Document: 22.09.2015   Fachinformation (deutsch) change

• 22.09.2015   Fachinformation (deutsch)
• 26.06.2015   Fachinformation (deutsch)

---

FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Vancomycin Mylan 1000 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Durchstechflasche enthält Vancomycinhydrochlorid entsprechend 1000 mg Vancomycin (äquivalent zu mindestens 1050000 IE).

Nach Rekonstitution mit 20 ml Wasser für Injektionszwecke enthält 1 ml des entstandenen Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösung 50 mg Vancomycin.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Weißes oder fast weißes Pulver.

Das rekonstituierte Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung hat einen pH-Wert von 2,5 bis 4,5.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Schwere Infektionen, die durch gegen Vancomycin empfindliche Gram-positive Bakterien verursacht wurden, die mit anderen Antibiotika nicht behandelbar sind, auf diese nicht ansprechen oder gegen diese resistent sind, wie Penicilline und Cephalosporine.

-    Komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen

-    Knochen- und Gelenkinfektionen

-    Ambulant erworbene Pneumonie

-    Nosokomiale Pneumonie

-    Infektiöse Endokarditis

Zur Behandlung von Patienten mit Bakteriämie, die im Zusammenhang mit einer der oben genannten Infektionen auftritt, oder bei der ein entsprechender Zusammenhang vermutet wird.

Gegebenenfalls sollte Vancomycin in Kombination mit anderen antibakteriellen Medikamenten angewendet werden.

Vancomycin alleine oder in Kombination mit einem Aminoglykosid ist aktiv bei Endokarditis, verursacht durch Streptococcus viridans oder Streptococcus bovis. Endokarditis, verursacht durch Enterokokken (z. B. Streptococcus faecalis), sollte mit einer Kombination von Vancomycin mit einem Aminoglykosid behandelt werden.

Vancomycin kann zur präoperativen Prophylaxe einer bakteriellen Endokarditis bei Patienten mit erhöhtem Risiko einer bakteriellen Endokarditis angewendet werden, wenn sich diese einem größeren chirurgischen Eingriff (beispielsweise einer Herz- oder Gefäßoperation usw.) unterziehen müssen und kein geeignetes Betalactam-Antibiotikum erhalten können.

Die offiziellen Richtlinien für die angemessene Anwendung von Antibiotika sind zu beachten.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Dosierung sollte individuell und unter Berücksichtigung des Gewichts, des Alters, der zugrundeliegenden Art und Schwere der Infektion, des klinischen Ansprechens des Patienten und unter Berücksichtigung von Patientenfaktoren, wie etwa der Nierenfunktion, angepasst werden.

Gegebenenfalls sollte Vancomycin in Kombination mit anderen antibakteriellen Medikamenten angewendet werden. Therapeutische Leitlinien sollten befolgt werden.

Patienten mit normaler Nierenfunktion. Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren:

Die übliche intravenöse Dosis beträgt 500 mg alle 6 Stunden oder 1 g alle 12 Stunden. In besonderen Fällen und bei schweren und lebensbedrohlichen Infektionen kann eine Dosierung von 15-20 mg/kg Körpergewicht alle 8-12 Stunden in Betracht gezogen werden. um optimale Talspiegel (siehe Abschnitt 5.1) zu erreichen.

Die übliche Dosierung bei einer bakteriellen Endokarditis beträgt 1000 mg Vancomycin i.v. alle 12 Stunden über 4 Wochen. entweder als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Antibiotika.

Eine Enterokokken-Endokarditis wird 6 Wochen lang mit Vancomycin in Kombination mit einem Aminoglykosid behandelt. Offizielle Richtlinien sind dabei zu beachten.

Präoperative Prophylaxe gegen bakterielle Endokarditis:

Erwachsene erhalten 1000 mg Vancomycin intravenös vor dem Eingriff (vor Einleitung der Anästhesie) und je nach Dauer und Art der Operation. kann 12 Stunden nach dem Eingriff eine Dosis von 1000 mg Vancomycin i.v. verabreicht werden.

Ältere Patienten:

Die natürliche Abnahme der glomerulären Filtrationsrate mit zunehmendem Alter kann zu einer erhöhten Vancomycin-Serumkonzentration führen. wenn die Dosis nicht angepasst wird (siehe Tabelle für die Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion).

Kinder und Jugendliche

Kinder (1 Monat bis 12 Jahre)

Die übliche tägliche intravenöse Dosis beträgt 40 mg/kg Körpergewicht. meist in 4 einzelnen Dosen. d. h. 10 mg/kg Körpergewicht alle 6 Stunden. Die Dosis kann auf 60 mg/kg Körpergewicht pro Tag (siehe Abschnitt 5.1) erhöht werden.

Kleinkinder bis zu 1 Monat

Für Säuglinge und Neugeborene können die Dosen niedriger sein. Empfohlen wird eine Anfangsdosis von 15 mg/kg Körpergewicht und Erhaltungsdosen von 10 mg/kg Körpergewicht alle 12 Stunden in der ersten Lebenswoche und danach alle 8 Stunden bis zum Alter von einem Monat. Die Konzentrationen von Vancomycin im Blut sollten überwacht werden.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion muss die Dosierung der Ausscheidungsrate angepasst werden. In diesem Fall kann die Überwachung der Vancomycin-Serumspiegel hilfreich sein. vor allem bei schwer kranken Patienten mit wechselnder Nierenfunktion.

Die folgende Dosierungstabelle kann bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion als Orientierung dienen. Die Anfangsdosis sollte mindestens 15 mg/kg Körpergewicht betragen.

Kreatinin-Clearance [ml/min]	Vancomycin-Dosis [mg/24 Stunden]
> 100	2000-1500
100-70	1500-1000
70-30	1000-500
20	300
10	150

Patienten mit Anurie

Die Anfangsdosis zur Erreichung eines therapeutischen Spiegels beträgt 15 mg/kg. Die Erhaltungsdosis beträgt etwa 1,9 mg/kg/24 Stunden. Um die Verabreichung zu erleichtern, kann erwachsenen Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion eine Erhaltungsdosis von 2501000 mg im Abstand von mehreren Tagen statt einer täglichen Dosis verabreicht werden.

Dosierung bei Hämodialyse

Für Patienten mit Anurie, die regelmäßig Hämodialyse erhalten, ist folgende Dosierung möglich:

1000 mg Sättigungsdosis, 1000 mg Erhaltungsdosis alle 7-10 Tage.

Werden bei der Hämodialyse Polysulfonmembranen verwendet („High Flux Dialysis“), verkürzt sich die Halbwertszeit von Vancomycin. Für Patienten mit regelmäßiger Hämodialyse kann eine höhere Erhaltungsdosis erforderlich sein.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Es gibt keine Hinweise, dass die Dosis bei Patienten mit Leberinsuffizienz reduziert werden muss. Überwachung der Vancomycin-Serumkonzentration

Die Serumkonzentration von Vancomycin sollte am zweiten Tag der Behandlung unmittelbar vor der nächsten Verabreichung und eine Stunde nach der Infusion kontrolliert werden. Die therapeutische Konzentration vor der der nächsten Verabreichung (minimaler Wirkspiegel, Talspiegel) von Vancomycin sollte üblicherweise >10 mg/l betragen. In Abhängigkeit von der Infektionsstelle und der Anfälligkeit des Erregers werden eventuell Talspiegel von 15 - 20 mg/l benötigt, um die erforderliche Wirksamkeit zu erreichen (siehe Abschnitt 4.4 und 5.1).

Die Konzentrationen sollten üblicherweise zwei bis drei Mal pro Woche kontrolliert werden.

Art der Anwendung

Parenteral darf Vancomycin nur als langsame intravenöse Infusion (nicht mehr als 10 mg/min, Einzeldosen auch von weniger als 600 mg über mindestens 60 min) und in ausreichender Verdünnung (mindestens 100 ml pro 500 mg bzw. mindestens 200 ml pro 1000 mg) verabreicht werden.

Patienten, bei denen die Flüssigkeitszufuhr eingeschränkt werden muss, kann auch eine Lösung von 500 mg/50 ml bzw. 1 g/100 ml verabreicht werden. Bei dieser höheren Konzentration kann das Risiko infusionsbedingter Nebenwirkungen erhöht sein.

Für Informationen über die Herstellung der Lösung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Überempfindlichkeitsreaktionen

Bei schweren akuten Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Anaphylaxie) muss die Behandlung mit Vancomycin unverzüglich eingestellt und die üblichen entsprechenden Notfallmaßnahmen müssen eingeleitet werden.

Bei Patienten, die Vancomycin über einen längeren Zeitraum oder gleichzeitig mit anderen Medikamenten, die eine Neutropenie oder Agranulozytose verursachen können, verabreicht bekommen, sollte in regelmäßigen Abständen die Leukozytenzahl überwacht werden. Bei allen mit Vancomycin behandelten Patienten sollten regelmäßig Blut- und Harnuntersuchungen sowie Leberund Nierenfunktionstests durchgeführt werden.

Ototoxizität

Eine vorübergehende oder dauerhafte Ototoxizität (siehe Abschnitt 4.8) wurde bei Patienten mit vorheriger Taubheit berichtet, die zu hohe intravenöse Dosen erhalten haben oder die gleichzeitig mit anderen ototoxischen Wirkstoffen wie z. B. Aminoglykosiden behandelt werden. Einer beginnenden Taubheit kann ein Tinnitus vorausgehen. Erfahrungen mit anderen Antibiotika lassen vermuten, dass die Schwerhörigkeit trotz Beendigung der Behandlung progressiv verlaufen kann. Um die Ototoxizität zu verringern, sollten regelmäßig die Blutwerte bestimmt werden; außerdem wird eine Prüfung der auditiven Funktion empfohlen.

Ältere Menschen sind insbesondere anfälliger für Hörschäden. Die Überwachung der vestibulären und auditorischen Funktion bei älteren Menschen sollte während und nach der Behandlung durchgeführt werden. Der gleichzeitige oder sequentielle Gebrauch von anderen ototoxischen Wirkstoffen sollte vermieden werden.

Infusionsbedingte Reaktionen

Die schnelle Verabreichung als Bolus (d. h. über mehrere Minuten) geht möglicherweise mit verstärkter Hypotonie (einschließlich Schock und selten Herzstillstand), Histamin-artigen Reaktionen und makulopapulösem oder erythematösem Hautausschlag ("Red-Man-Syndrom" oder "Red-Neck-Syndrom") einher.

Vancomycin sollte langsam als verdünnte Lösung (2,5 bis 5,0 g/l) mit einer maximalen Rate von 10 mg/min und über einen Zeitraum von mindestens 60 Minuten infundiert werden, um Reaktionen, die durch eine zu schnelle Infusion verursacht werden, zu vermeiden. Beim Beenden der Infusion gehen diese Reaktionen für gewöhnlich sofort zurück.

Bei zahlreichen mit Vancomycin behandelten Patienten treten zum Teil schwere Schmerzen an der Injektionsstelle und Thrombophlebitis auf. Häufigkeit und Schweregrad einer Thrombophlebitis können durch die langsame Gabe des Arzneimittels als verdünnte Lösung (siehe Abschnitt 6.6) und durch regelmäßige Änderung der Injektionsstelle auf ein Minimum begrenzt werden. Die Häufigkeit von infusionsbedingten Reaktionen (Hypotonie, Flush, Erythem, Urtikaria und Pruritus) steigt mit der gleichzeitigen Verabreichung von Anästhetika (siehe Abschnitt 4.5 für mehr Informationen). Dies kann durch ein Verabreichen von Vancomycin als Infusion über 60 Minuten vor der AnästhesieEinleitung reduziert werden.

Schwerwiegende bullöse Reaktionen

Über das Auftreten des Stevens-Johnson-Syndroms (SJS) ist bei der Behandlung mit Vancomycin berichtet worden. Falls Symptome oder Anzeichen des SJS (z. B. progressiver Hautausschlag oft mit Blasen oder Schleimhautläsionen) auftreten, sollte die Behandlung mit Vancomycin unverzüglich beendet werden.

Spektrum antibakterieller Aktivität

Vancomycin besitzt ein eingeschränktes antibakterielles Spektrum (gram-positiv). Es ist nicht als Monotherapie zur Behandlung von einigen Infektionsarten geeignet, sofern nicht der Erreger bereits dokumentiert und bekannt ist, dass er empfindlich ist, oder sofern nicht ein begründeter Verdacht besteht, dass der/die wahrscheinlichste Erreger geeignet für eine Behandlung mit Vancomycin ist/sind.

Der sinnvolle Einsatz von Vancomycin sollte das bakterielle Wirkungsspektrum, das Sicherheitsprofil und die Eignung der antibakteriellen Standardtherapie zur Behandlung des einzelnen Patienten berücksichtigen.

Reaktionen am Verabreichungsort

Wegen der Gefahr von Nekrosen darf Vancomycin nur intravenös verabreicht werden. Das Risiko von venösen Irritationen wird minimiert, wenn das Arzneimittel in Form einer verdünnten Lösung verabreicht und die Injektionsstelle gewechselt wird. Vancomycin verursacht starke Gewebereizungen und verursacht bei intramuskulärer Injektion Nekrosen an der Injektionsstelle.

Bei Verabreichung von Vancomycin als intraperitoneale Injektion während kontinuierlicher ambulanter Peritonealdialyse wurde ein Zusammenhang mit einem Syndrom chemischer Peritonitis beobachtet.

Da Fälle von Kreuzallergien, einschließlich tödlichem anaphylaktischem Schock, bekannt sind, muss Vancomycin bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Teicoplanin mit Vorsicht gegeben werden.

Nephrotoxizität

Vancomycin sollte mit Vorsicht bei Patienten mit Niereninsuffizienz, einschließlich Anurie, angewendet werden, da das Toxizitätsrisiko durch hohe, länger anhaltende Serumkonzentrationen erheblich zunimmt. Die Dosis muss entsprechend des Schweregrads der Nierenfunktionsstörung verringert werden. Das Toxizitätsrisiko ist bei hohen Serumkonzentrationen oder bei anhaltender Behandlung erhöht. Die Blutwerte sollten regelmäßig überwacht und Nierenfunktionstests sollten regelmäßig durchgeführt werden.

Die regelmäßige Überwachung der Blutspiegel von Vancomycin ist bei Hochdosis-Therapie und längerfristiger Anwendung, insbesondere bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen oder eingeschränktem Hörvermögen sowie bei gleichzeitiger Verabreichung von nephrotoxischen oder ototoxischen Substanzen indiziert (siehe Abschnitt 4.2).

Kinder und Jugendliche

Vancomycin sollte bei Frühgeborenen und bei Kindern wegen ihrer noch nicht voll ausgebildeten Nierenfunktion und des möglichen Anstiegs der Serumkonzentrationen von Vancomycin mit besonderer Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2). Die Blutkonzentrationen von Vancomycin sollten daher sorgfältig überwacht werden. Bei gleichzeitiger Gabe von Vancomycin und Anästhetika wurden bei Kindern Erythem und Histamin-ähnliche Hautrötungen (siehe Abschnitt 4.5) beobachtet.

Wechselwirkungen mit Anästhetika

Eine Anästhetika-induzierte myokardiale Depression kann durch Vancomycin verstärkt werden. Während der Anästhesie müssen die Dosen gut verdünnt und langsam unter sorgfältiger kardialer Überwachung verabreicht werden. Lagerungswechsel sollten erst dann erfolgen, wenn die Infusion abgeschlossen ist, um eine posturale Anpassung zu ermöglichen (siehe Abschnitt 4.5).

Pseudomembranöse Kolitis

Im Falle von schweren anhaltenden Durchfällen muss die Möglichkeit einer pseudomembranösen Kolitis, die lebensbedrohlich sein kann, in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.8). Peristaltikhemmende Arzneimittel sind kontraindiziert.

Superinfektion

Eine Langzeitanwendung von Vancomycin kann eine Proliferation von resistenten Bakterienstämmen verursachen. Eine sorgfältige Beobachtung des Patienten ist unerlässlich. Kommt es während der Therapie zu einer Superinfektion, so sollten geeignete Maßnahmen getroffen werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Andere potenziell nephro- oder ototoxische Arzneimittel

Die gleichzeitige oder anschließende Behandlung mit anderen potenziell ototoxischen oder nephrotoxischen Arzneimitteln kann die Toxizität verstärken. Nephrotoxische Arzneimittel können Iod-haltige Kontrastmittel, Aminoglykoside, Organoplatine, Methotrexat in hohen Dosen und einige antivirale Arzneimittel wie etwa Pentamidin, Foscarnet, Aciclovir, Ganciclovir, Famciclovir, Valaciclovir, Valganciclovir, Ciclosporin oder Tacrolimus sein. Ototoxische Arzneimittel können Aminoglykoside, Organoplatine und einige Diuretika sein. Besonders bei gleichzeitiger Behandlung mit einem Aminoglykosid ist eine sorgfältige Überwachung erforderlich. In solchen Fällen muss die Vancomycin-Dosis auf maximal 500 mg alle 8 Stunden verringert werden.

Anästhetika

Es wird berichtet, dass die Häufigkeit der möglichen Nebenwirkungen (wie Hypotonie, Hautrötung, Erythem, Urtikaria, Myokard-Depression und Pruritus) zunimmt, wenn Vancomycin gleichzeitig mit Anästhetika verabreicht wird. Um Nebenwirkungen zu vermeiden, sollte Vancomycin mindestens 60 Minuten vor Einleitung der Anästhesie verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Muskelrelaxanzien

Wenn Vancomycinhydrochlorid während oder unmittelbar nach der Operation verabreicht wird, können die Effekte der gleichzeitig verabreichten Muskelrelaxanzien (z. B. Succinylcholin), wie z. B. neuromuskuläre Blockade, verstärkt oder verlängert werden.

Orale Antikoagulanzien

Die gleichzeitige Gabe von Vancomycin mit Warfarin kann dessen gerinnungshemmende Wirkung verstärken. Es wurde von vielen Fällen berichtet, bei denen die Aktivität des oralen Gerinnungshemmers bei Patienten, die Antibiotika, einschließlich Glykopeptide, erhielten, erhöht war. Das Risiko ist abhängig von der zugrundeliegenden Infektion, dem Alter und dem allgemeinem Patientenstatus, so dass die Wirkung der Glykopeptide auf den Anstieg der International Normalized Ratio (INR) schwer zu bewerten ist. Es wird empfohlen, die INR regelmäßig während und kurz nach der gleichzeitigen Verabreichung von Vancomycin mit einem oralen Antikoagulans zu überwachen.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Vancomycin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Vancomycin ist plazentagängig und ein potenzielles Risiko für embryonale und neonatale Ototoxizität und Nephrotoxizität kann nicht ausgeschlossen werden. Vancomycin sollte in der Schwangerschaft nur bei strenger Indikationsstellung und nach einer sorgfältigen Nutzen/Risiko-Bewertung verabreicht werden.

Stillzeit

Vancomycin wird in die Muttermilch ausgeschieden und sollte deshalb während der Stillzeit nur bei Versagen anderer Antibiotika angewendet werden. Bei Verabreichung von Vancomycin an stillende Mütter ist wegen der möglichen Nebenwirkungen beim Säugling (Störungen der Darmflora mit Durchfall, Besiedlung mit Sprosspilzen und möglicherweise Sensibilisierung) Vorsicht geboten. Angesichts der Bedeutung dieses Arzneimittels für eine stillende Mutter muss in Anbetracht des Nutzens des Stillens für das Kind und des Nutzens der Therapie für die Mutter entschieden werden, ob das Stillen oder die Vancomycin-Therapie unterbrechen werden soll.

Fertilität

Es liegen keine Informationen vor.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Vancomycin Mylan hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Phlebitis und pseudo-allergische Reaktionen, welche durch eine rasche intravenöse Infusion von Vancomycin verursacht werden.

Tabelle 1: Tabellarische Übersicht der Nebenwirkungen

Systemorgan klassen	Häufig (>1/100, <1/1 0)	Gelegentlich (>1/1.000, <1/100)	Selten (>1/10.000, < 1/1.000)	Sehr selten (<1/10.000)	Nicht bekannt
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystem s			Agranulozyto se, Neutropenie, Thrombozyto penie, Eosinophilie, Leukopenie, Anämie, Panzytopenie, aplastische Anämie
Erkrankungen des Immunsystem s			Anaphylaktoi de Reaktionen, Hypersensibili tätsreaktionen		DRESS
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths		Ototoxizität	Tinnitus, Schwindelgef ühl
Herzerkranku ngen				Herzstillstand
Gefäßerkrank ungen	Hypotonie, Thrombophle bitis			Vaskulitis
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Dyspnoe, Stridor

Beschreibung einzelner Nebenwirkungen

Desweiteren kann die Verabreichung von Vancomycin das Ansprechen auf Thrombozytentransfusionen nach allogener Blutstammzelltransplantation verringern.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arznei-mittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de, anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Zu den Symptomen einer Überdosierung gehören Ototoxizität, Red Man Syndrom und Niereninsuffizienz mit erhöhten Kreatinin- oder Harnstoffkonzentrationen im Serum.

Maßnahmen bei Überdosierung

•    Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt.

•    Eine symptomatische Behandlung unter Aufrechterhaltung der Nierenfunktion ist erforderlich.

•    Vancomycin lässt sich durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse nur schlecht aus dem Blut entfernen. Die Serumkonzentrationen können durch Hämodialyse unter Verwendung von Hämofiltration oder Hämoperfusion mit Polysulfon-Harzen verringert werden.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antibiotika zur systemischen Anwendung; Glykopeptid-Antibiotika. ATC-Code J01XA01.

Wirkmechanismus

Vancomycin ist ein trizyklisches Glykopeptid-Antibiotikum, das die Synthese der Zellwand in empfindlichen Bakterien durch hochaffine Bindung an das endständige D-Alanyl-D-Alanin von Vorläufereinheiten der Zellwand hemmt. Das Arzneimittel ist bakterizid für sich teilende Mikroorganismen.

Pharmakokinetische/pharmakodynamische Beziehung:

Vancomycin besitzt eine konzentrationsunabhängige Aktivität, bei der die Fläche unter der Konzentrations-Kurve (AUC) geteilt durch die minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Zielorganismus als primärer prädiktiver Parameter für die Wirksamkeit dient. Auf Basis von in vitro tierexperimentellen Daten und einer begrenzten Zahl von Daten beim Menschen wurde ein AUC/MHK-Verhältnis von 400 als PK/PD-Zielwert für die klinische Wirksamkeit mit Vancomycin festgelegt. Um dieses Ziel zu erreichen, sind für MHK > 0,5 mg/l Dosierungen im oberen Bereich und hohe Talserumspiegel (15-20 mg/l) erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Resistenzmechanismen

Eine erworbene Resistenz gegen Glykopeptide beruht auf dem Erwerb verschiedener Van-Genotypen, was zu einer Umwandlung der Zielstruktur D-Alanyl-D-Alanin in D-Alanyl-D-Laktat oder D-Alanyl-D-Serin führt, an die Vancomycin nur schlecht bindet, da eine entscheidende Stelle für eine Wasserstoffbindung fehlt. Diese Form der Resistenz kommt besonders bei Enterococcus faecium vor. Die reduzierte Empfindlichkeit oder Resistenz von Staphylococcus gegenüber Vancomycin ist noch nicht ausreichend erklärt. Dabei sind mehrere genetische Elemente und mehrfache Mutationen erforderlich.

Eine Kreuzresistenz mit Teicoplanin wurde berichtet.

Empfindlichkeit:

Vancomycin ist wirksam gegen Gram-positive Bakterien. Gram-negative Bakterien sind resistent.

Die MHK-Grenzwerte, welche empfindliche von resistenten Erregern unterscheiden, sind:

EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Empfehlungen

	empfindlich	resistent
Staphylococcus spp.	< 2 mg/l	> 2 mg/l
Enterococcus spp.1	< 4 mg/l	> 4 mg/l
Streptococcus spp	< 2 mg/l	> 2 mg/l
Streptococcus pneumoniae	< 2 mg/l	> 2 mg/l
Gram-positive Anaerobier	< 2 mg/l	> 2 mg/l
Nicht speziesspezifisch2	< 2 mg/l	> 4 mg/l

¹    Der E/R-Grenzwert für Vancomycin wurde auf 4 mg/l angehoben, um zu vermeiden, dass die Wildtyp-MHK für einige Spezies aufgesplittet werden.

²    Nicht speziesspezifische Grenzwerte wurden in erster Linie auf der Basis von pharmakokinetischen bzw. pharmakodynamischen Daten ermittelt und sind von der MHK-Verteilung spezifischer Spezies unabhängig. Sie dürfen nur für Spezies verwendet werden, für die kein speziesspezifischer Grenzwert vorliegt. Die Verwendung für Spezies, für die ein Empfindlichkeitstest nicht empfehlenswert ist, ist nicht zulässig.

Die Prävalenz erworbener Resistenzen kann bei ausgewählten Arten geografisch und zeitlich variieren und lokale Informationen zur Resistenz sind wünschenswert, besonders bei der Behandlung

Die durchschnittlichen Plasmakonzentrationen nach der i.v. Infusion von 1 g Vancomycin über 60 Minuten betrugen am Ende der Infusion etwa 63 mg/l, nach 2 Stunden etwa 23 mg/l und nach 11 Stunden etwa 8 mg/l.

Wird Vancomycin während einer Peritonealdialyse intraperitoneal gegeben, so gelangen während 6 Stunden ca. 60 % in den systemischen Kreislauf. Nach intraperitonealer Verabreichung von 30 mg/kg werden Serumspiegel von ca. 10 mg/l erreicht.

Vancomycin wird normalerweise nicht über den Gastrointestinaltrakt aufgenommen. Jedoch scheint die Entzündung der Darmwand die biologische Verfügbarkeit von Vancomycin zu erhöhen, was zu einer geringen systemischen Absorption führt. Aufgrund des lokalen Effektes auf den Gastrointestinaltrakt, eignet sich orales Vancomycin zur Behandlung von Kolitis.

Verteilung

Vancomycin verteilt sich nach i.v. Verabreichung in fast allen Geweben. In Pleura-, Perikard-, Aszites- und Synovialflüssigkeit sowie im Herzmuskel und in den Herzklappen werden ähnlich hohe Konzentrationen wie im Blutplasma erreicht. Das scheinbare Verteilungsvolumen im „Steady State“ wird mit 0,43 (bis zu 0,9) l/kg angegeben. Bei nicht entzündeten Meningen passiert Vancomycin die Blut-Hirn-Schranke nur in geringem Umfang.

Vancomycin wird zu 55 % an Plasmaproteine gebunden.

Elimination

Es wird nur in geringem Umfang metabolisiert. Nach parenteraler Gabe wird es fast vollständig als mikrobiologisch aktive Substanz (ca. 75 - 90 % innerhalb von 24 h) durch glomeruläre Filtration über die Nieren ausgeschieden. Die biliäre Ausscheidung ist unbedeutend (weniger als 5 % einer Dosis). Bei erwachsenen Patienten mit normaler Nierenfunktion beträgt die Halbwertszeit im Serum ca. 4 - 6, bei Kindern 2,2 bis 3 Stunden. Bei eingeschränkter Nierenfunktion kann die Halbwertszeit von Vancomycin verlängert sein (bis zu 7,5 Tagen). Die Clearance von Vancomycin aus dem Plasma korreliert annähernd mit der glomerulären Filtrationsrate. Die gesamte systemische und renale Clearance von Vancomycin kann bei älteren Patienten vermindert sein.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie und Toxizität bei wiederholter Gabe lassen die nicht klinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Begrenzte Daten über mutagene Effekte zeigen negative Ergebnisse. Langzeit-Tierstudien zum kanzerogenen Potenzial liegen nicht vor. In Teratogenitätsstudien mit Ratten und Kaninchen, die ausgehend von der Körperfläche (mg/m²) Dosierungen erhielten, die denen für Menschen entsprachen, wurden weder direkte noch indirekte teratogene Effekte beobachtet. Tierstudien zur Anwendung in der perinatalen und postnatalen Phase und bezüglich der Auswirkungen auf die Fertilität liegen nicht vor.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumhydroxid-Lösung (10 %) (zur pH-Einstellung) Salzsäure 10 % (zur pH-Einstellung)

6.2 Inkompatibilitäten

Vancomycin Mylan hat einen niedrigen pH-Wert. Dies kann zu chemischer oder physikalischer Instabilität führen, wenn es mit anderen Substanzen gemischt wird. Daher sollte jede parenterale Lösung vor der Verabreichung visuell auf Niederschläge und Verfärbungen überprüft werden.

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Kombinationsbehandlung

Im Falle einer Kombinationstherapie von Vancomycin mit anderen Antibiotika/Chemotherapeutika sollen die Präparate getrennt verabreicht werden.

Mischungen von Lösungen von Vancomycin und Betalactam-Antibiotika sind physikalisch nicht kompatibel. Die Wahrscheinlichkeit von Ausfällungen nimmt mit höheren Konzentrationen von Vancomycin zu. Es wird empfohlen, die intravenösen Zuleitungen zwischen der Verabreichung dieser Antibiotika ausreichend zu spülen. Ebenso wird empfohlen, die Vancomycin-Lösung auf 5 mg/ml oder weniger zu verdünnen.

Vancomycin Mylan ist für die intravitreale Injektion nicht zugelassen. Nach intravitrealer Injektion von Vancomycin und Ceftazidim mit separaten Spritzen und Nadeln zur Behandlung von Endophthalmitis wurden Ausfällungen beobachtet. Der Niederschlag in den Glaskörper löste sich über einen Zeitraum von 2 Monaten, während dessen sich die Sehschärfe ebenfalls verbesserte, komplett aber langsam auf.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Pulver: 2 Jahre

Rekonstituiertes Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung: Die chemische und physikalische Stabilität wurde bei Aufbewahrung zwischen 2 und 8 °C für 24 Stunden nachgewiesen.

Zubereitete Infusionslösung: Die chemische und physikalische Stabilität der Lösung wurde für 12 Stunden bei einer Temperatur von 25 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die Lösung sofort verwendet werden. Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort eingesetzt wird, ist der Anwender für die Gesamtdauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich. Sofern die Herstellung der gebrauchsfertigen Zubereitung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt, ist diese nicht länger als 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C aufzubewahren.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Pulver: Nicht über 25 °C lagern.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Farblose Typ I-Glas-Durchstechflasche mit 20 mm-Gummistopfen und Aluminium-V erschlusskappe.

Packungsgröße: 1 Durchstechflasche mit 1000 mg Pulver des Wirkstoffs.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Das Pulver muss rekonstituiert und das resultierende Konzentrat vor der Anwendung weiter verdünnt werden.

Herstellung des Konzentrats

Der Inhalt einer Durchstechflasche mit 1000 mg Vancomycin wird in 20 ml sterilem Wasser aufgelöst.

1 ml der rekonstituierten Lösung enthält 50 mg Vancomycin. pH-Wert 2,5 bis 4,5.

Um eine Ausfüllung des gelösten Vancomycinhydrochlorids aufgrund des niedrigen pH-Werts zu verhindern, sollten alle intravenösen Kanülen und Katheter mit Kochsalzlösung gespült werden.

Aussehen des rekonstituierten Konzentrats Klare, farblose und partikelfreie Lösung.

Aufbewahrungsbedingungen des rekonstituierten Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Herstellung der Infusionslösung

Vancomycin Mylan kann mit sterilem Wasser, Natriumchlorid 9 mg/ml Lösung oder Glucose 50 mg/ml Lösung verdünnt werden.

Um eine Infusionslösung mit 5 mg/ml herzustellen, werden 20 ml Konzentrat mit 180 ml Natriumchlorid 9 mg/ml Lösung oder Glucose 50 mg/ml Lösung verdünnt und als intravenöse Infusion verabreicht.

Aussehen der Infusionslösung

Die Infusionslösung ist vor der Verabreichung visuell auf Feststoffteilchen und Verfärbung zu kontrollieren. Die Lösung darf nur angewendet werden, wenn sie klar und frei von Partikeln ist.

Die Vancomycin-Konzentration in der Infusionslösung sollte 5 mg/ml nicht überschreiten.

Die gewünschte Dosis sollte langsam als intravenöse Infusion mit einer Geschwindigkeit von maximal 10 mg/Minute über mindestens 60 Minuten oder länger verabreicht werden.

Aufbewahrungsbedingungen des verdünnten Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Beispiel: Eine Dosis von 20 mg/kg Körpergewicht für ein Kind (10 kg) erfordert 200 mg Vancomycin, was 40 ml der Infusionslösung entspricht.

Die Infusionsrate darf unter keinen Umständen 10 mg/min überschreiten. Hinweise zur Handhabung sind der Packung beigelegt.

Entsorgung

Durchstechflasche nur einmal verwenden. Nicht verwendetes Arzneimittel ist zu verwerfen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Mylan dura GmbH Postfach 10 06 35 64206 Darmstadt

8. ZULASSUNGSNUMMER 87677.00.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

4. April 2013

10.    STAND DER INFORMATION

Mai 2015

11.    VERKAUFSABGRENZUNG

V erschreibungspflichtig