Document: 02.04.2015   Fachinformation (deutsch) change

• 02.04.2015   Fachinformation (deutsch)
• 02.07.2014   Fachinformation (deutsch)

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Postanschrift:

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn

Telefon:    (0228) 99 307 - 0

(0228) 207 - 30

Telefax:    (0228) 99 307 - 5207

(0228) 207 - 5207 e-mail:    poststelle@bfarm.de

E N T W U R F

ZULASSUNGSBESCHEID

AZ    für ein Arzneimittel zur Anwendung am Menschen

^_ AP    Auf der Grundlage der eingereichten Unterlagen und der Angaben des Antragstellers

wird gemäß § 25 des Gesetzes über den Verkehr mit Arzneimitteln (AMG) vom 24.08.1976 (BGBl. I S. 2445) in der geltenden Fassung folgende Zulassung erteilt:

AC    Zulassungsnummer:

The marketing authorisation number is derived from the ENR and is assigned by BfArM.

AD    Bezeichnung des Arzneimittels:

VasoKINOX 450 ppm (mol/mol), Gas zur medizinischen Anwendung, druckverdichtet Stärke:

450 ppm (mol/mol),

AE    Darreichungsform:

Gas zur medizinischen Anwendung, druckverdichtet. Farb- und geruchloses Gas.

AF    Art der Anwendung:

Anwendung über die Atemwege.

Das BfArM ist ein Bundesinstitut im Geschäftsbereich des Bundesministeriums für Gesundheit

AI    Inhaber der Zulassung:

AIR LIQUIDE Sante INTERNATIONAL 75 Quai d’Orsay 75 341 PARIS Cedex 07 FRANKREICH

AJ    Hersteller:

AIR LIQUIDE Sante FRANCE « Les Petits Carreaux »

2, Avenue du Lys

94380 Bonneuil sur Marne

FRANKREICH

AK    Zusammensetzung:

Jedes Druckbehältnis enthält:

Stickstoffmonoxid 450ppm mol/mol Stickstoff

AL    Wirkstoff/e:

Stickstoffmonoxid

AS    sonstige/r Bestandteil/e: ¹

Keine

AV    Verkaufsabgrenzung:

Verschreibungspflichtig

AN    Zum Zulassungsbescheid gehören folgende Anlagen:

■    Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

■    Wortlaut der für das Behältnis und die äußere Umhüllung vorgesehenen Angaben

■    Wortlaut der für die Packungsbeilage vorgesehenen Angaben

■    Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

■    Zulassung im Hinblick auf eine Behandlung mit ionisierenden Strahlen

■    Auflagen

■    Hersteller

Rechtsbehelfsbelehrung

Gegen diesen Bescheid kann innerhalb eines Monats nach Bekanntgabe Widerspruch erhoben werden. Der Widerspruch ist beim Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, 53175 Bonn, schriftlich oder zur Niederschrift einzulegen.

53175 Bonn, den Im Auftrag

Dr. H. Enzmann Dir. u. Prof.

PD Dr. Dr. M. Weiergräber

zu senken sowie die rechtsventrikuläre Funktion und Oxygenation zu verbessern, indem die pulmonale Durchblutung erhöht wird.

BN 4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung:

Die Dosierung ist vom klinischen Zustand (Schwere der pulmonalarteriellen Hypertonie) und vom Alter des Patienten (Neugeborenes, Kind, Erwachsener) abhängig.

Das Prinzip der niedrigsten effektiven Dosis muss stets befolgt werden, um die toxischen Wirkungen der Stickoxidgabe zu begrenzen. Die Therapie mit VasoKINOX sollte nicht abrupt beendet werden, um das Risiko von Rebound-Effekten zu vermeiden.

a)    Persistierende pulmonale Hypertonie beim Neugeborenen (PPHN)

Die Verschreibung von Stickstoffmonoxid sollte unter der Aufsicht eines in der intensivmedizinischen Betreuung von Neugeborenen erfahrenen Arzt erfolgen.

Die Verschreibung sollte auf neonatologische Abteilungen beschränkt werden, die in der Anwendung des Abgabesystems von Stickstoffmonoxid ausreichend geschult sind. VasoKINOX darf nur gemäß der Verordnung eines Neonatologen verabreicht werden. Inhaliertes NO darf erst nach Optimierung der künstlichen Beatmung gemäß genaueren klinischen Methoden verabreicht werden. Dazu gehört auch die Optimierung des Atemzugvolumens/der Drücke und des Lungenrecruitment (Surfactant, Hochfrequenzoszillationsbeatmung und positiver endexspiratorischer Druck) nach den individuellen Bedürfnissen des Patienten.

Die empfohlene Höchstdosis von inhaliertem NO ist 20 ppm.

Die Anfangsdosis beträgt 20 ppm. Bei möglichst schnellem Beginn und innerhalb von 4 - 24 Therapiestunden sollte die Dosis auf 5 ppm verringert werden, vorausgesetzt, die arterielle Oxygenierung ist bei dieser niedrigen Dosis adäquat.

Die Therapie mit inhaliertem Stickstoffmonoxid sollte auf einer Dosis von 5 ppm beibehalten werden, bis die Verbesserung in der Oxygenierung des Neugeborenen eine FiO₂ (Fraktion des eingeatmeten Sauerstoffs) unter 60% erlaubt.

Die Dauer der Therapie variiert, üblicherweise liegt sie aber unter vier Tagen.

Versuche zur Entwöhnung von inhaliertem NO sollten begonnen werden, sobald sie sinnvoll erscheinen. Säuglinge, die nach 4 Tagen noch nicht von inhaliertem NO entwöhnt werden können, sollten einer sorgfältigen Diagnostik auf andere Krankheiten unterzogen werden.

b)    Perioperative pulmonale Hypertonie in Verbindung mit einer Herzoperation

Die Verschreibung von Stickstoffmonoxid sollte durch einen in der kardiopulmonalen Anästhesie wie in der Intensivmedizin erfahrenen Arzt überwacht werden. Die Verschreibung sollte nur in Herz-Thorax-Abteilungen erfolgen, die in der Anwendung des Abgabesystems von Stickstoffmonoxid ausreichend geschult sind. VasoKINOX darf nur gemäß der Verordnung eines Anästhesisten oder Intensivmediziners verabreicht werden.

VasoKINOX darf erst nach Optimierung der konservativen Beatmung angewendet werden. Die Behandlung kann zu jedem Zeitpunkt im perioperativen Verlauf eingeleitet werden, um den pulmonalen Druck zu senken. Inhaliertes Stickstoffmonoxid wird normalerweise    zusätzlich    zu    anderen    perioperativen

Standardbehandlungsmaßnahmen einschließlich inotropischer und vasoaktiver Arzneimittel verabreicht. VasoKINOX sollte nur unter engmaschiger Überwachung von Hämodynamik und Oxygenierung verabreicht werden.

Der empfohlene Dosisbereich liegt zwischen 2 und 20 ppm. Eine Höchstdosis von 20 ppm wird empfohlen.

Für einen Erwachsenen kann diese Dosis auf bis zu 40 ppm erhöht werden, wenn die niedrigere Dosis keine ausreichende klinische Wirkung gezeigt hat.

In diesem Fall muss der Zustand des Patienten noch regelmäßiger überwacht werden und die Exposition mit der höheren Dosis sollte so begrenzt wie möglich sein.

Die Behandlungsdauer in dieser Situation schwankt in Abhängigkeit von der Pathologie, der behandelten Population und dem Remodeling der Lungengefäße.

Die Wirkungen von inhaliertem Stickstoffmonoxid setzen rasch ein, die Abnahme des Lungenarteriendrucks und verbesserte Oxygenierung erfolgen innerhalb von 5-20 Minuten. Bei unzureichender Wirkung kann die Dosis nach einer minimalen Wartezeit von 10 Minuten titriert werden.

Bei Ausbleiben der beabsichtigten Wirkung über einen Zeitraum von 30 Minuten sollte ein Therapieabbruch erwogen werden.

Die Behandlung zur Herabsetzung des Lungenhochdrucks kann zu jedem Zeitpunkt in der perioperativen Phase begonnen werden. In klinischen Studien wurde die Behandlung häufig vor der Trennung von der Herz-Lungen-Maschine initiiert. NO Inhalationen wurden perioperativ über bis zu 7 Tage durchgeführt, aber die übliche Behandlungsdauer beträgt 24-48 Stunden.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von VasoKINOX bei Frühgeborenen, die nach einer Schwangerschaftsdauer von weniger als 34 Wochen entbunden wurden, ist noch nicht nachgewiesen; es können keine Behandlungs- oder Dosierungsempfehlungen ausgesprochen werden.

Entwöhnung:

Die Verabreichung von VasoKINOX darf nicht abrupt beendet werden, da sonst Rebound-Effekte auftreten könnten (siehe Abschnitt 4.4: Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).

Persistierende pulmonale Hypertonie beim Neugeborenen (PPHN)

Nach der Entscheidung zum Abbruch der Therapie mit inhaliertem Stickstoffmonoxid wird unter Beobachtung der Oxygenierung die Dosis alle 30-60 Minuten um 1 ppm reduziert. Wenn sich während der Verabreichung von NO bei einer Dosis von 1 ppm keine Veränderung in der Oxygenierung mehr ergibt, wird die FiO₂ um 10 % erhöht und die Gabe von inhaliertem NO abgebrochen. Sinkt die Oxygenierung um >20 %, wird die Therapie mit inhaliertem NO mit einer Dosis von 5 ppm wieder aufgenommen und ein erneuter Entwöhnungsversuch nach 12 bis 24 Stunden in Betracht gezogen.

Perioperative pulmonale Hypertonie in Verbindung mit einer Herzoperation Sobald sich in Verbindung mit einer Entwöhnung von Beatmungsgerät und inotroper Unterstützung die Hämodynamik stabilisiert hat, sollte eine Entwöhnung von inhaliertem NO versucht werden.

Das Absetzen der Therapie mit inhaliertem Stickstoffmonoxid sollte schrittweise und unter genauer Beobachtung des pulmonalarteriellen Drucks erfolgen.

Es wird folgende Entwöhnungstechnik empfohlen: Die Dosis sollte stufenweise über mindestens 30 Minuten auf 1 ppm herabgesetzt und danach beendet werden. Dabei werden die systemischen und pulmonalarteriellen Drücke und die Oxygenierung überwacht.

Versuche zur Beendigung der Behandlung sollten, sofern der Patient bei einer niedrigen Dosierung von VasoKINOX stabil ist, mindestens alle 12 Stunden unternommen werden.

Zu rasche Entwöhnung von inhaliertem Stickstoffmonoxid birgt das Risiko eines Wiederanstiegs des pulmonalarteriellen Drucks mit nachfolgender hämodynamischer Instabilität (Rebound-Effekt).

Wenn der pulmonalarterielle Druck nach dem Ende der Therapie ansteigt, wird erneut Stickstoffmonoxid bei der niedrigsten wirksamen Dosierung verabreicht. Später wird ein erneuter Versuch zur Beendigung der Behandlung unternommen

Art der Anwendung

Zur endotracheopulmonalen Anwendung

Stickstoffmonoxid wird nach Verdünnung mit einem Luft-Sauerstoff-Gemisch über ein Beatmungssystem verabreicht. Eine direkte intratracheale Verabreichung ist zu vermeiden, da durch den Kontakt mit der Schleimhaut lokale Läsionen entstehen können.

Vor Beginn der Therapie (beim Anschluss) ist sicherzustellen, dass die Einstellung für die Konzentration am Abgabegerät der Konzentration im angeschlossenen Druckbehältnis entspricht.

Das System zur Verabreichung von VasoKINOX muss - unabhängig vom verwendeten Beatmungsgerät - eine konstante Stickstoffmonoxid Konzentration bereitstellen. Des Weiteren sollte die Kontaktzeit zwischen Stickstoffmonoxid und Sauerstoff im Inhalationskreislauf auf ein Minimum beschränkt werden, um die Bildung toxischer Oxidationsnebenprodukte im inhalierten Gas so weit wie möglich zu begrenzen (siehe Abschnitt 4.4: Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).

Bei Beatmungsgeräten mit konstantem Fluss (konventionell oder Hochfrequenzoszillation), wie sie für die Neonatologie empfohlen werden, kann VasoKINOX durch konstanten Fluss in den Inhalationsschlauch verabreicht werden, und zwar in jedem Fall so nah wie möglich am Patienten.

Bei Beatmungsgeräten mit intermittierendem Fluss muss das Stickstoffmonoxid Verabreichungssystem in der Lage sein, mit Spitzen in der Gaskonzentration fertig zu werden. Eine synchronisierte intermittierende Verabreichung in der Einatmungsphase wird empfohlen, um Spitzen in der Stickstoffmonoxidkonzentration und Boluseffekte zu vermeiden, wie sie durch eine kontinuierliche Verabreichung des Gases induziert werden.

Unter gewissen klinischen Umständen bei Unterbrechung der mechanischen Beatmung ist die Verabreichung von VasoKINOX durch CPAP-Beatmung (CPAP = Continuous Positive Airway Pressure) möglich. Die Menge des Inhalationsstickstoffmonoxids soll die gleiche Wirkung erzielen wie mechanische Beatmung.

Beim Transport eines Patienten, der mit Stickstoffmonoxid behandelt wird, zu einem anderen Behandlungsort ist es anzuraten, die kontinuierliche Verabreichung von Stickstoffmonoxid während des Transports sicherzustellen.

Schulung für die Verabreichung:

Alle relevanten Personen im Hospital müssen auf das Abgabesystem sowie die Behandlungsüberwachung geschult werden, bevor es VasoKINOX einsetzt.

Überwachung der Behandlung:

In Gasgemischen, die Stickstoffmonoxid und Sauerstoff (O₂) enthalten, kann sich schnell Stickstoffdioxid (NO2) bilden, das Entzündungsreaktionen und Läsionen der Atemwege verursachen kann. Die eingeatmeten Stickstoffmonoxid- und Stickstoffdioxidkonzentrationen müssen mit geeigneten Geräten (Medizinprodukte mit CE-Kennzeichnung) im Beatmungskreislauf nahe am Patienten kontinuierlich gemessen werden. Die NO₂-Konzentration in der eingeatmeten Luft muss so niedrig wie möglich bleiben.

Überwachung der Bildung von Stickstoffdioxid (NO?):

Unmittelbar vor Beginn jeder Patientenbehandlung muss das System durch einen geeigneten Prozess von NO₂ freigespült werden. Die NO₂-Konzentration sollte so niedrig wie möglich und jedenfalls unter 0,5 ppm gehalten werden. Übersteigt sie diesen Wert, sollte das Verabreichungssystem auf Fehlfunktionen geprüft und das NO₂-Meßgerät rekalibriert werden. Die Dosierung von VasoKINOX und/oder der FiO₂ sollten wenn möglich reduziert werden. Beim Auftreten einer unerwarteten Veränderung in der VasoKINOX Konzentration sollten das Verabreichungssystem auf Fehlfunktionen geprüft und der Analysator rekalibriert werden.

Während der Behandlung:

Um die Sicherheit des Patienten zu gewährleisten, müssen Alarmschwellen eingestellt werden:

Stickstoffmonoxid: ± 2 ppm der verschriebenen Dosis.

NO₂: 1 ppm.

FiO2 ± 0,05.

Sollte die NO₂-Konzentration zu irgendeinem Zeitpunkt 1 ppm übersteigen, muss die Stickstoffmonoxiddosis unverzüglich reduziert werden.

Bei intermittierenden, volumenkontrollierten Beatmungsgeräten kann durch spirometrische Überwachung ein Anstieg des VasoKINOX-Flusses detektiert werden, wenn ein Unterschied zwischen dem eingeatmeten und dem ausgeatmeten Volumen festgestellt wird.

Der Druck im VasoKINOX-Druckbehältnis muss angezeigt werden, um einen raschen Austausch des Druckbehältnisses ohne abrupte Unterbrechung der Behandlung zu ermöglichen. Ersatzdruckbehältnisse müssen immer griffbereit sein.

Überwachung der Bildung von Methämoglobin (MetHb):

Neugeborene und Säuglinge haben bekanntlich eine geringere MetHb-Reduktase-Aktivität als Erwachsene. Der Methämoglobinspiegel sollte innerhalb einer Stunde nach Beginn der VasoKINOX Therapie mit einem Meßgerät bestimmt werden, welches verlässlich zwischen fötalem und Methämoglobin unterscheiden kann. Wenn der Spiegel über 2,5 % liegt, sollte die VasoKINOX Dosis verringert und die Gabe reduzierender Arzneistoffe wie Methylenblau erwogen werden. Obwohl der MetHb Spiegel bei geringem Erstwert üblicherweise nicht signifikant weiter steigt, ist es ratsam, die MetHb Messungen alle ein bis zwei Tage zu wiederholen.

Bei Erwachsenen, die sich einer Herzoperation unterziehen, sollte der Methämoglobinspiegel innerhalb von einer Stunde nach Beginn der Behandlung mit VasoKINOX bestimmt werden. Wenn der MetHb-Gehalt über einen Wert steigt, der möglicherweise die Sauerstoffversorgung beeinträchtigt, sollte die VasoKINOX Dosis verringert und die Gabe reduzierender Arzneistoffe wie Methylenblau erwogen werden.

Expositionsgrenze für medizinisches Personal:

Die amerikanischen (NIOSH) und europäischen Arbeitsschutzbehörden empfehlen folgende Expositionsgrenzen:

-    NO: 25 ppm über 8 Stunden (30 mg/m³)

-    NO₂: 2 ppm (4 mg/m³)

Um diese Empfehlungen einhalten zu können, muss eine Analyse der Stickstoffmonoxid- und Stickstoffdioxidkonzentrationen in der Umgebungsluft durchgeführt werden.

BI 4.3 Gegenanzeigen

•    Überempfindlichkeit gegen Stickoxid

•    Neugeborene mit Abhängigkeit von Rechts-Links-Shunt oder signifikantem Links-Rechts-Shunt des Blutes.

BK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Entwöhnung

Die Behandlung mit VasoKINOX darf nicht abrupt beendet werden, weil dies zu einem Anstieg des pulmonalarteriellen Drucks (PAP) und/oder einer Rebound-Hypoxämie (PaO₂-Reduktion) führen kann.

Eine Verschlechterung der Oxygenierung und eine Erhöhung des PAP können auch bei Patienten auftreten, die auf VasoKINOX nicht ansprechen.

Die Entwöhnung von inhaliertem Stickstoffmonoxid sollte schrittweise und vorsichtig erfolgen (siehe Abschnitt 4.2: Dosierung und Art der Anwendung). Patienten, die während ihrer Inhalationsbehandlung mit Stickstoffmonoxid in ein anderes Behandlungszentrum verlegt werden, sind auch während des Transports ununterbrochen mit inhaliertem Stickstoffmonoxid zu versorgen.

Spezielle Patientenpopulationen:

Inhaliertes Stickstoffmonoxid ist auch bei    Patienten mit eingeschränkter

linksventrikulärer Funktion und bestehendem erhöhtem pulmonalkapillärem Verschlussdruck (PCWP) mit Vorsicht anzuwenden, da bei diesen Patienten möglicherweise ein erhöhtes Risiko für eine Herzinsuffizienz (z. B. Lungenödem) besteht.

Die Behandlung mit Stickstoffmonoxid kann bei Vorliegen eines Links-Rechts-Shunts die Herzinsuffizienz verschlimmern.

Dies resultiert aus der durch inhaliertes Stickstoffmonoxid verursachten unerwünschten pulmonalen Vasodilatation, welche zu einer weiteren Zunahme der bereits vorhandenen pulmonalen Hyperperfusion führt, was potentiell Vorwärts- oder Rückwärtsversagen zur Folge hat. Es ist daher angeraten, vor der Verabreichung von Stickstoffmonoxid eine Katheterisierung der Pulmonalarterie oder eine echokardiographische Untersuchung der zentralen Hämodynamik durchzuführen.

Inhaliertes Stickstoffmonoxid ist bei Patienten mit komplexen Herzfehlern, bei denen ein hoher Druck in der Pulmonalarterie zur Aufrechterhaltung des Kreislaufs wichtig ist, mit Vorsicht anzuwenden.

In klinischen Studien wurde keine Wirksamkeit von inhaliertem Stickstoffmonoxid bei Patienten mit angeborener Zwerchfellhernie gezeigt.

Unzureichendes Ansprechen bei refraktärer Hypoxämie

Wenn bei Neugeborenen, die wegen refraktärer Hypoxämie behandelt werden, nach 46 Stunden kein ausreichendes Ansprechen auf die Gabe von inhaliertem NO festgestellt werden kann, sollten unter Berücksichtigung der lokalen Gegebenheiten alternative Behandlungsmethoden erwogen werden.

Methämoglobinbildung:

Die Endprodukte, die nach der Inhalation von Stickstoffmonoxid im Kreislauf des Patienten gefunden werden, sind hauptsächlich Methämoglobin (MetHb) und Nitrat. Die Methämoglobinkonzentration im Blut sollte bei allen Patienten überwacht werden.

Obwohl der Methämoglobinwert gewöhnlich nicht stark ansteigt, wenn die Anfangskonzentration niedrig ist, sollte dieser Wert vor der Behandlung und dann regelmäßig während der Verabreichung gemessen werden. Liegt die Methämoglobinkonzentration über 2,5 %, muss die Stickstoffmonoxiddosis verringert werden. Wenn sie 5 % übersteigt, muss die Verabreichung abgebrochen werden. Die Anwendung von reduzierenden Wirkstoffen wie Methylenblau sollte in Betracht gezogen werden.

Bildung von NO?

Da es in Gasgemischen, die Stickstoffmonoxid und O₂ enthalten, schnell zur Bildung von NO₂ kommt, können Entzündungen und Schädigungen der Atemwege ausgelöst werden. Die Stickstoffmonoxiddosis muss reduziert werden, wenn die Konzentration von NO₂ die in Abschnitt 4.2 angegebenen Grenzen übersteigt.

Überwachung der Hämostase:

Es wird empfohlen, regelmäßig die Hämostase zu überwachen und die Blutungszeit zu messen, wenn VasoKINOX Patienten mit funktionellen oder quantitativen Anomalien der Blutplättchen, einem niedrigen Gerinnungsfaktor oder unter Antikoagulanzientherapie über einen Zeitraum von mehr als 24 Stunden verabreicht wird. Tierversuche haben gezeigt, dass inhaliertes Stickstoffmonoxid mit der Hämostase interagieren und zu verlängerten Blutungszeiten führen kann. Die an Erwachsenen gewonnen Daten widersprechen sich und erlauben es nicht, formale Schlussfolgerungen zu ziehen.

BM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine Studien über Wechselwirkungen durchgeführt.

In Gegenwart von Sauerstoff wird Stickstoffmonoxid schnell zu höheren Stickoxiden oxidiert, die toxische Wirkungen auf das    bronchiale Epithel und    die

Alveolenkapillarmembran haben. Dabei wird hauptsächlich Stickstoffdioxid (NO2) gebildet. Die Oxidationsrate ist proportional zur Anfangskonzentration von Stickstoffmonoxid und Sauerstoff in der inhalierten Luft und zur Dauer des Kontakts zwischen NO und O₂. Die NO₂-Konzentration bleibt unter 0,5 ppm, wenn das Stickstoffmonoxid verabreicht und mit Dosierungen von weniger als 20 ppm inhaliert wird, und wenn die Maßnahmen zur Verkürzung der Kontaktzeit zwischen Sauerstoff und Stickstoff korrekt durchgeführt werden. Übersteigt die NO₂-Konzentration 1 ppm, müssen Stickstoffmonoxiddosis und/oder FiO₂ verringert werden. Empfehlungen zur NO₂-Überwachung sind Abschnitt 4.2 zu entnehmen.

Stickstoffmonoxid-Donatoren wie Nitroprussidnatrium oder Nitroglyzerin können das Risiko einer Methämoglobinämie möglicherweise erhöhen.

Stickstoffmonoxid wurde bislang mit Dopamin, Dobutamin, Steroiden, Surfactant und Hochfrequenzbeatmung sicher eingesetzt.

Experimentelle Studien haben darauf hingewiesen, dass Stickstoffmonoxid und Stickstoffdioxid chemisch mit Surfactant und/oder oberflächenaktiven Proteinen reagieren können, ohne allerdings die klinischen Konsequenzen zu klären.

Es besteht ein erhöhtes Risiko von Methämoglobinbildung, wenn Arzneimittel mit bekannter Tendenz zur Erhöhung der Methämoglobinkonzentration (z. B. Alkylnitrate und Sulfamide, Prilocain) gleichzeitig mit Stickstoffmonoxid verabreicht werden.

Substanzen, die zur Erhöhung der Methämoglobinkonzentration führen könnten, sollten während der Behandlung mit inhalativem Stickstoffmonoxid mit Vorsicht angewendet werden.

Die vorliegenden Daten legen additive Wirkungen von inhaliertem Stickoxid mit anderen, über cGMP- oder cAMP-Systeme (Phosphodiesterase-Hemmer, Prostacycline, (PGI₂)...) wirkenden Vasodilatoren nahe, die einen Einfluss auf pulmonale Vasodilator-Effekte und die rechtsventrikuläre Funktion haben.

Aus diesem Grund sollte die Verabreichung von Stickoxid in Kombination mit diesen Arzneimitteln nur unter größter Vorsicht erfolgen.

Eine mögliche Synergie zwischen der antiaggregierenden Wirkung von Stickstoffmonoxid auf Blutplättchen und Prostazyklin und analogen Verbindungen wurde vermutet, aber nicht klinisch nachgewiesen oder erkannt.

BL 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft:

Es gibt keine oder nicht ausreichend Daten über die Verwendung von Stickoxid bei Schwangeren.

Tierexperimentelle Studien sind hinsichtlich der reproduktiven Toxizität ungenügend (siehe Abschnitt 5.3).

VasoKINOX wird zur Behandlung während der Schwangerschaft nicht empfohlen.

Stillzeit:

Es ist nicht bekannt, ob Stickoxide oder Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Die Exkretion von VasoKINOX in Milch wurde nicht an Tieren untersucht.

Ein Risiko für Neugeborene und Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden.

Es muss entschieden werden, ob das Stillen oder die VasoKINOX-Therapie beendet werden soll, wobei der Nutzen des Stillens für das Kind gegen den Therapienutzen für die Frau abgewogen werden muss.

Fertilität:

Es wurden bisher keine Fertilitätsstudien durchgeführt.

BQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Nicht zutreffend

BJ 4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofiles:

Ein plötzlicher Abbruch der Gabe von inhaliertem Stickstoffmonoxid kann ReboundReaktionen bewirken. Rebound-Reaktionen sind die häufigsten Nebenwirkungen in Zusammenhang mit dem klinischen Einsatz von VasoKINOX. Rebound-Reaktionen können in den frühen wie in den späteren Stadien der Behandlung beobachtet werden.

Tabelle der Nebenwirkungen

Die Häufigkeit der Nebenwirkungen ist gemäß MedDRA-Konvention angegeben: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1,000, < 1/100), selten (> 1/10,000, < 1/1,000), sehr selten (< 1/10,000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Systemorganklasse	Sehr	Häufig	Gelegentlich	selten	Sehr	Nicht
	häufig				selten	bekannt

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Thrombo- zytopeniea		Methämoglo binämiea
Erkrankungen des Nervensystems						Kopf- schmerzenc Schwindelc
Herzerkrankungen						Bradykardieb (nach abruptem Therapieab bruch)
Gefäßerkrankungen	-	Hypotoniea,b,d	-	-	-	-
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums		Atelektasena				Hypoxieb,d Dyspnoec Engegefühl in der Brustc Trockener Halsc

a: Erkannt im Rahmen von klinischen Studien.

b: Erkannt im Rahmen der Überwachung des Arzneimittels im Markt.

c: Erkannt im Rahmen der Überwachung des Arzneimittels im Markt bei

medizinischem Fachpersonal nach versehentlicher Exposition.

d: Daten aus Anwendungsbeobachtungen (PMSS), Wirkungen, die mit dem plötzlichen

Absetzen des Arzneimittels und/oder mit Versagen des Verabreichungssystems im

Zusammenhang stehen. Schnelle Rebound-Effekte wie verstärkte pulmonale

Vasokonstriktion und Hypoxie nach plötzlichem Absetzen der inhalierten

Stickstoffmonoxid-Therapie wurden berichtet, die zu einem Herz-Kreislauf-Kollaps

führten.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Die Inhalationsbehandlung mit Stickstoffmonoxid kann einen Anstieg des Methämoglobinspiegels bewirken.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM), Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

BO 4.9 Überdosierung

Eine Überdosierung von VasoKINOX führt zu einem Anstieg der Methämoglobin- und NO₂-Konzentrationen. Eine hohe NO₂-Konzentration kann akute Lungenverletzungen verursachen und in einigen Fällen wurde von Lungenödemen nach der Inhalation hoher Konzentrationen von Stickstoffmonoxid berichtet.

Vorgehensweise bei versehentlicher Überdosierung:

-    symptomatische Behandlung von Atemstörungen

-    Dauert eine Methämoglobinämie trotz Reduzierung oder Abbrechen der Therapie weiter an, kann je nach klinischem Zustand des Patienten mit intravenösem Vitamin C bzw. Methylenblau oder einer Bluttransfusion behandelt werden.

Vorgehensweise im Fall einer starken Inhalation aufgrund versehentlicher Lecks:

-    ärztliche Beobachtung über einen Zeitraum von mindestens 24 Stunden

-    Bei atmungsbedingten Störungen ist eine symptomatische Behandlung erforderlich.

Pharmakotherapeutische Gruppe: andere Mittel für den Respirationstrakt ATC Code: R07AX01.

Wirkmechanismus

Stickstoffmonoxid wird von vielen Körperzellen, unter anderem auch von den Zellen des Gefäßendothels, gebildet.

Es führt zur Lockerung der glatten Gefäßmuskulatur und zur anschließenden Vasodilatation, indem es an die Hämeinheit der zytosolischen Guanylat-Zyklase bindet und die Guanylatzyklase aktiviert, was einen Anstieg der intrazellulären Konzentrationen von zyklischem Guanosin-3’,5’-Monophosphat (GMPc) zur Folge hat. Eine erhöhte GMPc-Konzentration in den Blutplättchen könnte für die Hemmung der Blutplättchenaggregation verantwortlich sein.

Pharmakodynamische Wirkungen

Aufgrund seiner kurzen Lebensdauer zeigt Inhalationsstickstoffmonoxid eine selektive Wirkung auf den Pulmonalarterienkreislauf. Das Hämoglobin, das in der Nähe dieses Diffusionspunktes durch die alveolokapilläre Membran fließt, ist für seine Deaktivierung verantwortlich.

VasoKINOX führt zu einer Verringerung des pulmonalvaskulären Widerstands und ist nur dann wirksam, wenn in den ventilierten Bereichen der Lunge eine Vasokonstriktion vorhanden ist. Es verbessert die arterielle Oxygenierung durch eine Umverteilung des pulmonalen Blutflusses aus den nicht ventilierten Lungenbereichen mit einem niedrigen Belüftungs-/Perfusions- (V/Q-) Quotienten zu ventilierten Bereichen, wodurch der Shunt-Effekt verringert wird. Die Wirkung des Stickstoffmonoxids hängt von der alveolären Rekrutierung ab.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Bei unreifen Neugeborenen, die nach einer Schwangerschaftsdauer von unter 34 Wochen entbunden wurden, konnte kein Nutzen von inhaliertem Stickstoffmonoxid nachgewiesen werden. Dies kann auf die mit der Unreife verbundenen Komplikationen zurückzuführen sein.

Die Wirksamkeit von inhaliertem Stickstoffmonoxid wurde bei Neugeborenen mit hypoxisch respiratorischer Insuffizienz, die nach einer Schwangerschaftsdauer von > 34 Wochen entbunden wurden, in kontrollierten, randomisierten klinischen Studien nachgewiesen.

Die Wirksamkeit von inhaliertem Stickstoffmonoxid bei Neugeborenen mit hypoxisch respiratorischer Insuffizienz unterschiedlicher Genese wurde untersucht. Bei Neugeborenen mit persistierender pulmonaler Hypertonie führte inhaliertes Stickstoffmonoxid zu einer Verbesserung der Oxygenierung und Verminderung des Bedarfs an extrakorporaler Membranoxygenierung.

Es wurde eine Meta-Analyse von 14 randomisierten Studien an reifen und nahezu reifen Neugeborenen mit hypoxisch respiratorischer Insuffizienz durchgeführt.

Eine signifikante Wirkung im Sinne einer Verringerung des Bedarfs an extrakorporaler Membranoxygenierung (ECMO) (relatives Risiko 0,63, 95 % Konfidenzintervall (CI) 0,54, 0,75) (n=810) wurde beobachtet.

Es wurden die Oxygenierungsparameter aus 6 Studien dieser Meta-Analyse berichtet. Nach einer Behandlungsdauer von 30 bis 60 Minuten war der Oxygenierungsindex bei der iNO-Gruppe (gewichtete mittlere Differenz: 9,59, 95 % CI -12,50, -6,68) signifikant niedriger. Der PaO₂-Wert 30 bis 60 Minuten nach der Behandlung war in der iNO-Gruppe signifikant höher (gewichtete mittlere Differenz: 45,5 mmHg, 95 % CI 34,7, 56,3) (n=699). Bei ca. 50 % der Neugeborenen, die iNO erhielten (n=698), kam es zu einer Verbesserung der Oxygenierung.

Häufig werden bei Patienten, die sich einer Herzoperation unterziehen, eine pulmonale Hypertonie und ein erhöhter pulmonaler Gefäßwiderstand beobachtet, meist nach der Entwöhnung von der Herz-Lungen-Maschine. Dies ist auf eine pulmonale Vasokonstriktion zurückzuführen, die durch mehrere Ereignisse wie z. B. eine entzündliche Reaktion auf eine Operation verursacht wird. Ein erhöhter pulmonaler Gefäßwiderstand kann zu einer rechtsventrikuläre Herzinsuffizienz führen. Es ist allgemein bekannt, dass die Inhalation von Stickstoffmonoxid den Gefäßwiderstand verringert und den erhöhten pulmonalarteriellen Druck abschwächt und dadurch zu einem Anstieg der rechtsventrikulären Auswurffraktion führt. Diese Wirkungen können den hämodynamischen Status stabilisieren und die Oxygenierung verbessern.

B2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Stickstoffmonoxid wird nach dem Einatmen über den systemischen Kreislauf verteilt. Der größte Teil passiert die Alveolenkapillarmembran und bindet an Hämoglobin mit einer Sauerstoffsättigung zwischen 60 % und 100 %. Bei dieser Sauerstoffsättigung bindet das Stickstoffmonoxid vorwiegend an das Oxyhämoglobin, wodurch Methämoglobin und Nitrate gebildet werden. Bei niedriger Sauerstoffsättigung bindet das Stickstoffmonoxid an Desoxyhämoglobin, wodurch ein Zwischenprodukt, das Nitrosylhämoglobin, gebildet wird, das anschließend in Gegenwart von Sauerstoff in Stickoxide und Methämoglobin umgewandelt wird. Stickstoffmonoxid reagiert mit Sauerstoff und Wasser und bildet Stickstoffdioxid und Nitrite, die mit dem Oxyhämoglobin reagieren und Methämoglobin und Nitrate bilden. Die hauptsächlichen Metabolite von Stickstoffmonoxid, die in den systemischen Kreislauf eintreten, sind also Methämoglobin und Nitrate.

Nitrate werden hauptsächlich über den Urin ausgeschieden, während Methämoglobin in wenigen Stunden von endogenen Reduktasen zu Hämoglobin umgewandelt wird. Die mit dem Urin ausgeschiedenen Nitrate machen über 70 % des eingeatmeten Stickstoffmonoxids aus.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Einzeldosis-Toxizitätsstudien haben gezeigt, dass eine Stickstoffmonoxid-Inhalation von 1500 ppm über einen Zeitraum von 16 Minuten bei Ratten und von 320 ppm über einen Zeitraum von 8 Stunden bei Mäusen zum Tod von 50% der Versuchstiere führt. Toxizitätsstudien nach einer mehrfachen Verabreichung von Stickstoffmonoxid zeigten abnormale Lungenfunktionen, die auf einen Anstieg der Methämoglobinkonzentration hinweisen, die als biologischer Toxizitätsmarker für Stickstoffmonoxid verwendet werden kann. Darüber hinaus verursacht die Inhalation von 10 ppm Stickstoffmonoxid über eine Dauer von 2 Stunden pro Tag, an 5 Tagen pro Woche, über einen Zeitraum von 5 bis 30 Wochen bei Mäusen Emphyseme.

Bei Mäusen, denen man über einen Zeitraum von 6,5 Monaten eine Dosis von 10 ppm oder lebenslang eine Dosis von 2,4 ppm verabreicht hatte, wurden keine Todesfälle beobachtet.

Bei Ratten beträgt der NOAEL bei einer Exposition von 6 Stunden pro Tag über einen Zeitraum von 27 Tagen (vom 2. Tag nach der Geburt bis zur Entwöhnung) 100 ppm. In dieser Studie zeigte die Exposition neugeborener/juveniler und erwachsener Ratten mit 100 ppm Stickstoffmonoxid keinerlei Toxizität im Hinblick auf die postnatale Entwicklung, einschließlich der Fortpflanzungsfähigkeit. Es wurden keine Studien zur Reproduktionstoxizität durchgeführt. In einer Reihe von Genotoxizitätstests wurde in einigen in-vitro-Testsystemen ein mutagenes Potential von Stickstoffmonoxid nachgewiesen, im in-vivo-System wurden keine klastogenen Wirkungen gefunden.

Die mutagenen Eigenschaften des Gases scheinen teilweise auf Peroxinitrite und die oxidative Desaminierung von DNA zurückzuführen zu sein, die durch die Wirkung des Stickstoffmonoxids auf die Targetzelle hervorgerufen wird.

Wirkungen in nicht-klinischen Studien wurden nur bei Expositionen beobachtet, die als hinreichende Überschreitung der maximalen Human-Exposition angesehen werden konnten und somit für den klinischen Gebrauch wenig Relevanz besitzen.

Es wurden keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Stickstoff

6.2 Inkompatibilitäten

Alle Ausrüstungen, einschließlich Anschlüssen, Schläuchen und Leitungen, die zur Verabreichung des Stickstoffmonoxids verwendet werden, müssen aus Materialien bestehen, die mit dem Gas kompatibel sind. Als metallisches Material kann nur Edelstahl empfohlen werden. Zu den Polymeren, die für die Verwendung in Systemen zur Verabreichung von Stickoxid getestet wurden, gehören Polyethylen (PE) und Polypropylen (PP).

BT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

BX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Die Installation eines Stickstoffmonoxid-Leitungssystems mit einer zentralen Installation mit zentral gelagerten Druckbehältnissen und festen Schläuchen und Anschlüssen neben dem Patientenbett ist verboten.

Die Druckbehältnisse sind bei Temperaturen zwischen -10 und + 50 °C zu lagern. Lagerung in der Apothekenabteilung

Die Druckbehältnisse sind in einem sauberen, gut belüfteten, verschlossenen Raum zu lagern, der nur für die Aufbewahrung medizinischer Gase bestimmt ist. In diesem Aufbewahrungsort ist ein spezieller Platz für die Lagerung von VasoKINOX-Druckbehältnissen vorzusehen. Diese sollten trocken und so gelagert werden, dass Beschädigungen und Umfallen verhindert werden. Sie müssen fern von brandfördernden und/oder brennbaren Substanzen aufbewahrt werden.

Lagerung in der medizinischen Abteilung

Das Druckbehältnis ist an einem Ort aufzustellen, der mit entsprechendem Material ausgestattet ist, um das Druckbehältnis aufrecht stehend zu befestigen. Das Druckbehältnis muss vor Beschädigung und Umfallen sowie Feuchtigkeit geschützt und von Wärme- oder Zündquellen sowie brandfördernden und/oder entflammbaren Materialien ferngehalten werden.

Transport des Druckbehältnisses

Die Druckbehältnisse sind mit den entsprechenden Vorrichtungen (mit Ketten, Absperrungen oder Ringen ausgestatteter Rollwagen) zu transportieren, um sie vor Beschädigung oder Umfallen zu schützen. Bei der Überführung von Patienten, die mit Stickstoffmonoxid behandelt werden, in ein anderes Krankenhaus oder eine andere Abteilung sind die Druckbehältnisse so zu befestigen, dass sie aufrecht stehen und nicht umfallen können. Besondere Aufmerksamkeit sollte der Befestigung des Druckreglers geschenkt werden, um das Risiko einer versehentlichen Beschädigung zu vermeiden.

BY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Die Druckbehältnisse haben ein geometrisches Volumen von 5 bzw. 20 Litern.

Die Druckbehältnisse bestehen aus einer Aluminiumlegierung und haben einen weißen Körper und eine aquamarinblaue Schulter.

Sie sind mit einem Edelstahl-Druckventil (Restdruckventil) mit spezifischem Anschluss gemäß ISO 5145 (2004) ausgestattet.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Entsorgung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Zur Vermeidung von Unfällen müssen folgende Anweisungen unbedingt eingehalten werden:

-    Der einwandfreie Zustand des Materials muss vor Gebrauch überprüft werden.

-    Die Druckbehältnisse müssen mit Ketten oder Haken im Ständer befestigt werden, damit sie nicht umfallen können.

-    Das Ventil nicht abrupt öffnen: langsam und vollständig entgegen dem Uhrzeigersinn öffnen, dann eine Vierteldrehung im Uhrzeigersinn drehen.

-    Ein Druckbehältnis, dessen Ventil nicht durch eine Kappe geschützt ist, darf nicht transportiert werden.

Es sollte ein spezieller Anschluss gemäß ISO 5145 (2004) verwendet werden: Nr. 29 spezifisch für NO/N2 (100 ppm< NO < 1000 ppm) W30x2 15,2-20,8 DR.

-    Der Druckregler/Durchflussmesser sollte vor jedem neuen Gebrauch mit der Stickstoffmonoxid/Stickstoff-Mischung gespült werden.

-    Ein defektes Ventil darf nicht repariert werden.

-    Der Druckregler/Durchflussmesser darf nicht mit einer Zange angezogen werden, weil dadurch die Dichtung zerstört und das Verabreichungsgerät beschädigt werden kann.

-    Ausgeatmete Gase sind ins Freie abzuleiten (Dabei sind Orte zu vermeiden, an denen sie akkumulieren könnten). Vor Gebrauch ist sicherzustellen, dass der Raum ein geeignetes Lüftungssystem hat, damit die Gase im Fall eines Unfalls oder Lecks abgeführt werden können.

-    Da Stickstoffmonoxid farb- und geruchlos ist, wird empfohlen, in allen Räumen, in denen es verwendet oder gelagert wird, ein Detektionssystem zu benutzen.

- Expositionsgrenzen für das Personal (siehe Abschnitt 4.2: Dosierung und Verabreichungsweg).

Die Installierung eines Stickoxid-Leitungssystems mit einer Versorgungsstation für Gasflaschen, festen Netzen und Terminals ist untersagt.

Anweisung für die Entsorgung der Druckbehältnisse:

Leere Druckbehältnisse nicht wegwerfen. Sie werden vom Hersteller zurückgenommen.

7.    INHABER DER ZULASSUNG

AIR LIQUIDE Sante INTERNATIONAL 75 Quai d’Orsay 75341 PARIS Cedex 07 FRANKREICH

8.    ZULASSUNGSNUMMER

88780.00.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

23. Mai 2014

10.    STAND DER INFORMATION

März 2015

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Sonstiger wirksamer Bestandteil im Sinne des § 29 Abs. 2 a Nr. 2 AMG]