1. Bezeichnung des Arzneimittels

Vanco-saar® 500 mg

Vancomycinhydrochlorid

Pulver zur Herstellung einer Infusi­onslösung oder einer Lösung zum Einnehmen.

2. Qualitative und quantitative Zu­sammensetzung

1 Durchstechflasche Vanco-saar® 500 mg enthält 510 mg Vanco­my­cinhydrochlorid (entspr. 500 mg Vanco­mycin).

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Ab­schnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Pulver zur Herstellung einer Infusi­onslösung oder einer Lösung zum Einnehmen.

Feines, weißes Pulver mit wenig rosafarbenem bis braunem Schimmer.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Bei oraler Anwendung:

Vancomycin-Pulver kann nach Auf­lösen einge­nom­men werden zur Behand­lung bestimmter Darm­ent­zün­dungen:

Parenteral angewandt ist Vanco­my­cin bei diesen Erkrankungen nicht wirksam.

Bei intravenöser Infusion:

Die parenterale Gabe ist auf schwere Infektionen, die durch ge­gen andere Antibiotika resi­s­tente Erreger verursacht sind, oder bei Patienten mit einer Al­lergie gegen Betalactam-Anti­biotika zu begren­zen. Hier kann Vancomycin einge­setzt werden bei:

Zur perioperativen Prophylaxe bei erhöhter Gefährdung des Patienten durch Infektionen mit grampositiven Erregern in der Herz- und Gefäßchi­rurgie sowie bei Knochen- und Ge­lenk­opera­tionen.

Antibakterielles Spektrum und Re­sistenzen siehe Abschnitt 5.1.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der An­wendung

Soweit nicht anders verordnet, gel­ten die folgenden Dosie­rungsrichtli­nien:

Intravenöse Infusion

Patienten mit normaler Nierenfunk­tion

- Kinder ab 12 Jahre und Er­wach­sene:

Die übliche intravenöse Dosis be­trägt 500 mg alle 6 Stunden oder 1 g alle 12 Stunden.

- Ältere Patienten:

Die natürliche Abnahme der glo­me­rulären Filtrationsrate mit zu­neh­mendem Lebensalter kann zu er­höhten Vancomycin­serum­kon­zen­trationen führen, wenn die Do­sis nicht angepasst wird (s. Nomo­gramm bei ein­ge­schränkter Nie­renfunk­tion).

- Kinder (unter 12 Jahre):

Die übliche intravenöse Tages­do­sis beträgt 40 mg/kg Körper­ge­wicht meistens verteilt auf 4 Einzelgaben, d. h. 10 mg/kg Körpergewicht alle 6 Stunden.

- Säuglinge und Neugeborene:

Für junge Säuglinge und Neu­ge­borene kann die Dosis geringer sein. Empfohlen wird eine An­fangsdosis von 15 mg/kg und Er­haltungsdosen von 10 mg/kg alle 12 Stunden in der ersten Lebens­woche und alle 8 Stunden bis zu einem Alter von einem Monat. Eine Über­wachung der Serumkon­zentrati­onen kann nötig sein.

Perioperative Prophylaxe

Dosierungsvorschlag: Erwach­sene erhalten 1 g Vancomycin i.v. vor der Operation (bei Ein­leitung der Nar­kose) und je nach Länge und Art der Opera­tion eine oder mehrere Gaben von 1 g Vanco­mycin i.v. post­operativ.

Kinder erhalten 20 mg Vanco­my­cin/kg Körpergewicht i.v. zu den gleichen Zeitpunkten.

Patienten mit eingeschränkter Nie­renfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion muss die Dosis der Ausscheidungsleistung angepasst werden. Dies ist - besonders bei schwer­kranken Patienten mit wech­selnder Nierenleistung - sinn­voll. Die Serumspiegel müssen regel­mäßig bestimmt werden. Dabei gelten die folgenden Vorgaben: C_max: 30 - 40 mg/ml; C_min: 5 -10 mg/ml; C_ss (mittlerer Blutspiegel im steady-state): 15 mg/ml.

Für viele Patienten mit Nierenfunk­ti­onsstörung kann das folgende No­mogramm benutzt werden. Die Kreatinin-Clearance kann bestimmt bzw. näherungsweise ermittelt wer­den. Die Vancomycin-Gesamt­ta­gesdosis (in mg) beträgt ca. 15 Mal die glomeruläre Filtrationsrate (in ml/min).

Die Initialdosis sollte immer min­destens 15 mg/kg betragen.

Nomogramm für Erwachsene mit eingeschränkter Nieren­funktion (nach Moellering et al., Ann. Intern. Med. (1981); 94:343)

Das Nomogramm ist nicht anwend­bar auf Patienten mit Anurie (mit praktisch nicht vorhandener Nieren­funktion). Diesen Patienten sollte eine Dosis von 15 mg/kg zum Errei­chen thera­peutischer Serum­konzentratio­nen gegeben werden. Die Erhaltungs­dosen betragen 1,9 mg/kg/24 Std.

Dosierung bei Hämodialyse

Bei Patienten ohne Nierenfunk­tion, auch mit regelmäßiger Hämo­dia­lyse, ist auch folgende Dosierung möglich:

Sättigungsdosis 1000 mg, Er­hal­tungsdosis 1000 mg alle 7 - 10 Tage.

Werden bei der Hämodialyse Poly­sulfonmembranen ver­wen­det ("high flux dialysis"), ver­kürzt sich die Halb­werts­zeit von Vancomycin. Bei Pati­enten, die regelmäßig hämodia­lysiert wer­den, kann eine zu­sätzli­che Erhaltungsdosis erfor­derlich sein.

Wenn nur der Serumkreatinin­wert bekannt ist, lässt sich an­hand der folgenden Formeln der Wert für die Kreatinin-Clea­rance annähernd er­rechnen:

Cl_{Cr (Cockroft und Gault)} =

[(140 – Alter) x Gewicht (kg)] / [A x Kreatinin im Serum (mg/dl)]

A: für Männer 72

A: für Frauen 85

Der Serumkreatininwert muss einem stabilen Zustand der Nieren­funktion entsprechen. Bei folgenden Patien­ten­gruppen liegt der annäherungs­weise errechnete Wert meist über der tatsächlichen Kreatinin-Clea­rance:

Bei Patienten mit abnehmender Nie­renleistung (z. B. bei Schock, schwe­rem Herzversa­gen oder Oligurie), fettleibigen Patienten oder Patien­ten mit Lebererkran­kungen, Ödem oder Aszites; geschwächte, man­gelernährte oder inaktivier­te Pati­enten. Wann immer mög­lich, sollte die Kreatinin-Clea­rance direkt be­stimmt werden.

Nur bei oraler Gabe

Erwachsene mit Enterokolitis neh­men üblicherweise 500 mg bis 2 g Vancomycin täglich in 3 oder 4 Teil­gaben ein. Kinder erhalten 40 mg/kg Körper­gewicht pro Tag in 3 oder 4 Teilgaben. Eine Tages­dosis von 2 g Vancomycin sollte nicht überschritten werden.

Art der Anwendung

Bei oraler Gabe:

Der Inhalt einer Durchstechfla­sche Vanco-saar® 500 mg wird in 10 ml Wasser aufgelöst. Teilmengen (z.B. 2,5 ml = 125 mg Vancomycin) können entnommen und dem Patienten etwas verdünnt zu trinken gegeben oder über eine Magen­sonde zugeführt werden. Dieser Zubereitung kann man ein Geschmackskorrigens hinzufügen.

Bei intravenöser Infusion:

Parenteral darf Vancomycin nur als langsame i.v. Infusion (nicht mehr als 10 mg/min, Einzeldo­sen auch von weniger als 600 mg über min­destens 60 min) und in ausreichen­der Verdünnung (100 ml pro 500 mg) gegeben wer­den.

Patienten, bei denen die Flüs­sig­keitsaufnahme einge­schränkt wer­den muss, kann auch eine Lösung von 500 mg/50 ml gegeben wer­den. Bei die­ser höheren Kon­zentration kann das Risiko infu­sionsbe­dingter Erschei­nungen erhöht sein.

Zubereitung der Lösung:

Vor dem Gebrauch das Pulver in Wasser für In­jekti­onszwecke auflö­sen. Wei­teres Verdünnen ent­spre­chend den nachfolgenden Anweisun­gen ist erforder­lich. Die rekon­stituierte Lösung muss mit kompatiblen Infusionslösungen weiter ver­dünnt werden. Die Van­comycin-Konzentration soll 2,5 - 5 mg/ml Infusions­lösung nicht über­stei­gen.

Der Inhalt einer Durchstechflasche Vanco-saar® 500 mg wird in 10 ml Wasser für Injektions­zwecke gelöst und mit anderen Infusionslösungen weiter auf 100-200 ml ver­dünnt.

Kompatibilität mit intravenösen Flüssig­keiten

Zur Herstellung der Infusions­lö­sung sind geeignet:

Vancomycin-Lösung ist, sofern nicht die chemisch-physikali­sche Verträg­lichkeit mit ande­ren Infusions­lösun­gen erwie­sen ist, grundsätzlich ge­trennt von die­sen zu verabreichen (siehe hierzu auch Abschnitt 6.2).

Kombinationstherapie

Im Falle einer Kombinationsthe­rapie von Vancomycin mit an­de­ren Anti­biotika/Chemothe­rapeu­tika sollen die Präparate ge­trennt gegeben werden.

Dauer der Anwendung

Die Behandlungsdauer richtet sich nach der Schwere der In­fektion so­wie nach dem klini­schen und bakte­riologi­schen Verlauf.

Bei Enterokolitis sollte Van­co­mycin oral 7 - 10 Tage lang ein­genommen werden.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Vancomycin.

Bei akuter An­urie sowie bei Vor­schädi­gung des Cochlear­apparates darf Vanco­mycin nur bei vitaler Indi­kation infundiert werden.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bei Patienten mit einge­schränk­ter Nierenfunktion soll­te die Therapie sorgfältig über­wacht werden.

Bei Patienten mit einge­schränk­ter Hörfunktion, bei zu­sätzlicher Gabe ototoxischer Medikamente sowie bei Nie­renfunktionsstö­rungen sind re­gelmäßige Kon­trollen der Hör­funk­tion erforder­lich.

Wird Vancomycin über längere Zeit oder zusammen mit Medikamenten angewandt, die zu einer Neutrope­nie führen können, ist das Blutbild regelmäßig zu kon­trollieren.

Therapeutische Blutspiegel sollten eine Stunde nach Ende der In­fusion zwischen 30 und 40 mg/l liegen, die Talspiegel (unmittel­bar vor der nächsten Gabe) zwischen 5 und 10 mg/l. Eine regelmäßige Kontrolle der Se­rum-Konzentra­tionen ist ange­zeigt bei länge­rer Anwen­dungs­dauer, insbe­sondere bei Pati­enten mit Nie­renfunktionsstö­rungen oder Beeinträchtigung des Hörver­mögens sowie bei gleich­zeiti­ger Gabe ototoxischer bzw. nephro­toxi­scher Substan­zen.

Bei schweren und anhaltenden Durchfällen ist an eine pseu­do­membranöse Kolitis zu den­ken, die lebens­bedrohlich sein kann. Des­halb ist in diesen Fällen eine Been­digung der Therapie mit Vanco-saar® 500 mg in Ab­hän­gigkeit von der Indikation zu er­wägen und ggf. so­fort eine an­gemessene Behand­lung ein­zu­leiten (z. B. Einnahme von spe­ziellen Antibio­tika/Chemo­thera­peutika, deren Wirksam­keit kli­nisch erwiesen ist). Arz­neimittel, die die Peri­staltik hemmen, dürfen nicht einge­nommen wer­den.

Schwere akute Überempfind­lich­keitsreaktionen (z. B. Ana­phylaxis):

Hier muss die Behandlung mit Vanco-saar® 500 mg sofort ab­ge­bro­chen werden und die übli­chen entsprechenden Notfall­maß­nahmen (z. B. Antihi­sta­minika, Kortiko­ste­roide, Sym­pathomi­metika und ggf. Beat­mung) ein­geleitet werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Achtung:

Bei Patienten mit einer ent­zünd­li­chen Darminfektion kön­nen auch nach oraler Anwen­dung von Van­comycin klinisch be­deutsame Se­rumkonzentra­tio­nen auftreten, vor allem, wenn gleichzeitig eine Nie­ren­funkti­onseinschränkung be­steht. Dann sind Wechselwir­kungen wie nach intravenöser Infusion möglich.

Vancomycin / andere potentiell nie­ren- bzw. gehör­schädi­gende Medi­kamente

Eine gleichzeitige oder aufein­an­derfolgende Gabe von Van­comycin und anderen potentiell oto- oder nephrotoxischen Me­dikamenten kann die Oto- und/oder Nephrotoxi­zität ver­stärken. Beson­ders bei gleich­zeitiger Gabe von Aminoglyko­siden ist eine sorgfältige Über­wachung not­wendig. In diesen Fällen ist die Maximal­dosis von Vancomycin auf 500 mg alle 8 Stunden zu begrenzen.

Vancomycin / Narkosemittel

Es gibt Berichte, dass die Häu­figkeit der im zeitlichen Zu­sam­menhang mit der intrave­nösen Vancomycin-Infusion möglichen Neben­wirkungen [(wie z. B. Hy­potonie, Haut­rö­tung, Erythem, Nesselsucht und Juckreiz) siehe auch Ab­schnitt Nebenwirkun­gen] bei gleichzeitiger Gabe von Van­comycin und Narkosemitteln zunimmt.

Vancomycin / Muskelrelaxan­tien

Wird Vancomycin unter oder un­mit­telbar nach Opera­tionen ver­ab­reicht, kann bei gleichzei­tiger An­wendung von Muskel­relaxan­tien (wie z. B. Suc­cinylcholin) deren Wirkung (neuromuskuläre Blok­kade) verstärkt und ver­län­gert sein.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Zu einer Anwendung von Van­comy­cin in der Schwan­ger­schaft und Stillzeit beim Men­schen lie­gen keine ausrei­chenden Erfah­rungen vor, da­her sollte Vanco-saar® 500 mg Schwangeren nur nach einer einge­henden Nutzen-Ri­siko-Abwä­gung gegeben wer­den.

Tierversuche haben keine Hin­weise auf Missbildungen erge­ben.

Vancomycin geht in die Mut­ter­milch über und sollte daher in der Stillzeit nur bei Versagen anderer Antibio­tika angewen­det werden. Beim Säugling kann es zu Störungen der Darmflora mit Durchfällen, Spross­pilzbesied­lung und mögli­cherweise auch zu einer Sensi­bilisierung kom­men.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrs­tüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Vancomycin hat keinen oder ver­nachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähig­keit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Achtung:

Bei Patienten mit einer ent­zünd­li­chen Darminfektion kön­nen auch nach oraler Anwen­dung von Van­comycin klinisch be­deutsame Se­rumkonzentra­tio­nen auftreten, vor allem, wenn gleichzeitig eine Ein­schränkung der Nierenfunktion be­steht. Dann sind Nebenwir­kungen wie nach intravenöser Infusion möglich.

Im Zusammenhang mit bei der in­travenösen Infusion auftre­ten­den Reaktionen (siehe auch Überemp­findlichkeitsreaktionen)

Während oder kurz nach ra­scher In­fusion von Vancomycin können anaphylaktoide Reak­ti­onen ein­schließlich Blutdruck­abfall, Atem­not, Nesselfieber oder Juckreiz auftre­ten. Es kann auch zu Hautrötung am Ober­körper ("red neck" bzw. "red man"), zu Schmerzen und Krämpfen der Brust- oder Rücken­muskulatur kommen. Die Reaktio­nen klingen nach Ab­set­zen der In­fusion im allge­meinen innerhalb von 20 Minu­ten bis zu einigen Stunden ab. Da diese Erscheinungen bei langsamer Infusion selten auf­treten, muss unbedingt darauf geachtet wer­den, Vancomycin genügend zu ver­dünnen und über einen aus­reichend langen Zeitraum zu infundieren (siehe Abschnitt 4.2).

Wird Vancomycin schnell, z. B. in­nerhalb einiger Minuten inji­ziert, kann es zu starkem Blut­druckabfall einschließlich Schock und gele­gentlich (≥ 0,1% - < 1%) zu Herz­still­stand kommen.

Wirkungen auf die Niere

Eine Nierenschädigung, haupt­säch­lich erkennbar an erhöhten Se­rumkreatinin- oder Serum­harnstoff­konzentrationen, wur­de häufig (≥ 1% - < 10%) beobachtet, und zwar meist bei Patienten, die hohe Vanco­mycin-Dosen er­hielten oder bei gleichzeitiger Gabe von Amino­glykosiden oder bereits bestehender Nie­renfunktions­einschränkung. Sehr selten (< 0,01%) wurde über Ent­zün­dungen der Nieren (intersti­tielle Nephritis) und/oder aku­tes Nie­ren­versagen berichtet. Nach Absetzen von Vancomy­cin nor­malisierten sich die Be­funde meist. Insbesondere bei Pati­enten mit bereits einge­schränkter Nieren­funktion oder bei gleichzeitiger Gabe von Aminogly­kosiden sollte jedoch die Nieren­funktion regelmäßig überwacht und die Dosierung der Nierenfunktions­einschrän­kung angepasst werden. Eine therapiebegleitende Kontrolle der Serumkonzentrationen von Vancomycin ist in diesen Fällen an­gezeigt.

Wirkungen auf Sinnesorgane

Gelegentlich (≥ 0,1% - < 1%) wurde über eine vor­über­gehende oder bleibende Ver­schlechterung des Hörver­mö­gens berichtet. Die davon be­troffenen Patienten hatten sehr hohe Dosen von Van­comycin oder zusätzlich andere ototoxi­sche Medi­ka­mente er­halten oder bei ihnen lag eine Nieren­funk­tionseinschränkung oder ein bereits beeinträchtig­tes Hör­vermögen vor. Bei die­sen Pati­enten sind regelmäßige Kon­trollen der Hörfunktion an­ge­bracht.

Schwindel und Ohrenklingen wur­den gelegentlich (≥ 0,1% - < 1%) beobachtet.

Wirkungen auf Blut und

Blut­kör­perchen

Eine vorübergehende Neutro­pe­nie kommt gelegentlich (≥ 0,1% - < 1%) vor. Sie tritt gewöhnlich eine Woche nach Therapiebeginn oder spä­ter auf bzw. nach Infusion ei­ner Ge­samtdosis von über 25 g. Nach Absetzen von Van­comycin nor­mali­siert sich das Blutbild meistens schnell. Sehr selten (< 0,01%) wurde über rever­sible Agranulo­zy­tose be­richtet. Ein ursächli­cher Zu­sam­men­hang mit der Vanco­mycin-Be­handlung wurde jedoch nicht belegt. Bei Patien­ten, die Van­co­mycin über län­gere Zeit oder gleichzeitig an­dere Medika­mente erhalten, die eine Neu­tropenie oder Agranu­lozytose verursachen kön­nen, sollte die Leukozytenzahl re­gelmäßig überwacht werden.

Gelegentlich (≥ 0,1% - < 1%) wurde auch eine Throm­bo­zytopenie sowie Eosi­no­philie beobachtet.

Überempfindlichkeitsreaktionen (siehe auch im Zusammenhang mit bei der intravenösen Infu­sion auf­tretenden Reaktionen)

Häufig (≥ 1% - < 10%) können Exan­theme und Schleim­haut­entzün­dungen mit und ohne Juck­reiz auftreten.

Sehr selten (< 0,01%) wurde im zeitli­chen Zusammen­hang mit einer Vancomycin-Infusion über ei­nen starken und bis zu 10 Stunden an­haltenden Tränen­fluss be­richtet.

Gelegentlich (≥ 0,1% - < 1%) wer­den schwer­wie­gen­dere Über­emp­findlichkeits­re­ak­tionen mit Symp­tomen wie z. B. Arznei­mittelfieber, Eosi­nophilie, Schüt­telfrost und Vaskuli­tis beob­achtet.

Überempfindlichkeitsreaktionen al­ler Schweregrade - bis zum Schock - sind möglich.

Schwere anaphylaktoide Reak­ti­o­nen erfordern unter Um­stän­den ent­sprechende Not­fallmaß­nahmen.

Selten (≥ 0,01% - < 0,1%) ist im zeitli­chen Zusammen­hang mit einer Vancomycin-Therapie über schwere Hauterscheinun­gen mit lebens­be­drohlichen Allge­mein­reaktionen (wie z. B. ex­foliative Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom, Lyell-Syn­drom) be­richtet worden.

Wirkungen auf den Magen-Darm-Trakt

Häufig (≥ 1% - < 10%) kann Übelkeit auf­treten.

Sehr selten (< 0,01%) wurde über eine pseudomembranöse Entero­koli­tis bei Patienten berichtet, de­nen Vancomycin intravenös ge­ge­ben wurde.

Bei Auftreten von schweren, anhal­tenden Durchfällen wäh­rend oder nach der intravenö­sen Therapie ist an eine pseu­do­membranöse Ente­rokolitis zu denken, die sofort be­handelt werden muss (siehe Abschnitt 4.4).

Lokale Reaktionen:

Venenentzündungen können auf­treten. Durch langsame In­fu­sion verdünnter Lösungen (250 -500 mg/100 ml) und Wechsel der Infusionsstelle kann man sie ver­mindern. Ver­sehentliche para­ve­nöse oder intramuskuläre Injektio­nen füh­ren zu Schmerzen, Gewebs­rei­zungen und Nekrosen.

Die Einnahme von Vancomycin kann zur Überwucherung mit nicht empfindlichen Bakterien oder Pilzen führen.

4.9 Überdosierung

Intoxikationen im strengen Sinne sind unbekannt. Bei be­stimmten Ri­sikokonstellationen (z. B. bei stark eingeschränkter Nieren­funktion) kann es zu ho­hen Serumkonzentra­tionen und zu ototoxischen und nephro­toxi­schen Effekten kommen.

Maßnahmen bei Überdosierung:

• Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt.

• Hohe Serumkonzentratio­nen können durch Hämo­dialyse un­ter Verwendung von Poly­sul­fonmem­branen wirksam re­du­ziert werden, ebenso mit dem Verfahren der Hä­mofiltration oder Hämoper­fusion mit Polysul­fon-Har­zen.

• Im Übrigen ist bei Überdo­sie­rung eine sympto­mati­sche Be­handlung unter Auf­recht­erhal­tung der Nieren­funktion erfor­derlich.

5. Pharmakologische Eigen­schaften

5.1 Pharmakodynamische Eigen­schaften

Pharmakotherapeutische Gruppe

Vancomycin ist ein Antibiotikum aus der Gruppe der Glyko­peptide.

ATC-Code

J01XA01, A07AA09

Wirkungsweise

Der Wirkungsmechanismus von Vancomycin beruht auf der Hem­mung der Transglykosy­lierungs­reaktion, so dass die für die Quer­vernetzung des Mureins benötigten Vorstufen (N-Acetyl­glucosamin, N-Acetyl­muramin­säure) nicht mehr in die wachsende Zellwand eingebaut werden. Hieraus resultiert eine bakterizide Wirkung.

Beziehung zwischen Pharmako­ki­netik und Pharma­kodynamik

Die Wirksamkeit hängt im Wesentli­chen von der Zeitdauer ab, während der der Wirkstoffspiegel oberhalb der minimalen Hemm­konzentration (MHK) des Erregers liegt.

Resistenzmechanismen

Eine Resistenz gegenüber Vanco­mycin kann auf folgenden Mecha­nismen beruhen:

• Veränderung der Ziel­struk­tur: Diese Form der Resistenz ist in den letzten Jahren insbesondere bei der Spezies Enterococcus faecium auf­getreten. Die Verän­derung beruht auf dem Austausch der endständi­gen D-Alanin-D-Ala­nin-Funktion der Aminosäure­seiten­kette einer Mu­reinvorstufe durch D-Ala-D-Lactat, so dass die Affinität zum Vancomy­cin stark vermindert ist. Die hierfür verant­wortlichen Enzyme sind eine neu gebildete D-Lactat-Dehydroge­nase bzw. Ligase.

• Die verminderte Empfind­lichkeit oder Resistenz bei Staphylo­kokken gegenüber Vancomycin beruht auf der Überproduktion von Vorstufen des Mureins, an die Vancomycin gebunden wird.

Eine partielle Kreuzresistenz von Vancomycin besteht mit dem Glyko­peptid-Antibiotikum Teicoplanin.

Grenzwerte

Die Testung von Vancomycin erfolgt unter Benutzung der üblichen Ver­dünnungsreihe. Folgende mini­male Hemmkon­zentrationen für sensible und resistente Keime wurden fest­gelegt:

EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Grenzwerte

Erreger	Sensibel	Resistent
Staphylo­coccus spp.	4 mg/l	> 8 mg/l
Enterococcus spp.	4 mg/l	> 8 mg/l
Streptococcus spp.(Gruppen A, B, C, G)	4 mg/l	> 4 mg/l
Streptococcus pneumoniae	4 mg/l	> 4 mg/l
Nicht spezies-spezifische Grenzwerte*	4 mg/l	> 8 mg/l

* Basieren hauptsächlich auf der Serum­pharmakokinetik

• Prävalenz der erworbenen Resis­tenz in Deutschland

• Die Prävalenz der erworbenen Re­sistenz einzelner Spezies kann ört­lich und im Verlauf der Zeit variie­ren. Deshalb sind - insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen - lokale Infor­mationen über die Resistenz­situa­tion wünschenswert. Sollte auf Grund der lokalen Prävalenz der Resistenz die Anwendung von Van­comycin zumindest bei einigen In­fektionen bedenklich erscheinen, sollte eine Beratung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Vanco­mycin anzustreben.

• Prävalenz der erworbenen Resis­tenz in Deutschland auf der Basis von Daten der letzen 5 Jahre aus nationalen Resistenz­über­wa­chungsprojekten und -studien (Stand: 19.12.2006):

° Bei Veröffentlichung der Tabellen la­gen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.

Sammelbezeichnung für eine hetero­gene Gruppe von Streptokokken-Spe­zies. Resistenzrate kann in Abhängigkeit von der vorliegenden Streptokokken-Spezies variieren.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaf­ten

Vancomycin verteilt sich nach i.v. Gabe in fast allen Gewe­ben. In Pleura-, Perikard-, Aszi­tes- und Sy­novial­flüssigkeit sowie im Herzmus­kel und in den Herz­klappen werden ähn­lich hohe Konzentrationen wie im Blut­plasma erreicht. Die Angaben über die Vancomycin-Konzen­tratio­nen im Knochen (Spongi­osa, Com­pacta) variie­ren stark. Das schein­bare Ver­teilungsvo­lumen im "steady state" wird mit 0,43 (bis zu 0,9) l/kg angege­ben. Bei nicht entzündeten Me­ningen passiert Vancomycin die Blut-Hirn-Schranke nur in gerin­gem Um­fang.

Vancomycin wird zu 55% an Plas­maproteine gebunden. Es wird nur zu einem geringen Teil metaboli­siert. Nach parentera­ler Gabe wird es fast vollstän­dig als mikro­biolo­gisch aktive Substanz (ca. 75 - 90% inner­halb von 24 h) durch glomeru­läre Filtration über die Nie­ren ausgeschieden. Die biliäre Aus­scheidung ist un­bedeu­tend (weni­ger als 5% ei­ner Dosis).

Bei Patienten mit normaler Nie­ren­funktion beträgt die Halb­wertzeit im Serum ca. 4 - 6 (5 - 11) h, bei Kin­dern 2,2 bis 3 Stunden. Bei einge­schränkter Nierenfunktion kann die Halb­wertzeit von Vancomycin er­heb­lich verlängert sein (bis auf 7,5 Tage); wegen der Oto­toxizität des Vancomycins ist in solchen Fällen eine therapie­begleitende Über­wa­chung der Plasmakon­zentrationen ange­zeigt.

Die durchschnittlichen Plasma­kon­zentrationen nach der i.v. Infusion von 1 g Vancomycin über 60 Min. betrugen am Ende der Infusion etwa 63 mg/l, nach 2 Std. etwa 23 mg/l und nach 11 Std. etwa 8 mg/l.

In einer Untersuchung von Boeckh, Lode et al. (Anti­microb. Agents Chemother. 32 (1988): 92 - 95) be­trugen die durch­schnittlichen Plas­makon­zentra­tionen nach der i.v. Infu­sion von 500 mg Vancomycin über 60 Minuten etwa 32 mg/l am Ende der Infusion, nach 1 Stunde etwa 13 mg/l und nach 4 Stunden etwa 5,7 mg/l.

Die Clearance von Vancomycin aus dem Plas­ma korreliert an­nähernd mit der glomerulären Filtra­tionsrate.

Die gesamte systemische und re­nale Clearance von Van­co­mycin kann bei älteren Pati­en­ten vermin­dert sein.

Wie Untersuchungen an an­ephri­schen Patienten gezeigt haben, scheint die metaboli­sche Clearance sehr gering zu sein. Beim Men­schen wurden bisher keine Vanco­mycin-Me­ta­bolite identifiziert.

Wird Vancomycin während ei­ner Peritonealdialyse intra­peri­toneal gegeben, so gelangen während 6 Stunden ca. 60% in den systemi­schen Kreislauf. Nach i.p. Gabe von 30 mg/kg werden Serumspiegel von ca. 10 mg/l erreicht.

Bei oraler Gabe wird das hoch­po­lare Vancomycin prak­tisch nicht re­sorbiert. Es erscheint nach oraler Zufuhr in aktiver Form im Stuhl und stellt des­halb für die pseudo­membra­nöse Co­litis und Staphylo­kok­kencolitis ein geeignetes Che­mothera­peutikum dar.

Nach wiederholter oraler Gabe von Vancomycin können bei Patienten mit aktiver pseudo­membranöser Entero­kolitis ge­legentlich messbare Serum­spie­gel auftreten.

Vancomycin passiert die Pla­zenta und tritt in die Mutter­milch über.

Zwei Stunden nach intravenö­ser Verabreichung von 50 mg/kg an trächtige Kanin­chen am 13. Tag der Gestation betrugen die Kon­zentrati­onen im mütterlichen Plasma 20,0, im fetalen Plasma 3,7 und im Fruchtwasser 12,5 Einhei­ten/ml.

In der Milch laktierender Kat­zen la­gen die Konzen­trationen nach i.m. Verabreichung von Vanco­mycin zwischen einem Drittel und zwei Drittel der mütterlichen Serum­konzentration.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität

Die LD₅₀ betrug (in mg/kg KG):

	i.v	i.p.	oral
Maus	489		>5000
Ratte	319	2218
Hund	292
Meer­schweinchen		737

Ratten und Mäuse starben nach le­talen Dosen unmittelbar nach Be­handlung aufgrund toxischer Erscheinungen des Zentralner­ven­systems, Hunde mehrere Tage später an Nierenversagen.

Chronische Toxizität

Bei Ratten, die 35 Tage lang tägliche orale Dosen zwischen 375 und 3000 mg/kg KG er­hielten, wurden ab 1500 mg/kg eine Retikulozytose und Lym­phozytopenie, ab 750 mg/kg KG im Vergleich zur Kontroll­gruppe vermin­derte Ge­wichte von Milz und Thymus beobachtet. In allen Dosisgrup­pen trat eine Reduk­tion von Ge­samtei­weiß, Glucose und Cholesterin im Se­rum und eine his­tologisch fest­stellbare Stö­rung des Coecum-Mukosaepi­thels auf.

Intravenöse Dosen von 25 mg/kg bei Hunden und 50 mg/kg bei Affen, so­wie i.m. Verabreichung von 50 mg/kg an Katzen führten lediglich zu lo­ka­len Reaktionen an der In­jekti­ons­stelle.

Höhere Dosen ab 50 mg/kg i.v. beim Hund und 350 mg/kg i.p. bei der Ratte erwiesen sich als nephroto­xisch.

Mutagenes und tumorerzeu­gen­des Potential

Vancomycin wurde nur einge­schränkt bezüglich mutagener Wir­kungen geprüft. Bisherige Tests zeigten negative Ergeb­nisse.

Langzeituntersuchungen am Tier auf ein tumor­erzeugendes Potential lie­gen nicht vor.

Reproduktionstoxizität

In Teratogenitätsstudien wur­den Rat­ten Dosierungen bis zu 200 mg/kg KG gegeben und Kanin­chen bis zu 120 mg/kg KG. Da­bei wurden keine tera­togenen Effekte beobachtet.

Tierstudien zur Anwendung in der Peri-/Postnatal­periode und zu Auswirkungen auf die Ferti­lität liegen nicht vor.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Keine.

6.2 Inkompatibilitäten

Vancomycin-Lösungen haben einen niedrigen pH-Wert. Dies kann zu chemischer oder phy­si­kalischer In­stabilität führen, wenn sie mit ande­ren Substan­zen gemischt werden. Jede parenterale Lösung sollte da­her vor der Anwendung auf Aus­fäl­lun­gen und Verfärbungen vi­suell überprüft werden. Trü­bungen traten auf, wenn Van­comycin-Lösungen mit Lösun­gen folgen­der Substanzen ge­mischt wurden: Aminophyllin; Barbiturate; Benzylpenicilline; Chlor­amphenicolhydrogensuccinat; Chlo­rothiazid-Natrium; Dexametha­son-21-dihydrogen­phosphat-Dina­trium; Heparin-Natrium; Hydro­corti­son-21-hy­drogen­succinat; Methicil­lin-Na­trium; Natrium­hydrogencarbo­nat; Nitrofuran­toin-Natrium; No­vobi­ocin-Na­trium; Phenyto­in-Natrium; Sul­fa­diazin-Natri­um; Sulfafurazol­dietha­nolamin.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre.

Haltbarkeit der rekonstituierten Lö­sung:

Die chemische und physikalische Stabilität der in Wasser für Injekti­onszwecke rekonsti­tuierten Lösung wurde bei einer Temperatur von 25ºC für eine Lagerdauer von 96 Stunden nachgewiesen.

Für die parenterale Anwendung sollte die frisch zubereitete Lösung wegen des Risikos einer mikrobiellen Kontamination bei der Auflösung alsbald gebraucht werden. Für die orale Anwendung kann die zubereitete Lösung 96 Stunden im Kühl­schrank aufbewahrt werden.

Haltbarkeit der zubereiteten Infu­sions­lösung:

Die chemische und physikali­sche Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung wurde für 96 Stunden bei 2 - 8ºC nach­ge­wiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden.

Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich. Sofern die Herstellung der gebrauchsfertigen Zubereitung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt, ist diese nicht länger als 24 Stunden bei 2°C bis 8°C aufzubewahren.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 ºC lagern. Durch­stech­flasche im Umkar­ton aufbe­wahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Vanco-saar® 500 mg:

1 Durchstechflasche (N1)

5 Durchstechflaschen (N2)

10 Durchstechflaschen (N3)

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der Zulassung

MIP Pharma GmbH

Kirkeler Straße 41

66440 Blieskastel

Tel.: 06842 / 9609-0

Fax: 06842 / 9609-355

8. Zulassungsnummern

39981.00.00

9. Datum der Erteilung / Verlänge­rung der Zulassung

02.04.1998 / 22.05.2003

10. Stand der Information

Dezember 2008

Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig