mahlzeiten verteilt.

Kinder unter 20 kg Körpergewicht

Bei dieser Patientengruppe sollte aufgrund der Notwendigkeit einer Dosisanpassung eine alternative Formulierung von Valproat angewendet werden.

Für Natriumvalproat werden folgende durchschnittliche Tagesdosen empfohlen (Tabelle zur Orientierung):

Alter	Körpergewicht (kg)	Durchschnittsdosis (mg/Tag)
3-6 Monate	5,5-7,5	150
6-12 Monate	7,5-10	150-300
1-3 Jahre	10-15	300-450
3-6 Jahre	15-20	450-600
7-11 Jahre	20-40	600-1200
12-17 Jahre	40-60	1000-1500
Erwachsene und ältere Patienten	60	1200-2100

Manische Episoden bei bipolaren Störungen

Erwachsene

Die tägliche Dosis sollte individuell vom behandelnden Arzt festgelegt und kontrolliert werden. Die initial empfohlene tägliche Dosis beträgt 750 mg. Zudem zeigte in klinischen Studien eine Anfangsdosis von 20 mg Valproat/kg Körpergewicht ebenfalls ein akzeptables Sicherheitsprofil. Die Retardzubereitungen können 1- oder 2-mal täglich gegeben werden. Die Dosis sollte so schnell wie möglich gesteigert werden, um die niedrigste therapeutische Dosis zu erreichen, die den gewünschten klinischen Effekt erzielt. Die tägliche Dosis sollte an das klinische Ansprechen angepasst werden, um die niedrigste wirksame Dosis für den Patienten individuell zu ermitteln. Die durchschnittliche tägliche Dosis beträgt üblicherweise zwischen 1.000 und 2.000 mg Valproat. Patienten, die tägliche Dosierungen über 45 mg/kg Körpergewicht/Tag erhalten, sollten sorgfältig überwacht werden. Die weiterführende Behandlung einer manischen Episode bei einer bipolaren Störung sollte unter Verwendung der niedrigsten effektiven Dosis individuell angepasst werden.

Kinder und Jugendliche

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Valproatbei der Behandlung einer manischen Episode bei einer bipolaren Störung wurde bei Patienten unter 18 Jahren nicht untersucht.

Kombinationstherapie

Wird Valproatin Kombination oder als Substitutionstherapie zu einer früheren Medikation gegeben, sollte eine Reduktion der Dosierung oder des bis dahin verschriebenen Arzneimittels (insbesondere Phenobarbital) erwogen werden, um Nebenwirkungen zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.5). Falls das vorausgegangene Arzneimittel abgesetzt wird, muss dies ausschleichend erfolgen.

Da die enzyminduzierende Wirkung anderer Antiepileptika, wie z. B. Phenobarbital, Phenytoin, Primidon und Carbamazepin, reversibel ist, sollte etwa 4-6 Wochen nach der letzten Einnahme eines solchen Antiepileptikums der Serumspiegel der Valproinsäure kontrolliert und die Tagesdosis gegebenenfalls reduziert werden.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten kann die Pharmakokinetik von Valproat verändert sein. Die Dosierung sollte anhand der Kontrolle der Anfälle bestimmt werden (siehe Abschnitt 5.2).

Anwendung bei Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion könnte wegen einer möglichen Zunahme der Konzentration an freier Valproinsäure im Serum eine Dosisreduktion erforderlich sein (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Eine genaue Berechnung der Dosierung in mg/kg Körpergewicht ist nicht unbedingt erforderlich.

Bei einigen Patienten unter niedrigerer Dosierung kann die Tagesdosis auch als Einzelgabe verabreicht werden, vorausgesetzt, sie wird gut vertragen.

Art der Anwendung

Die Retardtabletten – oder bei Bedarf halben Retardtabletten – sollten mit einem Glas Wasser (kohlensäurehaltige Getränke sollten nicht verwendet werden) eingenommen und unzerkaut geschluckt werden. Wenn zu Beginn oder im Laufe der Behandlung gastrointestinale Irritationen auftreten sollten, so sind die Retardtabletten während oder nach einer Mahlzeit einzunehmen.

4.3 Gegenanzeigen

• Leber- und/oder Pankreasfunktionsstörungen

• schwere Leberfunktionsstörung in der eigenen oder Familienanamnese, insbesondere wenn sie auf eine Anwendung eines Arzneimittels zurückzuführen ist

• hepatische Porphyrie

• hämorrhagische Diathese.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Blutbild

Eine Überwachung des Blutbildes, einschließlich Thrombozytenzahl, Blutungszeit und Gerinnungstests, wird vor Behandlungsbeginn und vor einem chirurgischen Eingriff oder einer Zahnoperation sowie bei spontanen Hämatomen oder Blutungen empfohlen (siehe Abschnitt 4.8).

Knochenmarkschädigung

Patienten mit einer vorausgegangenen Knochenmarkschädigung müssen streng überwacht werden.

Leberfunktionsstörungen

Schwere Leberschädigungen nach Einnahme von Natriumvalproat, manchmal mit tödlichem Ausgang, wurden in seltenen Fällen berichtet.

Für Säuglinge und Kinder unter 3 Jahren mit schwerer Epilepsie und insbesondere Epilepsie in Kombination mit Hirnanomalien, mentaler Retardierung, genetischen degenerativen Erkrankungen und/oder bekannten Stoffwechselstörungen, wie z. B. Carnitinmangel, enzymatische Störung des Harnstoffzyklus und/oder Leberfunktionsstörung in der Anamnese, besteht das höchste Risiko einer Hepatotoxizität, insbesondere in den ersten 6 Monaten der Behandlung. Oberhalb dieser Altersgruppe nimmt das Risiko mit zunehmendem Alter ab. Bei einer Kombinationsbehandlung mit anderen Antiepileptika ist das Risiko einer Hepatotoxizität größer, insbesondere bei sehr kleinen Kindern.

Aufgrund einer möglichen Hepatotoxizität wird bei Kindern unter 3 Jahren die gleichzeitige Anwendung von Salicylaten nicht empfohlen.

Wenn für Kinder unter 3 Jahren die Verschreibung von Valproatin Erwägung gezogen wird, so wird eine Monotherapie empfohlen. Bei solchen Patienten muss jedoch vor Behandlungsbeginn der mögliche Nutzen gegen die Risiken einer Leberschädigung und Pankreatitis abgewogen werden.

Bei Kleinkindern unter 3 Jahren sollte Valproatin der Regel nicht als Therapie der ersten Wahl angewendet werden.

Valproatsollte bei Kleinkindern mit Vorsicht angewendet werden und nur, wenn der Nutzen die Risiken überwiegt sowie möglichst als Monotherapie.

Klinische Symptome

Klinische Symptome sind für eine Frühdiagnose von entscheidender Bedeutung. Auf folgende Erkrankungen, die einer Gelbsucht vorangehen können, muss besonders geachtet werden:

Es ist auch ratsam, den Patienten oder die Eltern bezüglich dieser Symptome zu warnen und sie dazu anzuhalten, sofort den behandelnden Arzt zu informieren, falls diese Symptome auftreten.

Überwachung der Leberfunktion auf eine Hepatotoxizität

Die Leberfunktion sollte vor Behandlungsbeginn und danach in regelmäßigen Abständen während der ersten 6 Monate überwacht werden. Von besonderer Bedeutung ist eine ungewöhnlich hohe Thromboplastinzeit, die typisch ist für eine gestörte Proteinsynthese. Bei stark gestörten Leberfunktionstests (Transaminasen und/oder Bilirubin und/oder Fibrinogen-Gerinnungsfaktoren) sollte die Behandlung abgebrochen werden. Als Vorsichtsmaßnahme sollte auch die gleichzeitige Anwendung von Salicylaten gestoppt werden (falls sie angewendet werden), da eine durch Valproinsäure verursachte Hepatotoxizität sehr stark dem Reye-Syndrom ähneln kann.

Wie bei den meisten Antiepileptika kann zu Behandlungsbeginn ein vereinzelter vorübergehender Transaminasenanstieg ohne klinische Symptome auftreten.

In diesem Fall werden weitergehende Untersuchungen (einschließlich Bestimmung der PTT) empfohlen; eine Dosisanpassung kann erwogen und, falls erforderlich, sollten die Untersuchungen wiederholt werden.

Pankreatitis

Über schwere Pankreatitis, die tödlich verlaufen kann, wurde in seltenen Fällen berichtet. Gefährdet sind insbesondere Kleinkinder, wobei sich das Risiko mit zunehmendem Alter verringert. Schwere Krampfanfälle und neurologische Störungen in Kombination mit anderen Antiepileptika können Risikofaktoren sein. Leberversagen zusammen mit Pankreatitis erhöht das Risiko eines tödlichen Ausgangs.

Patienten mit akuten Bauchschmerzen während der Behandlung mit Valproinsäure sollten daher unverzüglich untersucht werden und, falls eine Pankreatitis vorliegt, sollte die Behandlung mit Natriumvalproat gestoppt werden.

Ein sofortiger Therapieabbruch sollte auch erwogen werden, wenn eines der folgenden Symptome auftritt:

Nicht erklärbare Störung des Allgemeinbefindens, klinische Zeichen einer Leber- und/oder Pankreasschädigung, Gerinnungsstörung, mehr als 2-3fache Erhöhung von SGPT oder SGOT auch ohne klinische Zeichen (Enzyminduktion in der Leber durch Begleitmedikation ist zu bedenken), mäßige (1-1,5fache) Erhöhung von SGPT oder SGOT bei gleichzeitig akut fieberhafter Infektion, ausgeprägte Störung der Gerinnungsparameter, Auftreten von dosisunabhängigen Nebenwirkungen.

Hyperammonämie mit neurologischen Symptomen

Bei Verdacht auf eine enzymatische Störung des Harnstoffzyklus sollte vor Behandlungsbeginn aufgrund des Risikos einer Valproinsäure-induzierten Hyperammonämie eine Stoffwechseluntersuchung durchgeführt werden.

Patienten, die unter der Einnahme von Valproinsäure eine Hyperammonämie entwickeln, sollten auf Defekte des Harnstoffzyklus untersucht werden.

Wenn Valproinsäure aufgrund von Symptomen einer Toxizität, wie z. B. verstärkte Apathie, Somnolenz, Erbrechen, Hypotonie und eine Zunahme der Häufigkeit von Anfällen, abrupt abgesetzt werden muss, sollte dies unter Verabreichung einer entsprechenden Dosis eines anderen Antiepileptikums erfolgen.

Diabetiker

Bei der Standard-Nitroprussid-Methode zur Messung von Ketonkörpern im Harn kann die Anwendung von Valproinsäurefalsch-positive Reaktionen hervorrufen.

Schilddrüsenhormone

In Abhängigkeit von der Plasmakonzentration führt Valproat zur Verdrängung von Schilddrüsenhormonen aus der Proteinbindung und zu rascherer Metabolisierung, so dass fälschlicherweise ein Verdacht auf Hypothyreose entstehen kann.

Wechselwirkung mit Carbapenemen

Die gleichzeitige Anwendung von Valproinsäure/Valproaten und Carbapenemen wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit Niereninsuffizienz und Hypoproteinämie erforderlich.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann eine Dosisreduktion erforderlich sein, da die Konzentration an freier Valproinsäure im Serum erhöht ist (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Gewichtszunahme

Patienten sollten auf eine mögliche Gewichtszunahme zu Beginn der Behandlung hingewiesen und die erforderlichen Maßnahmen müssen ergriffen werden, um dies auf ein Minimum zu beschränken (siehe Abschnitt 4.8). Da dies ein Risikofaktor für ein polyzystisches Ovarialsyndrom sein kann, sollte die Gewichtszunahme sorgfältig kontrolliert werden.

Auslösung von Krampfanfällen

Valproatfördert nicht die Entwicklung von tonisch-klonischen oder partiellen komplexen Krampfanfällen, ein Faktor, der bei Patienten mit Absencen von Bedeutung ist.

Astatisch-myoklonische Krampfanfälle können ausgelöst werden, wenn auch selten.

Reaktionen des Immunsystems

Valproinsäure kann, wenn auch selten, einen systemischen Lupus erythematodes auslösen und einen bestehenden Lupus erythematodes verschlimmern. Daher muss bei Patienten mit systemischem Lupus erythematodes der Nutzen von Valproatgegen mögliche Risiken abgewogen werden.

Die Kombination von Lamotrigin und Valproinsäure führt zu einem erhöhten Risiko von (schweren) Hautreaktionen, insbesondere bei Kindern.

Suizidgedanken und suizidales Verhalten

Über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika in verschiedenen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse randomisierter, placebokontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus für die Auslösung dieser Nebenwirkung ist nicht bekannt, und die verfügbaren Daten schließen die Möglichkeit eines erhöhten Risikos bei der Einnahme von Valproinsäure/Natriumvalproat nicht aus.

Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Behandlung in Erwägung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden, medizinische Hilfe einzuholen, wenn Anzeichen für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.

Jede Valproat - 1 A Pharma 300 mg Retardtablette enthält 1,227 mmol (28 mg) Natrium. Jede Valproat - 1 A Pharma 500 mg Retardtablette enthält 2,045 mmol (47 mg) Natrium. Dies muss bei Patienten unter einer natriumkontrollierten (natriumarm/kochsalzarm) Diät berücksichtigt werden.

Das Tablettengerüst von Valproat - 1 A Pharma kann in den Faeces wieder gefunden werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Auswirkungen von Valproat auf andere Arzneimittel

Antipsychotika, MAO-Hemmer, Antidepressiva und Benzodiazepine

Valproinsäure kann die Wirkung anderer psychotroper Substanzen, wie Antipsychotika, MAO-Hemmer, Antidepressiva und Benzodiazepine, verstärken. Daher ist eine klinische Überwachung angeraten. Wenn erforderlich sollte die Dosierung dieser Arzneimittel angepasst werden.

Valproat verdrängte bei gesunden Probanden Diazepam aus der Plasmaalbuminbindung und hemmte seinen Metabolismus. In Kombinationsbehandlung kann die Konzentration von ungebundenem Diazepam erhöht sowie die Plasmaclearance und das Verteilungsvolumen der freien Diazepam-Fraktion reduziert sein (um 25 %; 20 %). Die Halbwertszeit bleibt jedoch unverändert.

Die gleichzeitige Behandlung mit Valproat und Lorazepam hatte bei Gesunden eine Erniedrigung der Plasmaclearance von Lorazepam um bis zu 40 % zur Folge.

Der Serumspiegel von Phenytoin bei Kindern kann nach gleichzeitiger Verabreichung von Clonazepam und Valproinsäure erhöht sein.

Phenobarbital

Valproinsäure erhöht die Plasmakonzentrationen von Phenobarbital (wegen der Hemmung des hepatischen Katabolismus) und kann dadurch vor allem bei Kindern zu Sedierung führen. Daher wird eine klinische Überwachung während der ersten 15 Tage einer Kombinationsbehandlung mit sofortiger Verringerung der Phenobarbitaldosierung im Falle des Auftretens von Sedierung empfohlen. Falls notwendig sollten die Plasmaspiegel von Phenobarbital bestimmt werden.

Primidon

Valproinsäure erhöht die Plasmakonzentrationen von Primidon, mit Verstärkung seiner Nebenwirkungen (wie z. B. Sedierung). Diese verschwinden bei längerdauernder Behandlung. Besonders zu Beginn einer Kombinationsbehandlung wird eine klinische Überwachung empfohlen. Falls notwendig sollte die Dosierung angepasst werden.

Phenytoin

Valproinsäure senkt die Gesamtplasmakonzentrationen von Phenytoin. Darüber hinaus erhöht Valproinsäure freies Phenytoin mit möglichen Überdosierungssymptomen (Valproinsäure verdrängt Phenytoin aus seiner Plasmaproteinbindung und vermindert seinen hepatischen Katabolismus). Daher wird eine klinische Überwachung empfohlen; bei Bestimmung der Plasmaspiegel sollte auch die freie Form untersucht werden.

Carbamazepin

Über klinische Toxizität wurde in Fällen, in denen Valproat zusammen mit Carbamazepin verabreicht wurde, berichtet. Valproinsäure kann die toxische Wirkung von Carbamazepin verstärken. Eine klinische Überwachung insbesondere zu Beginn der Kombinationsbehandlung wird empfohlen. Falls notwendig sollte die Dosierung angepasst werden.

Lamotrigin

Valproinsäure kann den Metabolismus von Lamotrigin hemmen. Die Dosierung sollte, sofern erforderlich, angepasst werden (Senkung der Lamotrigin-Dosierung).

Die Kombination von Lamotrigin und Valproinsäure führt zu einem erhöhten Risiko von (schweren) Hautreaktionen, insbesondere bei Kindern.

Felbamat

Valproinsäure kann den Serumspiegel von Felbamat um etwa 30-50 % erhöhen.

Zidovudin

Valproinsäure kann die Plasmakonzentrationen von Zidovudin erhöhen, was zu Toxizität von Zidovudin führt. Eine Reduktion der Zidovudin-Dosierung kann erforderlich sein.

Codein

Valproat beeinflusst den Metabolismus und die Proteinbindung von Codein.

Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Valproinsäure

Antiepileptika mit einem enzyminduzierenden Effekt (einschließlich Phenytoin, Phenobarbital, Carbamazepin) senken die Valproinsäure-Konzentrationen im Serum. Bei Kombinationstherapie sollten die Dosierungen anhand der Blutspiegel angepasst werden.

Felbamat erhöht die Serum-Konzentration von freier Valproinsäure linear um 18 % im Verhältnis zur Dosis. Die Dosierung von Valproinsäure sollte überprüft werden.

Mefloquin erhöht den Metabolismus von Valproinsäure und hat eine krampfauslösende Wirkung. Daher können bei einer Kombinationstherapie epileptische Anfälle auftreten.

Die Serumspiegel von Valproinsäure können infolge einer gleichzeitigen Anwendung von Arzneimitteln, die das Leberenzymsystem hemmen, wie z. B. Cimetidin, Erythromycin oder Fluoxetin erhöht sein. Es gab Berichte von Fällen in denen die Serum-Valproinsäure-Konzentration bei gleichzeitiger Fluoxetin Einnahme erniedrigt war.

Rifamycin kann den Serumspiegel von Valproinsäure senken.

Ein Absinken der Serumkonzentrationen von Valproinsäure wurde beschrieben, wenn gleichzeitig Carbapeneme (z. B. Meropenem, Panipenem und Imipenem) angewendet wurden, was zu einer 60-100 %igen Senkung der Valproinsäurespiegel in etwa 2 Tagen führte. Aufgrund des raschen Eintritts und des Ausmaßes des Absinkens werden die Folgen einer Wechselwirkung zwischen Valproinsäure und Carbapenemen bei Patienten, die stabil auf Valproinsäure eingestellt sind als nicht kontrollierbar angesehen und eine gleichzeitige Anwendung sollte daher vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).

Antikoagulanzien, Antiaggreganzien

Bei gleichzeitiger Anwendung eines Vitamin K-Antagonisten sollte die Thromboplastinzeit engmaschig kontrolliert werden (verstärkte Wirkung). Valproinsäure kann auch die Wirkung von Acetylsalicylsäure verstärken. Diese Wechselwirkungen können zu einer verstärkten hämorrhagischen Diathese führen.

Cholestyramin

Die Resorption von Valproat kann vermindert sein.

Andere Wechselwirkungen

Valproinsäure hat in der Regel keine enzyminduzierende Wirkung. Bei Frauen, die hormonale Kontrazeptiva benutzen, ist daher keine verminderte Wirksamkeit von Östrogenen/Gestagenen zu erwarten.

Topiramat

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Topiramat und Valproinsäure wurde bei Patienten, die beide Wirkstoffe einzeln vertragen haben, eine Hyperammonämie mit oder ohne Enzephalopathie beobachtet. Diese Nebenwirkung ist nicht auf eine pharmakokinetische Wechselwirkung zurückzuführen. Es ist empfehlenswert die Ammoniak-Blutspiegel bei Patienten, bei denen der Beginn einer Hypothermie berichtet worden ist, zu kontrollieren. In den meisten Fällen nahmen die Symptome und Anzeichen mit dem Absetzen beider Wirkstoffe ab.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Valproat und Mitteln mit starker Proteinbindung (wie z. B. Acetylsalicylsäure) können die Serumspiegel von ungebundenem Valproat erhöht sein. Eine gleichzeitige Gabe von valproinsäurehaltigen Arzneimitteln und Acetylsalicylsäure sollte bei Fieber und Schmerzen, besonders bei Säuglingen und Kleinkindern, vermieden werden.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit valproinsäurehaltigen Arzneimitteln und Clonazepam trat bei Patienten mit Anfällen vom Absence-Typ in der Vorgeschichte ein Absence-Status auf.

Alkohol

Die Wirkung von Alkohol kann durch Valproat verstärkt werden.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Risiko im Zusammenhang mit Antiepileptika im Allgemeinen

Frauen im gebährfähigen Alter sollten fachärztlich aufgeklärt werden. Die Notwendigkeit einer antiepileptischen Behandlung sollte überprüft werden, wenn eine Frau eine Schwangerschaft plant. Eine plötzliche Unterbrechung der antiepileptischen Therapie sollte vermieden werden, da dies zu epileptischen Anfällen führen kann, welche ernste Konsequenzen für die Mutter und das ungeborene Kind haben können.

Einige Antiepileptika verursachen möglicherweise einen Folatmangel. Eine Folat-Supplementierung (5 mg Folsäure/Tag) wird empfohlen. Pränatal- diagnostische Maßnahmen (Ultraschall und Alpha-Fetoprotein-Bestimmung) sollten zur Früherkennung von Schäden eingesetzt werden.

Risiko im Zusammenhang mit Valproat

Aus Beobachtungen am Menschen ergaben sich Hinweise, dass Valproinsäure schädlich für den ungeborenen Fetus sein kann, insbesondere nach Exposition im ersten Trimenon der Schwangerschaft. Bei einer Monotherapie mit Valproinsäure ist das Risiko von Anomalien 2-3-mal höher als für unbehandelte Schwangere ohne Epilepsie. Valproinsäure ist in dieser Hinsicht beim Menschen besonders assoziiert mit dem Auftreten von Spina bifida (geschätztes Risiko 1-2 %) und anderen Anomalien einschließlich Hypospadie, kraniofazialen Anomalien und Missbildungen des Herzens und der Gliedmaßen. Die Möglichkeit von schädlichen Wirkungen beim ungeborenen Fetus scheint bei einer Kombination mit anderen Antiepileptika größer zu sein.

Nach Anwendung von Valproinsäure gegen Ende der Schwangerschaft können beim Neugeborenen Entzugssymptome auftreten.

Wenn möglich sollte während der Schwangerschaft einer Monotherapie der Vorzug gegeben werden. Die niedrigsten wirksamen Dosen von Valproinsäure müssen verteilt auf mehrere Dosen und möglichst als Retardpräparat gegeben werden, um hohe Spitzenplasmaspiegel zu vermeiden. Anorme Schwangerschaftsausgänge scheinen von höheren Tagesgesamtdosen und der Höhe der Einzeldosis abzuhängen.

Es gibt Hinweise dafür, dass hohe Spitzenplasmaspiegel und die Höhe der individuellen Dosis mit dem Auftreten von Neuralrohrdefekten zusammenhängen.

Die Plasmaspiegel müssen überwacht werden, da trotz gleicher Dosen während der Frühschwangerschaft sowie gegen Ende der Schwangerschaft erhebliche Abweichungen beobachtet wurden. Bei Plasmaspiegeln über 70 g/ml und Dosierungen über 1000 mg pro Tag wurden mehr Missbildungen beobachtet.

Sehr seltene Fälle eines hämorrhagischen Syndroms wurden bei Neugeborenen berichtet, deren Mütter während der Schwangerschaft Valproat eingenommen hatten. Dieses hämorrhagische Syndrom ist auf eine Hypofibrinogenämie zurückzuführen; Afibrinogenämie wurde ebenfalls berichtet und kann tödlich verlaufen. Hypo-/Afibrinogenämie tritt möglicherweise mit einem Abfall von Gerinnungsfaktoren auf. Dennoch muss dieses Syndrom von einem Abfall Vitamin-K-abhängiger Gerinnungsfaktoren, der durch Phenobarbital und andere Enzyminduktoren verursacht wird, unterschieden werden. Daher sollten Blutplättchen, Fibrinogen-Plasmaspiegel und Gerinnungsfaktoren bei Neugeborenen untersucht sowie Gerinnungstests durchgeführt werden.

Behandlung von manischen Episoden bei bipolarer Störung

Dieses Arzneimittel sollte nicht während der Schwangerschaft und von Frauen im gebärfähigen Alter verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich (z. B. in Situationen, in denen andere Behandlungen unwirksam sind oder nicht vertragen werden). Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.

Stillzeit

Valproinsäure geht in niedrigen Konzentrationen in die Muttermilch über.

Die Vorteile des Stillens sollten gegen die (geringe) Möglichkeit von unerwünschten Wirkungen für den Säugling abgewogen werden. Mit Valproinsäure behandelte Mütter dürfen Stillen, vorausgesetzt, dass Kontrolluntersuchungen durchgeführt werden, um festzustellen, ob unerwünschte Wirkungen (wie Somnolenz, Trinkschwierigkeiten, Erbrechen, Petechien) auftreten.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Valproinsäure hat sehr großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen.

Hinsichtlich des Nebenwirkungsprofils (Schwindel, Müdigkeit und Somnolenz) wird ein negativer Effekt erwartet. Dies sollte beim Führen von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen berücksichtigt werden.

Epilepsie selbst ist ein Grund, bei Ausübung dieser Tätigkeiten vorsichtig zu sein, insbesondere wenn jemand lange Zeit nicht anfallfrei war.

Eine Kombinationstherapie, einschließlich Anwendung von Benzodiazepinen, kann diese Wirkung verstärken (siehe Abschnitt 4.5).

4.8 Nebenwirkungen

Gastrointestinale Nebenwirkungen (Übelkeit, Magenschmerzen, Diarrhö) treten häufig zu Beginn der Behandlung auf, verschwinden aber üblicherweise nach einigen Tagen ohne die Behandlung zu unterbrechen. Diese Probleme können gewöhnlich durch die Einnahme von Valproinsäuremit oder nach einer Mahlzeit umgangen werden.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1 /10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1 /100)

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1 /1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: leichte, vollständig reversible Knochenmarkdepression, Thrombozytopenie

Gelegentlich: Hämorrhagie

Selten: Abnahme des Fibrinogens; meist ohne klinische Symptome und insbesondere mit hohen Dosen (Natriumvalproat hat eine hemmende Wirkung auf die Sekundärphase der Thrombozytenaggregation)

Sehr selten: eine Knochenmarkdepression nimmt gelegentlich schwere Formen an bis hin zu Agranulozytose, Anämie und Panzytopenie (Lymphopenie, Thrombozytopenie, Leukopenie), Lymphozytose

Verlängerte Blutungszeit als Folge einer gestörten Thrombozytenaggregation und/oder Thrombozytopathie hervorgerufen durch einen Mangel an Faktor VIII/von Willebrand Faktor (siehe Abschnitt 4.4).

Hyponatriämie

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: systemischer Lupus erythematodes

Sehr selten: Überempfindlichkeit

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: isolierte Hyperammonämie, d. h. ohne Symptome einer Leberfunktionsstörung. Ein Abbruch der Therapie ist nicht erforderlich. Für nicht-isolierte Hyperammonämie siehe Abschnitt 4.4.

Selten: Fanconi-Syndrom (der Wirkmechanismus ist bis jetzt unklar), erhöhte Testosteronspiegel

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Tremor der Hände, Parästhesien, Kopfschmerzen

Müdigkeit und Somnolenz, Apathie und Ataxie wurden während einer Kombinationsbehandlung mit anderen Antiepileptika beobachtet.

Gelegentlich: Hyperaktivität, Gereiztheit, Verwirrtheit, einige Fälle von Stupor oder Lethargie bis hin zum transienten Koma (Enzephalopathie) wurden während der Behandlung mit Valproinsäure beschrieben. Dies betraf einzelne Fälle oder Fälle in Zusammenhang mit dem Auftreten von Krampfanfällen. Die Symptome bildeten sich bei Behandlungsende oder Dosisreduktion zurück. Die Mehrzahl dieser Fälle wurde bei einer Kombinationstherapie (insbesondere mit Phenobarbital) oder nach einer raschen Dosiserhöhung berichtet.

Überwiegend bei hohen Dosierungen oder Kombinationstherapien mit anderen Antiepileptika wurden Fälle von chronischer Enzephalopathie mit neurologischen Symptomen berichtet, die Pathogenese dieser konnte noch nicht ausreichend geklärt werden.

Selten: Nystagmus und Schwindel. Hyperammonämie in Assoziation mit neurologischen Symptomen wurde ebenfalls berichtet. In diesen Fällen sollten weitere Untersuchungen erwogen werden.

Sehr selten: nächtliche Enuresis, Halluzinationen, reversible Demenz in Assoziation mit reversibler zerebraler Atrophie, reversibler Parkinsonismus, Aggressionen

Nicht bekannt: Sedierung, extrapyramidale Störungen

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Selten: Hörverlust (reversibel und irreversibel, ein kausaler Zusammenhang wurde bisher nicht gesichert)

Sehr selten: Tinnitus

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Gelegentlich: Übelkeit, Erbrechen, Hypersalivation und gastrointestinale Beschwerden; diese sind gewöhnlich von vorübergehender Art und treten zu Beginn der Behandlung auf.

Selten: Pankreatitis (manchmal mit tödlichem Ausgang)

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: Leberfunktionsstörungen, manchmal von Hyperammonämie und Somnolenz begleitet. Insbesondere bei Kindern können diese sehr schwer und möglicherweise tödlich sein und in den ersten sechs Monaten der Therapie auftreten.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: vorübergehender Haarausfall, Dünnerwerden des Haars

Selten: kutane Reaktionen wie z. B. exanthematöser Ausschlag; kutane Vaskulitis, Erythema multiforme

Sehr selten: toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom), Stevens-Johnson-Syndrom,

Haarstrukturveränderungen

Nicht bekannt: Angioödeme, Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom)

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Es gibt Fallberichte über die Abnahme der Knochendichte unter dem Bild der Osteoporose bis hin zu pathologischen Frakturen bei Patienten, die Valproat über eine lange Zeit angewendet haben. Der Mechanismus, über den Valproat den Knochen-Metabolismus beeinflusst, ist nicht bekannt.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Häufig: unregelmäßige Menstruation

Selten: Amenorrhö, polyzystische Ovarien

Sehr selten: Gynäkomastie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Gewichtszunahme (siehe Abschnitt 4.4) oder Gewichtsabnahme, gesteigerter Appetit oder Appetitverlust

Gelegentlich: Fälle nicht schwerwiegender peripherer Ödeme

Selten: Stomatitis, Porphyrie

Sehr selten: Hypothermie, reversibel nach Unterbrechung der Therapie

4.9 Überdosierung

Symptome

Klinische Symptome einer akuten, massiven Überdosierung (d. h. Plasmakonzentration 10-20-fach über den maximalen therapeutischen Konzentrationen) sind üblicherweise gekennzeichnet durch Koma mit muskulärer Hypotonie, Hyporeflexie, Miosis, Verwirrtheit, Sedierung, kardiovaskuläre und respiratorische Funktionsstörungen, metabolische Azidose, Hypernatriämie, zerebrale Ödeme.

Die Symptome können jedoch unterschiedlich sein; bei sehr hohen Plasmaspiegeln wurden Insulte berichtet. In einigen Fällen war eine massive Überdosierung tödlich.

Hohe Serumspiegel riefen bei Erwachsenen wie bei Kindern abnorme neurologische Störungen wie z. B. erhöhte Anfallsneigung und Verhaltensveränderungen hervor.

Behandlung

Behandlung der Intoxikation durch allgemeine unterstützende Therapie; ausreichende Diurese ist sicherzustellen. Da die Resorption nach einer Überdosierung im Allgemeinen langsamer verläuft, kann eine Magenspülung selbst lange Zeit nach der Einnahme (6-12 Stunden) noch nützlich sein. Es muss darauf geachtet werden, eine Aspiration zu verhindern; in einigen Fällen können Intubation und Bronchialtoilette erforderlich sein.

In schweren Fällen können Hämodialyse oder Hämoperfusion angewendet werden.

In einigen Fällen hat sich Naloxon als nützlich erwiesen.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiepileptika, Fettsäure-Derivate

ATC-Code: N03A G01

Valproinsäure ist – wie sein Salz Natriumvalproat - ein Antiepileptikum.

Der Wirkungsmechanismus ist noch nicht vollständig geklärt.

Basierend auf Tierstudien wird allgemein angenommen, dass ein Teil der Wirkung auf eine Zunahme der Konzentrationen des Neurotransmitters Gamma-Aminobuttersäure (GABA) in Großhirn und Kleinhirn infolge der Hemmung seiner Metabolisierung zurückzuführen ist. Es ist möglich, dass der GABA-Rezeptor somit beeinflusst wird.

Der therapeutische Effekt setzt ein paar Tage bis mehr als eine Woche nach Behandlungsbeginn ein.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Valproinsäure wird gut aus dem Darminhalt resorbiert. Die Bioverfügbarkeit beträgt nach oraler Gabe nahezu 100 %. Maximale Blutspiegel werden 12 Stunden (Bereich 3-24 h) nach oraler Gabe erreicht.

Nach oraler Gabe werden Plasmakonzentrationen im Steady-State innerhalb von 3 bis 4 Tagen erreicht. Bei Erwachsenen beträgt die Plasmahalbwertszeit 10-15 Stunden. Sie ist bei Kindern deutlich kürzer: 6-10 Stunden.

Für Neugeborene, Säuglinge und Kleinkinder bis 18 Monate sind Plasmahalbwertszeiten zwischen 10 und 67 Stunden beschrieben. Die längsten Halbwertszeiten wurden unmittelbar nach der Geburt beobachtet. Nach 2 Monaten entsprechen die Halbwertszeiten denen von Erwachsenen.

Bei Überdosierungen wurden Halbwertszeiten von bis zu 30 Stunden berichtet.

Während der Schwangerschaft kommt es im dritten Trimenon zu einem Anstieg des Verteilungsvolumes und zu einem entsprechenden Anstieg der hepatischen und renalen Clearance mit einem möglichen Abfall der Serumkonzentration bei konstanter Dosierung.

Es muss auch berücksichtigt werden, dass sich die Plasmaproteinbindung während der Schwangerschaft verändern sowie die freie (therapeutisch aktive) Fraktion der Valproinsäure zunehmen kann.

Verteilung

Die Bindung an Plasmaproteine beträgt 80-95 %. Bei einer Plasmakonzentration über 100 mg/l erhöht sich die freie Fraktion. Bei einer gegebenen Dosierung gibt es große interindividuelle Abweichungen bei den Plasmaspiegeln. Die intraindividuellen Schwankungen innerhalb von 24 Stunden sind ebenfalls beträchtlich.

Das Verteilungsvolumen beschränkt sich auf das Blut, mit einem schnellen extrazellulären Austausch.

Die Konzentration von Valproinsäure in der zerebrospinalen Flüssigkeit ist praktisch die gleiche wie die Konzentration von freier Valproinsäure im Plasma.

Valproinsäure passiert die Plazenta. In die Muttermilch werden sehr geringe Mengen ausgeschieden (1-10 % der totalen Plasmakonzentration).

Metabolismus

Valproinsäure wird weitgehend in der Leber durch -Oxidation (mehr als 40 % der Dosis) und Glukuronidierung (bis zu 50 % der Dosis) metabolisiert.

Valproinsäure besitzt eine hemmende Wirkung auf die UDP-Glukuronyltransferasen und das Cytochrom P 450-Enzymsystem, insbesondere CYP 2C9.

Es wurden keine Hinweise darauf gefunden, dass Valproinsäure einen Leberenzym induzierenden Effekt hat.

Ausscheidung

Nach der Umwandlung durch Glukuronidierung und beta-Transformation werden die Biotransformationsprodukte überwiegend über den Urin ausgeschieden.

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten
Die Pharmakokinetik der Valproinsäure kann bei älteren Patienten auf Grund einer Erhöhung des Verteilungsvolumens und einer Abnahme der Proteinbindung verändert sein, was zu einer Erhöhung der freien Wirkstoffkonzentration führen kann.

Patienten mit Niereninsuffizienz
Die Pharmakokinetik der Valproinsäure kann bei Patienten mit Niereninsuffizienz auf Grund einer Abnahme der Proteinbindung verändert sein; dies führt zu einer Erhöhung der freien Wirkstoffkonzentration.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit Zirrhose und bei Patienten nach akuter Hepatitis waren die Eliminationshalbwertszeiten beträchtlich verlängert im Vergleich zu Kontrollgruppen, was bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen auf eine beeinträchtigte Clearance hindeutet.

Spezielle Eigenschaften von Valproat - 1 A Pharma

Im Vergleich mit der magensaftresistenten Formulierung von Natriumvalproat hat die Formulierung der Retardtabletten von Valproat - 1 A Pharma in der gleichen Dosierung die folgenden Eigenschaften:

• verzögerte Resorption

• vergleichbare Bioverfügbarkeit

• niedrigere totale und freie Spitzenplasmaspiegel (C_max ca. 25 % niedriger; jedoch mit einem relativ stabilen Plateau von 4 bis 14 Stunden nach der Gabe). Aufgrund dieser abgeflachten Spitzen sind die Konzentrationen von Valproinsäure gleichmäßiger und weisen eine homogenere Verteilung über die 24-Stunden-Periode auf.

• linearere Korrelation zwischen Dosen und Plasmakonzentrationen (totale und freie Fraktion).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Valproinsäure erwies sich in Tierstudien als teratogen.

Es liegen keine weiteren relevanten präklinischen Daten vor, die nicht bereits in anderen Abschnitten der Fachinformation aufgeführt sind.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Hochdisperses Siliciumdioxid

Siliciumdioxid-Hydrat

Ethylcellulose

Hypromellose

Saccharin-Natrium

Tablettenüberzug

Hypromellose

Macrogol 6000

Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer (1:1)-Dispersion 30 %

Talkum

Titandioxid (E 171)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Die Retardtabletten sind in Aluminium/Aluminium-Blisterpackungen in einem Umkarton verpackt.

Packungsgrößen:

50, 100 und 200 Retardtabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der Zulassungen

1 A Pharma GmbH

Keltenring 1 + 3

82041 Oberhaching

8. Zulassungsnummern

Valproat- 1 A Pharma 300 mg Retardtabletten

64971.00.00

Valproat- 1 A Pharma 500 mg Retardtabletten

64972.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassungen/Verlängerung der Zulassungen

26.05.2006 / 18.11.2010

10. Stand der Information

Juli 2013

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig