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Fachinformation

VALSARTAN BASICS 320 mg Filmtabletten Basics ^A

1.    Bezeichnung des Arzneimittels

VALSARTAN BASICS 320 mg Filmtabletten

2.    Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Eine Filmtablette enthält 320 mg Valsartan.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    Darreichungsform

Filmtablette

Pinkfarbene, ovale Filmtablette ohne Prägung.

4.    Klinische Angaben

4.1    Anwendungsgebiete

Hypertonie

Behandlung der essenziellen Hypertonie bei Erwachsenen und der Hypertonie bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 18 Jahren.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Dosierung

Hypertonie

Die empfohlene Initialdosis von VALSARTAN BASICS beträgt 80 mg 1-mal täglich. Eine wesentliche antihypertensive Wirkung wird innerhalb von 2 Wochen, die maximale blutdrucksenkende Wirkung innerhalb von 4 Wochen erreicht. Bei einigen Patienten, deren Blutdruck nicht ausreichend eingestellt ist, kann die Dosis auf 160 mg bzw. bis auf maximal 320 mg erhöht werden.

VALSARTAN BASICS kann auch zusammen mit anderen Antihypertensiva gegeben werden. Die zusätzliche Gabe eines Diuretikums wie Hydrochlorothiazid senkt den Blutdruck bei diesen Patienten noch stärker (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.5 und 5.1).

Weitere Angaben zu speziellen Patientengruppen Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance > 10 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Die gleichzeitige Einnahme von Valsartan und Aliskiren ist bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen (GFR < 60 ml/min/1.73 m²) kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

VALSARTAN BASICS ist kontraindiziert bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz mit biliärer Zirrhose und bei Patienten mit Cholestase (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2). Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz ohne Cholestase sollte die Dosis 80 mg Valsartan nicht übersteigen.

Diabetes mellitus

Die gleichzeitige Einnahme von Valsartan und Aliskiren ist bei Patienten mit Diabetes mellitus kontraindiziert.

Kinder und Jugendliche

Hypertonie bei Kindern und Jugendlichen Kinder und Jugendliche im Alter von 6 bis 18 Jahren

Die Initialdosis beträgt 40 mg 1-mal täglich bei Kindern mit einem Körpergewicht unter 35 kg und 80 mg 1-mal täglich ab einem Körpergewicht von 35 kg. Die Dosis sollte auf der Basis des Ansprechens des Blutdrucks angepasst werden. Bezüglich der Höchstdosen, die in klinischen Studien geprüft wurden, wird auf die nachfolgende Tabelle verwiesen.

Höhere als die in der Tabelle angegebenen Dosierungen wurden nicht untersucht und werden daher nicht empfohlen.

Körpergewicht	In klinischen Studien geprüfte Höchstdosis
> 18 kg bis < 35 kg	80 mg
> 35 kg bis < 80 kg	160 mg
> 80 kg bis < 160 kg	320 mg

Kinder unter 6 Jahren

Zurzeit vorliegende Daten werden in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben. Allerdings ist die Sicherheit und Wirksamkeit von VALSARTAN BASICS bei Kindern im Alter von 1 bis 6 Jahren nicht erwiesen.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 18 Jahren mit eingeschränkter Nierenfunktion Die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen mit einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min und bei dialysepflichtigen Kindern und Jugendlichen wurde nicht untersucht. Daher wird Valsartan bei diesen Patienten nicht empfohlen. Für Kinder und Jugendliche mit einer Kreatinin-Clearance > 30 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Nierenfunktion und der Kaliumspiegel im Serum sollten engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 18 Jahren mit eingeschränkter Leberfunktion Wie bei Erwachsenen ist VALSARTAN BASICS auch bei Kindern und Jugendlichen mit schwerer Leberinsuffizienz, mit biliärer Zirrhose und bei Patienten mit Cholestase kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2). Es liegen nur begrenzte klinische Erfahrungen mit VALSARTAN BASICS bei Kindern und Jugendlichen mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz vor. Bei diesen Patienten sollte die Dosis 80 mg Valsartan nicht übersteigen.

Kinder und Jugendliche mit Herzinsuffizienz und nach einem vor Kurzem aufgetretenen Myokardinfarkt VALSARTAN BASICS wird bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wegen fehlender Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit nicht für die Behandlung der Herzinsuffizienz und zur Nachbehandlung eines Myokardinfarkts empfohlen.

Art der Anwendung

VALSARTAN BASICS kann unabhängig von einer Mahlzeit gegeben und sollte mit Wasser eingenommen werden.

4.3    Gegenanzeigen

•    Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

•    Schwere Leberinsuffizienz, biliäre Zirrhose und Cholestase.

•    Zweites und drittes T rimenon der Schwangerschaft (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

•    Die gleichzeitige Anwendung von VALSARTAN BASICS mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1.73m²) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Hyperkaliämie

Die gleichzeitige Anwendung mit Kaliumpräparaten, kaliumsparenden Diuretika, kaliumhaltigen Salzersatzmitteln oder anderen Wirkstoffen, welche die Kaliumspiegel erhöhen können (z.B. Heparin), wird nicht empfohlen. Gegebenenfalls sind die Kaliumspiegel entsprechend zu kontrollieren.

Patienten mit Natrium- und/oder Volumenmangel

Bei Patienten mit schwerem Natriummangel und/oder Volumenmangel, z.B. unter hochdosierter Diuretikatherapie, kann in seltenen Fällen nach Einleitung der Behandlung mit VALSARTAN BASICS eine symptomatische

Hypotonie auftreten. Ein Natrium- und/oder Volumendefizit ist vor Beginn der Behandlung mit VALSARTAN BASICS auszugleichen, beispielsweise durch eine Reduzierung der Diuretika-Dosierung.

Nierenarterienstenose

Bei Patienten mit beidseitiger Nierenarterienstenose oder Arterienstenose einer Einzelniere ist eine sichere Anwendung von VALSARTAN BASICS nicht erwiesen.

Die kurzzeitige Anwendung von VALSARTAN BASICS bei zwölf Patienten mit renovaskulärer Hypertonie infolge einer einseitigen Nierenarterienstenose beeinflusste die renale Hämodynamik, Serumkreatinin oder Blutharnstoffstickstoffwert (BUN) nicht signifikant. Da jedoch andere Wirkstoffe, die das Renin-Angiotensin-System beeinflussen, die BUN- und Serumkreatininwerte bei Patienten mit einseitiger Nierenarterienstenose erhöhen können, wird unter der Behandlung mit Valsartan eine Überwachung der Nierenfunktion empfohlen.

Nierentransplantation

Es liegen gegenwärtig keine Erfahrungen zur sicheren Anwendung von VALSARTAN BASICS bei Patienten vor, die sich vor Kurzem einer Nierentransplantation unterzogen haben.

Primärer Hyperaldosteronismus

Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus sollten nicht mit VALSARTAN BASICS behandelt werden, da ihr Renin-Angiotensin-System nicht aktiviert ist.

Aorten- und Mitralklappenstenose, hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie

Wie bei allen anderen Vasodilatatoren ist bei Patienten mit Aorten- oder Mitralklappenstenose oder hypertropher, obstruktiver Kardiomyopathie (HOCM) besondere Vorsicht geboten.

Schwangerschaft

Eine Behandlung mit AIIRAs sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit AIIRAs ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit AIIRAs unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitt 4.3 und 4.6).

Historie von Angioödemen

Über Angioödem einschließlich Anschwellen von Larynx und Glottis mit Atemwegsobstruktion und/oder Anschwellen des Gesichts, der Lippen, des Rachens und/oder der Zunge wurde bei Patienten berichtet, die mit Valsartan behandelt wurden; bei einigen dieser Patienten war es zuvor unter anderen Arzneimitteln, darunter ACE-Hemmer, zu einem Angioödem gekommen. VALSARTAN BASICS sollte bei Patienten, die ein Angioödem entwickeln, sofort abgesetzt und nicht erneut angewendet werden (siehe Abschnitt 4.8).

Sonstige Erkrankungen, die das Renin-Angiotensin-System stimulieren

Bei Patienten, deren Nierenfunktion von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Systems abhängen kann (z.B. Patienten mit einer schweren Stauungsinsuffizienz des Herzens), wurde die Behandlung mit ACE-Hemmern mit Oligurie und/oder progredient verlaufender Azotämie in Verbindung gebracht, in seltenen Fällen auch mit akutem Nierenversagen und/oder Tod. Da Valsartan ein Angiotensin-II-Antagonist ist, kann nicht ausgeschlossen werden, dass die Anwendung von VALSARTAN BASICS mit einer Einschränkung der Nierenfunktion einhergehen kann.

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron Systems (RAAS)

Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.

ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Es liegen gegenwärtig keine Erfahrungen zur sicheren Anwendung bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 10 ml/min und dialysepflichtigen Patienten vor. Daher sollte Valsartan bei diesen Patienten nur mit Vorsicht angewendet werden. Bei erwachsenen Patienten mit einer Kreatinin-Clearance > 10 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Die gleichzeitige Anwendung von AIIRAs (einschließlich Valsartan) oder von ACE-Hemmern mit Aliskiren ist für Patienten mit Diabetes mellitus und für Patienten mit Nierenfunktionsstörungen kontraindiziert (GFR < 60 ml/min/1.73m²) (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz ohne Cholestase sollte VALSARTAN BASICS mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Kinder und Jugendliche

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen mit einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min und dialysepflichtigen Kindern und Jugendlichen wurde nicht untersucht. Daher wird Valsartan bei diesen Patienten nicht empfohlen. Bei Kindern und Jugendlichen mit einer Kreatinin-Clearance > 30 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Die Nierenfunktion und der Kaliumspiegel im Serum sollten während der Behandlung mit Valsartan engmaschig überwacht werden. Dies gilt insbesondere, wenn Valsartan beim Vorliegen von weiteren Zuständen (Fieber, Dehydratation), die die Nierenfunktion beeinträchtigen können, gegeben wird.

Die gleichzeitige Anwendung von AIIRAs (einschließlich Valsartan) oder von ACE-Hemmern mit Aliskiren ist bei Patienten Patienten mit Nierenfunktionsstörungen kontraindiziert (GFRe < 60 ml/min/1.73m²) (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Eingeschränkte Leberfunktion

Wie bei Erwachsenen ist VALSARTAN BASICS auch bei Kindern und Jugendlichen mit schwerer Leberinsuffizienz, mit biliärer Zirrhose und bei Patienten mit Cholestase kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2). Es liegen nur begrenzte klinische Erfahrungen mit Valsartan bei Kindern und Jugendlichen mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz vor. Bei diesen Patienten sollte die Valsartan-Dosis 80 mg nicht übersteigen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems mit AIIRAs, ACE-Hemmern oder Aliskiren Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren im Vergleich zur Anwendung einer einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit einer höheren Rate an unerwünschten Ereignissen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und einer Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) einher geht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

Eine gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen für:

Lithium

Reversible Zunahmen der Serumlithiumkonzentrationen und Toxizität von Lithium wurden unter gleichzeitiger Anwendung von Lithium mit ACE-Hemmern oder Angiotension-II-Rezeptor-Antagonisten, einschließlich Valsartan, berichtet. Sollte sich diese Kombination als notwendig erweisen, wird eine sorgfältige Überwachung der Serum-Lithium-Konzentrationen empfohlen. Wird auch ein Diuretikum angewendet, kann das Risiko einer Lithiumtoxizität vermutlich weiter erhöht sein.

Kaliumsparende Diuretika, Kaliumpräparate, kaliumhaltige Salzersatzmittel und andere Wirkstoffe, welche die Kaliumspiegel erhöhen können

Wenn ein die Kaliumspiegel beeinflussendes Arzneimittel in kombinierter Anwendung mit Valsartan für notwendig erachtet wird, werden Kontrollen der Kaliumspiegel im Plasma empfohlen.

Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Anwendung von:

Nichtsteroidale entzündungshemmende Wirkstoffe (NSAIDs) einschließlich selektiver COX-2-Hemmer, Acetylsalicylsäure > 3 g/Tag und nichtselektiver NSAIDs

Wenn Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten gleichzeitig mit NSAIDs angewendet werden, kann eine Abschwächung der antihypertensiven Wirkung auftreten. Darüber hinaus kann die gleichzeitige Anwendung von Angioten-sin-II-Rezeptor-Antagonisten und NSAIDs zu einem erhöhten Risiko einer sich verschlechternden Nierenfunktion und zu einem Anstieg des Serumkaliums führen. Daher wird zu Beginn der Behandlung eine Überwachung der Nierenfunktion empfohlen und die Patienten sollten auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr achten.

Sonstige Angaben

In Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen von Valsartan fanden sich keine klinisch relevanten Arzneimittelinteraktionen zwischen Valsartan und den folgenden Substanzen: Cimetidin, Warfarin, Furosemid, Digoxin, Atenolol, Indometacin, Hydrochlorothiazid, Amlodipin und Glibenclamid.

Transporter

In-vitro-Daten deuten darauf hin, dass Valsartan ein Substrat des hepatischen Uptake-Transporters OATP1B1/ OATP1B3 und des hepatischen Efflux-Transporters MRP2 ist. Die klinische Relevanz dieses Ergebnisses ist unbekannt. Die gleichzeitige Gabe von Inhibitoren des Uptake-Transporters (z.B. Rifampicin, Ciclosporin) oder des Efflux-Transporters (z. B. Ritonavir) können die systemische Konzentration von Valsartan erhöhen. Wenden Sie entsprechende Vorsicht an, wenn Sie die gleichzeitige Gabe solcher Arzneimittel einleiten oder beenden.

Sonstiges

In Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen von Valsartan wurden keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Arzneimittelinteraktionen mit den folgenden mit Valsartan angewendeten Substanzen gefunden: Cimetidin, Warfarin, Furosemid, Digoxin, Atenolol, Indometacin, Hydrochlorothiazid, Amlodipin und Glibenclamid.

Kinder und Jugendliche

Bei der Hypertonie von Kindern und Jugendlichen, bei denen zugrunde liegende renale Anomalien häufig vorkommen, ist Vorsicht geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Valsartan und anderen Substanzen, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System hemmen und so zu einem Anstieg des Kaliumspiegels im Serum führen können. Die Nierenfunktion und der Kaliumspiegel im Serum sollten engmaschig überwacht werden.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Auch wenn keine kontrollierten epidemiologischen Daten zum Risiko von Angiotensin-II-Rezeptor-Hemmern (AIIRAs) vorliegen, so bestehen möglicherweise für diese Arzneimittelklasse vergleichbare Risiken. Sofern ein Fortsetzen der AIIRA-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit AIIRAs unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit AIIRAs während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und neonataltoxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat. Im Falle einer Exposition mit AIIRAs ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.

Säuglinge, deren Mütter AIIRAs eingenommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe auch Abschnitte 4.3 und 4.4).

Stillzeit

Da keine Erkenntnisse zur Anwendung von VALSARTAN BASICS in der Stillzeit vorliegen, wird VALSARTAN BASICS nicht empfohlen; eine alternative antihypertensive Therapie mit einem besser geeigneten Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Stillzeit ist vorzuziehen, insbesondere wenn Neugeborene oder Frühgeburten gestillt werden.

Fertilität

Valsartan hatte keine negativen Wirkungen auf die Reproduktionsleistung von männlichen oder weiblichen Ratten bei Dosen von bis zu 200 mg/kg/Tag. Dies ist das 6-fache der empfohlenen Maximaldosis beim Menschen auf mg/m²-Basis (die Berechnungen gehen von einer oralen Dosis von 320 mg/Tag und einem 60-kg-Patienten aus).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit durchgeführt. Bei der aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder beim Bedienen von Maschinen sollte berücksichtigt werden, dass gelegentlich Schwindel oder Müdigkeit auftreten können.

4.8 Nebenwirkungen

In kontrollierten klinischen Studien an erwachsenen Patienten mit Hypertonie war die Gesamtinzidenz von Nebenwirkungen zwischen Valsartan und Placebo vergleichbar und steht im Einklang mit der Pharmakologie von Valsartan. Die Inzidenz von Nebenwirkungen schien dabei nicht von der Dosis oder der Behandlungsdauer abhängig zu sein und wurde auch durch Geschlecht, Alter oder Rasse nicht beeinflusst.

Die im Rahmen von klinischen Studien und der Anwendung nach der Marktzulassung berichteten Nebenwirkungen sowie Auffälligkeiten bei Laborwerten sind nachfolgend nach Systemorganklasse aufgelistet.

Die Nebenwirkungen werden in absteigender Reihenfolge nach ihrer Häufigkeit angegeben, wobei die häufigsten als erste gemäß folgender Konvention genannt werden: sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100, < 1/10); gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100); selten (> 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Für alle im Rahmen der Erfahrungen nach der Marktzulassung berichteten Nebenwirkungen sowie für alle Auffälligkeiten bei Laborwerten sind keine entsprechenden Häufigkeitsangaben möglich. Daher werden diese mit der Häufigkeit „nicht bekannt“ angegeben.

- Hypertonie

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Nicht bekannt	Hämoglobinabfall, Abfall des Hämatokrits, Neutropenie, Thrombozytopenie
Erkrankungen des Immunsystems
Nicht bekannt	Überempfindlichkeit einschließlich Serumkrankheit
Stoffwechsel- und Ernährunc	jsstörungen
Nicht bekannt	Anstieg des Serumkaliums, Hyponatriämie
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Gelegentlich	Vertigo
Gefäßerkrankungen
Nicht bekannt	Vaskulitis
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Gelegentlich	Husten
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Gelegentlich	Abdominale Schmerzen
Leber- und Gallenerkrankunc	aen
Nicht bekannt	Erhöhung der Leberfunktionswerte mit Anstieg des Serumbilirubins
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Nicht bekannt	Angioödem, Hautausschlag, Pruritus, bullöse Dermatitis
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Nicht bekannt	Myalgie
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Nicht bekannt	Niereninsuffizienz und Einschränkung der Nierenfunktion, Erhöhung des Serum-
	kreatinins
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Gelegentlich	Erschöpfung

Kinder und Jugendliche Hypertonie

Die antihypertensive Wirkung von Valsartan wurde in zwei randomisierten, doppelblinden klinischen Studien an 561 pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 18 Jahren untersucht. Mit Ausnahme einzelner gastrointestinaler Erkrankungen (wie Abdominalschmerzen, Übelkeit und Erbrechen) und Schwindel wurden im Hinblick auf Typ, Häufigkeit und Schwere der unerwünschten Ereignisse keine relevanten Unterschiede zwischen dem Sicherheitsprofil für pädiatrische Patienten von 6 bis 18 Jahren und dem bislang für erwachsene Patienten beobachteten Sicherheitsprofil identifiziert.

Die neurokognitive Beurteilung und die Auswertung der Entwicklung von pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 16 Jahren zeigten insgesamt keinen klinisch relevanten negativen Einfluss von Valsartan nach Behandlung bis zu einem Jahr.

In einer doppelblinden, randomisierten Studie an 90 Kindern im Alter von 1 bis 6 Jahren, gefolgt von einer einjährigen offenen Extension, wurden zwei Todesfälle und isolierte Fälle von deutlichen Anstiegen der Lebertransa-minasen beobachtet. Diese Fälle traten in einer Population mit signifikanten Begleiterkrankungen auf. Ein kausaler Zusammenhangmit Valsartan wurde nicht festgestellt.

In einer zweiten Studie, in die 75 Kinder von 1 bis 6 Jahren randomisiert wurden, traten keine signifikanten Anstiege der Lebertransaminasen oder Todesfälle im Zusammenhang mit der Valsartan-Behandlung auf.

Eine Hyperkaliämie wurde häufiger bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 18 Jahren mit zugrundeliegender chronischer Nierenerkrankung beobachtet.

Das Sicherheitsprofil, das in kontrollierten klinischen Studien an Patienten nach Myokardinfarkt und/oder Patienten mit Herzinsuffizienz erhoben wurde, unterscheidet sich vom allgemeinen Sicherheitsprofil bei Hypertonikern. Dies kann mit der jeweiligen Grunderkrankung der Patienten zusammenhängen. Nebenwirkungen, die bei Patienten nach Myokardinfarkt und/oder Patienten mit Herzinsuffizienz aultraten, sind im Folgenden aufgeführt:

- Nach einem Myokardinfarkt und/oder bei Herzinsuffizienz (nur bei erwachsenen Patienten untersucht)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Nicht bekannt	Thrombozytopenie
Erkrankungen des Immunsystems
Nicht bekannt	Überempfindlichkeit einschließlich Serumkrankheit
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Gelegentlich	Hyperkaliämie
Nicht bekannt	Anstieg des Serumkaliums, Hyponatriämie
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig	Schwindel, Schwindel bei Lagewechsel
Gelegentlich	Synkope, Kopfschmerzen
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Gelegentlich	Vertigo
Herzerkrankungen
Gelegentlich	Herzinsuffizienz
Gefäßerkrankungen
Häufig	Hypotonie, orthostatische Hypotonie
Nicht bekannt	Vaskulitis
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Gelegentlich	Husten
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Gelegentlich	Übelkeit, Diarrhoe
Leber- und Gallenerkrankungen
Nicht bekannt	Erhöhung der Leberfunktionswerte
Erkrankungen der Haut und des	Unterhautzellgewebes
Gelegentlich	Angioödem
Nicht bekannt	Hautausschlag, Pruritus, bullöse Dermatitis

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Nicht bekannt	Myalgie
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig	Niereninsuffizienz und Einschränkung der Nierenfunktion
Gelegentlich	akute Niereninsuffizienz, Erhöhung des Serumkreatinins
Nicht bekannt	Anstieg des Blutharnstoffstickstoffs (BUN)
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Gelegentlich	Asthenie, Erschöpfung

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Deutschland

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3 D-53175 Bonn

Website: http://www.bfarm.de

4.9 Überdosierung

Symptome

Eine Überdosierung mit Valsartan kann eine ausgeprägte Hypotonie verursachen, die unter Umständen zu Bewusstseinsbeeinträchtigung, Kreislaufkollaps und/oder Schock führen kann.

Behandlung

Die Therapiemaßnahmen richten sich nach dem Zeitpunkt der Einnahme sowie der Art und Schwere der Symptome, wobei die Wiederherstellung stabiler Kreislaufverhältnisse im Vordergrund stehen sollte.

Bei Hypotonie sollte der Patient flach auf dem Rücken gelagert werden, und es sollten Maßnahmen zur Korrektur des Blutvolumens ergriffen werden.

Eine Elimination von Valsartan durch Hämodialyse ist nicht zu erwarten.

5.    Pharmakologische Eigenschaften

5.1    Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, rein, ATC-Code: C09CA03

Valsartan ist ein oral wirksamer, potenter und spezifischer Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonist. Valsartan greift selektiv am ATi-Rezeptor-Subtyp an, der für die bekannten Wirkungen von Angiotensin II verantwortlich ist. Die erhöhten Plasmaspiegel von Angiotensin II infolge der ATi-Rezeptorblockade durch Valsartan stimulieren mög-licher-weise den nicht blockierten AT2-Rezeptor, der die Wirkung des ATi-Rezeptors auszugleichen scheint. Valsartan weist keinerlei partielle agonistische Aktivität am ATi-Rezeptor auf, und seine Affinität zum ATi-Rezeptor ist ungefähr 20.000-fach stärker als die zum AT2-Rezeptor. Von Valsartan ist nicht bekannt, dass es an andere Hormonrezeptoren oder Ionenkanäle mit bekannter Bedeutung für die kardiovaskuläre Regulation bindet bzw. diese blockiert.

Valsartan hemmt nicht ACE (= Kininase II); ACE wandelt Angiotensin I in Angiotensin II um und baut Bradykinin ab. Da eine Wirkung auf ACE ausbleibt und es zu keiner Verstärkung der Wirkung von Bradykinin bzw. Substanz P kommt, ist für Angiotensin-II-Antagonisten ein Husten nicht zu erwarten. In klinischen Studien, in denen Valsartan mit einem ACE-Hemmer verglichen wurde, war die Häufigkeit von trockenem Husten bei Patienten, die mit Valsartan behandelt wurden, signifikant (p < 0,05) geringer als bei denjenigen, die mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden (2,6 % vs. 7,9 %). In einer klinischen Studie an Patienten, bei denen zuvor unter der Therapie mit einem ACE-Hemmer trockener Husten aufgetreten war, kam es unter Valsartan bei 19,5 %, unter einem ThiazidDiuretikum bei 19,0 % und unter einem ACE-Hemmer bei 68,5 % der Patienten zu Husten (p < 0,05).

Hypertonie

Die Gabe von Valsartan senkt bei Patienten mit Hypertonie den Blutdruck, ohne die Pulsfrequenz zu beeinflussen.

Bei den meisten Patienten setzt die antihypertensive Wirkung innerhalb von 2 Stunden nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis ein; die stärkste Blutdrucksenkung wird nach 4 - 6 Stunden erreicht. Die antihypertensive Wirkung hält nach Einnahme über 24 Stunden an. Unter wiederholter Einnahme wird eine wesentliche antihypertensive Wirkung innerhalb von 2 Wochen und die maximale Blutdrucksenkung innerhalb von 4 Wochen erreicht und bei Langzeittherapie aufrechterhalten. Zusammen mit Hydrochlorothiazid wird eine signifikante zusätzliche Blutdrucksenkung erreicht.

Plötzliches Absetzen von Valsartan konnte bisher nicht mit einem schnellen Blutdruckanstieg (Rebound) oder anderen unerwünschten klinischen Ereignissen in Verbindung gebracht werden.

Bei hypertensiven Patienten mit Typ-2-Diabetes und Mikroalbuminurie konnte gezeigt werden, dass Valsartan die Ausscheidung von Albumin mit dem Urin reduziert. Die MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan)-Studie untersuchte die Senkung der Albuminexkretion mit dem Urin (UAE) unter Valsartan (80 - 160 mg 1-mal täglich) versus Amlodipin (5 - 10 mg 1-mal täglich) bei 332 Typ-2-Diabetikern (durchschnittliches Alter: 58 Jahre; 265 Männer) mit Mikroalbuminurie (Valsartan: 58 pg/min; Amlodipin: 55,4 pg/min), mit normalem oder erhöhtem Blutdruck und mit erhaltener Nierenfunktion (Kreatininspiegel im Blut < 120 pmol/l). Nach 24 Wochen war die UAE trotz in beiden Gruppen ähnlicher Blutdrucksenkungsraten unter Valsartan um 42 % (-24,2 pg/min; 95 %-KI: -40,4 bis -19,1) und unter Amlodipin um etwa 3 % (-1,7 pg/min; 95 %-KI: -5,6 bis 14,9) reduziert (p < 0,001).

Die DROP-Studie untersuchte ferner die Wirksamkeit von Valsartan im Hinblick auf die Reduktion der UAE bei 391 hypertensiven Patienten (Blutdruck = 150/88 mmHg) mit Typ-2-Diabetes, Albuminurie (Mittelwert = 102 pg/min; 20 - 700 pg/min) und erhaltener Nierenfunktion (mittleres Serumkreatinin = 80 pmol/l). Die Patienten wurden auf eine von 3 Dosen von Valsartan randomisiert (160, 320 und 640 mg 1-mal täglich) und über 30 Wochen behandelt. Ziel der Studie war die Ermittlung der optimalen Valsartan-Dosis im Hinblick auf die Reduktion der UAE bei hypertensiven Patienten mit Typ-2-Diabetes. Nach 30 Wochen war die prozentuale Veränderung der UAE seit Studienbeginn unter Valsartan 160 mg signifikant um 36%    (95%-KI:    22 bis

47 %) und um 44 % unter Valsartan 320 mg (95 %-KI: 31 bis 54 %) reduziert worden. Es wurde gefolgert, dass 160 mg bis 320 mg Valsartan eine klinisch relevante Senkung der UAE bei hypertensiven Patienten mit Typ-2-Diabetes bewirkt.

In zwei großen randomisierten, kontrollierten Studien („ONTARGET” [ONgoing Telmisartan Alone and in combi-nation with Ramipril Global Endpoint Trial] und „VA NEPHRON-D” [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht.

Die „ONTARGET“-Studie wurde bei Patienten mit einer kardiovaskulären oder einer zerebrovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endorganschäden durchgeführt. Die „VA NEPHRON-D“-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt.

Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkaliämie, akute Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar. Aus diesem Grund sollten ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

In der „ALTITUDE“-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Aliskiren zusätzlich zu einer Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos unerwünschter Ereignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Aliskiren-Gruppe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Gruppe, ebenso unerwünschte Ereignisse und besondere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nierenfunktionsstörung).

Kinder und Jugendliche

Hypertonie

Die antihypertensive Wirkung von Valsartan wurde in vier randomisierten, doppelblinden klinischen Studien an 561 Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 18 Jahren und 165 Kindern im Alter von 1 bis 6 Jahren untersucht. Nierenerkrankungen und Erkrankungen der ableitenden Harnwege sowie Adipositas waren die häufigsten

Grunderkrankungen, die möglicherweise zur Hypertonie der Kinder bzw. Jugendlichen, die in diese Studien eingeschlossen wurden, beigetragen haben.

Klinische Erfahrungen bei Kindern ab 6 Jahren

In einer klinischen Studie, in die 261 hypertensive Kinder und Jugendliche im Alter von 6 bis 16 Jahren eingeschlossen wurden, erhielten Patienten mit einem Körpergewicht < 35 kg täglich Valsartan-Tabletten mit 10, 40 oder 80 mg (niedrige, mittlere bzw. hohe Dosis) und Patienten mit einem Körpergewicht > 35 kg täglich Valsartan-Tabletten mit 20, 80 oder 160 mg (niedrige, mittlere bzw. hohe Dosis). Nach 2 Wochen senkte Valsartan sowohl den systolischen als auch den diastolischen Blutdruckwert dosisabhängig. Insgesamt reduzierten die drei Dosisstufen (niedrig, mittel und hoch) den systolischen Blutdruck signifikant um 8, 10 bzw. 12 mmHg gegenüber dem Ausgangswert. Die Patienten wurden erneut randomisiert, um entweder weiterhin die gleiche Dosis von Valsartan zu erhalten oder auf Placebo zu wechseln. Bei den Patienten, die weiterhin die mittlere bzw. hohe Dosis von Valsartan erhielten, war der systolische Blutdruck im „trough“ -4 bzw. -7 mmHg niedriger als bei den Patienten unter Placebo. Bei den Patienten, die die niedrige Valsartan-Dosis erhielten, war der systolische Blutdruck im „trough“ vergleichbar mit dem der Patienten unter Placebo. Insgesamt war die dosisabhängige antihyper-tensive Wirkung von Valsartan über alle demographischen Subgruppen konsistent.

In einer anderen klinischen Studie, in die 300 hypertensive Kinder und Jugendliche im Alter von 6 bis 18 Jahren eingeschlossen wurden, wurden entsprechend geeignete Patienten randomisiert und erhielten 12 Wochen lang entweder Valsartan- oder Enalapril-Tabletten. Kinder mit einem Körpergewicht zwischen > 18 kg und < 35 kg erhielten 80 mg Valsartan oder 10 mg Enalapril; Kinder bzw. Jugendliche mit einem Körpergewicht zwischen

>    35 kg und < 80 kg erhielten 160 mg Valsartan oder 20 mg Enalapril; und Patienten mit einem Körpergewicht

>    80 kg erhielten 320 mg Valsartan oder 40 mg Enalapril. Die Senkungen des systolischen Blutdrucks waren bei den Patienten unter Valsartan (15 mmHg) und Enalapril (14 mmHg) vergleichbar (Nichtunterlegenheits-p-Wert < 0,0001). Entsprechende Ergebnisse wurden für den diastolischen Blutdruck mit Senkungen um 9,1 mmHg und 8,5 mmHg unter Valsartan bzw. Enalapril erhoben.

Klinische Erfahrungen bei Kindern unter 6 Jahren

Zwei klinische Studien mit 90 bzw. 75 Patienten wurden an Kindern im Alter von 1 bis 6 Jahren durchgeführt. Kinder unter 1 Jahr wurden nicht in diese Studien eingeschlossen. In der ersten Studie wurde die Wirksamkeit von Valsartan im Vergleich zu Placebo bestätigt, jedoch konnte keine Dosis-Wirkungs-Beziehung nachgewiesen werden. In der zweiten Studie waren höhere Valsartan-Dosen mit einer stärkeren Blutdrucksenkung verbunden; allerdings verfehlte der Trend einer Dosis-Wirkungs-Beziehung statistisches Signifikanzniveau. Auch war der Unterschied zwischen Verum und Placebo nicht signifikant. Aufgrund dieser Inkonsistenzen wird Valsartan für diese Altersgruppe nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.8).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Valsartan eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in den Indikationen Herzinsuffizienz und Herzinsuffizienz nach vor Kurzem durchgemachtem Myokardinfarkt gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach oraler Einnahme von Valsartan alleine werden die Spitzenkonzentrationen von Valsartan im Plasma innerhalb von 2 - 4 Stunden erreicht. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit beträgt 23 %. Durch die Einnahme während einer Mahlzeit wird die Exposition gegenüber Valsartan (gemessen anhand der Fläche unter der Plasma-konzentrations-Zeit-Kurve = AUC) um etwa 40 % und die maximale Plasmakonzentration (C_max) um etwa 50 % verringert. Allerdings sind die Valsartan-Plasmakonzentrationen unter Nüchternbedingungen und in der Gruppe, die vor der Einnahme eine Mahlzeit erhielt, ungefähr ab der 8. Stunde nach der Einnahme von Valsartan vergleichbar. DieVerringerung der AUC scheint jedoch keine klinisch relevanten Verminderung der therapeutischen Wirkung zu bewirken, und daher kann Valsartan entweder mit oder ohne eine Mahlzeit eingenommen werden.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen von Valsartan im Steady-State beträgt nach intravenöser Verabreichung etwa 17 Liter, was darauf hindeutet, dass sich Valsartan im Gewebe nicht ausgiebig verteilt. Valsartan wird stark (zu 94 - 97 %) an Serumproteine, vor allem an Serumalbumin, gebunden.

Biotransformation

Valsartan wird nicht in hohem Maße metabolisiert, da lediglich etwa 20 % einer Dosis als Metaboliten wiedergefunden werden. Ein Hydroxy-Metabolit wurde im Plasma in geringen Konzentrationen (weniger als 10 % der AUC von Valsartan) nachgewiesen. Dieser Metabolit ist pharmakologisch inaktiv.

Elimination

Valsartan zeigt eine multiexponentielle Abbaukinetik (ti/2a < 1 h und ti/2ß etwa 9 h). Valsartan wird primär biliär mit den Fäzes (etwa 83 % der Dosis) und renal mit dem Urin (etwa 13 % der Dosis), vorwiegend in unveränderter Form, ausgeschieden. Nach intravenöser Verabreichung beträgt die Plasma-Clearance von Valsartan ungefähr 2 l/h und die renale Clearance 0,62 l/h (etwa 30 % der Gesamtclearance). Die Halbwertszeit von Valsartan beträgt 6 Stunden.

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten

Im Vergleich zu jungen Patienten war bei älteren Patienten eine etwas höhere systemische Verfügbarkeit von Valsartan zu beobachten, was sich jedoch als klinisch nicht relevant erwies.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Wie bei einer Substanz mit einer renalen Clearance von lediglich 30 % der Gesamtelimination aus dem Plasma zu erwarten war, wurde keine Korrelation zwischen der Nierenfunktion und der systemischen Exposition gegenüber Valsartan festgestellt. Folglich ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance > 10 ml/min) keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 10 ml/min bzw. bei dialysepflichtigen Patienten liegen gegenwärtig keine Erfahrungen zur sicheren Anwendung vor. Daher sollte Valsartan bei diesen Patienten nur mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Valsartan wird stark an Plasmaproteine gebunden; eine Elimination durch Dialyse ist daher nicht zu erwarten.

Eingeschränkte Leberfunktion

Etwa 70 % der resorbierten Dosis werden über die Galle ausgeschieden, im Wesentlichen in unveränderter Form. Valsartan unterliegt keiner nennenswerten Biotransformation. Eine Verdoppelung der Exposition (AUC) wurde bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionseinschränkung im Vergleich zu gesunden Probanden beobachtet. Es wurde jedoch keine Korrelation zwischen den Valsartankonzentrationen im Plasma und dem Ausmaß von Leberfunktionsstörungen beobachtet. Valsartan wurde bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.4).

Kinder und Jugendliche

In einer Studie an 26 hypertensiven Kindern und Jugendlichen (im Alter von 1 bis 16 Jahren), denen eine Einzeldosis einer Valsartan-Suspension gegeben wurde (Mittelwert: 0,9 bis 2 mg/kg bei einer Maximaldosis von 80 mg), war die Clearance (l/h/kg) von Valsartan über den gesamten Altersbereich von 1 bis 16 Jahren vergleichbar und ähnlich der von Erwachsenen, welche die gleiche Formulierung erhielten.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen mit einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min und bei dialysepflichtigen Kindern und Jugendlichen wurde nicht untersucht. Daher wird Valsartan bei diesen Patienten nicht empfohlen. Für Kinder und Jugendliche mit einer Kreatinin-Clearance > 30 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Nierenfunktion und der Kaliumspiegel im Serum sollten engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, chronischer Toxizität, Genotoxizität und Kanzerogenität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Bei Ratten führten für das Muttertier toxische Dosen (600 mg/kg/Tag) während der letzten Tage der Tragzeit und der Säugeperiode zu einem geringeren Überleben, einer geringeren Gewichtszunahme und einer verzögerten Entwicklung (Ohrmuschelentwicklung und Hörkanalöffnung) bei den Jungtieren (siehe Abschnitt 4.6). Diese bei Ratten verabreichten Dosen (600 mg/kg/Tag) sind in etwa 18-mal so hoch wie die für die Anwendung beim Menschen auf mg/m²-Basis empfohlenen Höchstdosen (Berechnungen gehen von einer oralen Dosis von 320 mg/Tag und einem 60 kg schweren Patienten aus).

In präklinischen Sicherheitsstudien verursachten hohe Dosen von Valsartan (200 bis 600 mg/kg Körpergewicht) bei Ratten eine Reduzierung des roten Blutbildes (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit) und Veränderungen in der renalen Hämodynamik (leichte Erhöhung von Plasmaharnstoff, tubuläre Hyperplasie und Basophilie bei männlichen Tieren). Diese bei Ratten verabreichten Dosen (200 bis 600 mg/kg/Tag) sind in etwa 6- bzw. 18-mal so hoch wie die für die Anwendung beim Menschen auf mg/m²-Basis empfohlenen Höchstdosen (Berechnungen gehen von einer oralen Dosis von 320 mg/Tag und einem 60 kg schweren Patienten aus).

Bei Marmosetten wurden bei ähnlichen Dosen gleichartige, jedoch stärker ausgeprägte Veränderungen insbesondere in der Niere beobachtet. Es entwickelten sich Nephropathien mit Anstieg von Harnstoff und Kreatinin.

Eine Hypertrophie der renalen juxtaglomerulären Zellen wurde in beiden Spezies beobachtet. Alle Veränderungen, insbesondere bei Marmosetten, wurden auf die pharmakologische Wirkung von Valsartan zurückgeführt, welche eine länger anhaltende Hypotonie hervorrief. Für die Anwendung therapeutischer Dosen von Valsartan beim Menschen scheint die Hypertrophie renaler juxtaglomerulärer Zellen keine Bedeutung zu haben.

Kinder und Jugendliche

Die tägliche orale Gabe von Valsartan an neonatale/juvenile Ratten (postnatal von Tag 7 bis Tag 70) führte bereits in Dosen von 1 mg/kg/Tag (etwa 10 - 35 % der bei Kindern empfohlenen Höchstdosis von 4 mg/kg/Tag auf Basis der systemischen Exposition) zu persistierenden, irreversiblen Nierenschäden. Diese Wirkungen stellen eine erwartete überschießende pharmakologische Wirkung von ACE-Hemmern und Angiotensin-II-Blockern vom Typ 1 dar; diese Wirkungen werden beobachtet, wenn Ratten während der ersten 13 Lebenstage behandelt werden. Dieser Zeitraum entspricht 36 Schwangerschaftswochen beim Menschen und kann sich gelegentlich auf bis zu 44 Wochen nach Empfängnis beim Menschen verlängern. Die Ratten in der juvenilen Valsartan-Studie wurden bis zum Tag 70 behandelt und Auswirkungen auf die renale Reifung (4-6 Wochen postnatal) können nicht ausgeschlossen werden. Beim Menschen ist die funktionale renale Reifung ein fortlaufender Prozess während des ersten Lebensjahres. Folglich kann eine klinische Relevanz für Kinder < 1 Jahr nicht ausgeschlossen werden, während die präklinischen Daten nicht auf Sicherheitsprobleme für Kinder, die älter als 1 Jahr sind, hindeuten.

6.    Pharmazeutische Angaben

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern Mikrokristalline Cellulose Crospovidon (Ph.Eur.)

Hochdisperses Siliciumdioxid Talkum

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Vorverkleisterte Stärke (Mais)

Tablettenüberzug Hypromellose Titandioxid (E171)

Macrogol 400 Macrogol 4000 Talkum

Eisen(III)-oxid (E172)

Eisen(N,NI)-oxid (E172)

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

14, 28, 56 oder 98 Filmtabletten (OPA/Alu/PVC/Alu oder PVC/Aclar/Alu).

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

keine besonderen Anforderungen

7. Inhaber der Zulassung

Basics GmbH Hemmelrather Weg 201 51377 Leverkusen Tel.: 0214-40399-0 Fax: 0214-40399-199 E-Mail: info@ranbaxy.de Internet: www.basics.de

8.    Zulassungsnummer

86539.00.00

9.    Datum der Erteilung der Zulassung

16.05.2013

10.    Stand der Information

Oktober 2014

11.    Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

V03-00

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