Vasokinox 450 Ppm (Mol/Mol), Gas Zur Medizinischen Anwendung, Druckverdichtet
BA Anlage
zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 88780.00.00
BB ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS
BC 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
VasoKINOX 450 ppm (mol/mol), Gas zur medizinischen Anwendung, druckverdichtet
BD 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Stickstoffmonoxid.................................................................................450ppm mol/mol.
Ein 5-Liter-Druckbehältnis mit 200 bar ergibt 0,94m3 Gas bei einem Druck von 1 bar bei 15°C.
Ein 20-Liter- Druckbehältnis mit 200 bar ergibt 3,8m3 Gas bei einem Druck von 1 bar bei 15°C.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile: siehe Abschnitt 6.1
BE 3. DARREICHUNGSFORM
Gas zur medizinischen Anwendung, druckverdichtet. Farbloses und geruchloses Gas.
BG 4. KLINISCHE ANGABEN
BH 4.1 Anwendungsgebiete
VasoKINOX in Verbindung mit künstlicher Beatmungsunterstützung und anderen geeigneten Wirkstoffen ist als Teil der Behandlung einer perioperativen pulmonalen Hypertonie in Verbindung mit einer Herzoperation angezeigt bei Erwachsenen, Neugeborenen, Säuglingen, Kleinkindern, Kindern und Jugendlichen im Alter von 0 -17 Jahren , um selektiv den pulmonalarteriellen Druck zu senken sowie die rechtsventrikuläre Funktion und Oxygenation zu verbessern, indem die pulmonale Durchblutung erhöht wird.
BN 4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Die Verschreibung von Stickstoffmonoxid sollte durch einen in der kardiopulmonalen Anästhesie wie in der Intensivmedizin erfahrenen Arzt überwacht werden. Die Verschreibung sollte nur in Herz-Thorax-Abteilungen erfolgen, die angemessen in der Anwendung des Abgabesystems für Stickstoffmonoxid geschult sind. VasoKINOX darf nur gemäß der Verordnung eines Anästhesisten oder Intensivmediziners verabreicht werden.
Dosierung
VasoKINOX darf erst nach Optimierung der konservativen Beatmung angewendet werden. Die Behandlung kann zu jedem Zeitpunkt im perioperativen Verlauf eingeleitet werden, um den pulmonalen Druck zu senken. Inhaliertes Stickstoffmonoxid wird normalerweise zusätzlich zu anderen perioperativen
Standardbehandlungsmaßnahmen einschließlich inotropischer und vasoaktiver Arzneimittel verabreicht. VasoKINOX sollte nur unter engmaschiger Überwachung von Hämodynamik und Oxygenierung verabreicht werden.
Die Dosierung ist vom klinischen Zustand (Schwere der pulmonalarteriellen Hypertonie) und vom Alter des Patienten (Neugeborenes, Kind, Erwachsener) abhängig.
Das Prinzip der niedrigsten effektiven Dosis muss stets befolgt werden, um die toxischen Wirkungen der Stickoxidgabe zu begrenzen. Die Therapie mit VasoKINOX sollte nicht abrupt beendet werden, um das Risiko von Rebound-Effekten zu vermeiden.
Der empfohlene Dosisbereich liegt zwischen 2 und 20 ppm. Wir empfehlen eine Höchstdosis von 20 ppm.
Für einen Erwachsenen kann diese Dosis auf bis zu 40 ppm erhöht werden, wenn die niedrigere Dosis keine ausreichende klinische Wirkung gezeigt hat.
In diesem Fall muss der Zustand des Patienten noch regelmäßiger überwacht werden und die Exposition mit der höheren Dosis sollte so begrenzt wie möglich sein.
Die Behandlungsdauer in dieser Situation schwankt in Abhängigkeit von der Pathologie, der behandelten Population und dem Remodeling der Lungengefäße.
Die Wirkungen von inhaliertem Stickstoffmonoxid setzen rasch ein, die Abnahme des Lungenarteriendrucks und verbesserte Oxygenierung erfolgen innerhalb von 5-20 Minuten. Bei unzureichender Wirkung kann die Dosis nach einer minimalen Wartezeit von 10 Minuten titriert werden.
Bei Ausbleiben der beabsichtigten Wirkung über einen Zeitraum von 30 Minuten sollte ein Therapieabbruch erwogen werden.
Die Behandlung zur Herabsetzung des Lungenhochdrucks kann zu jedem Zeitpunkt in der perioperativen Phase begonnen werden. In klinischen Studien wurde die Behandlung häufig vor der Trennung von der Herz-Lungen-Maschine initiiert. NO Inhalationen wurden perioperativ über bis zu 7 Tage durchgeführt, aber die übliche Behandlungsdauer beträgt 24-48 Stunden.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von VasoKINOX bei Frühgeborenen, die nach einer Schwangerschaftsdauer von weniger als 34 Wochen entbunden wurden, ist noch nicht nachgewiesen; es können keine Behandlungs- oder Dosierungsempfehlungen ausgesprochen werden.
Entwöhnung:
Die Verabreichung von VasoKINOX darf nicht abrupt beendet werden, da sonst Rebound-Effekte auftreten könnten (siehe Abschnitt 4.4: Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung). Es wird folgende Entwöhnungstechnik empfohlen: Die Dosis sollte stufenweise über 30-60 Minuten auf 1ppm herabgesetzt werden. Dabei wird der pulmonalarterielle Druck überwacht. Diese Methode ist unabhängig vom Alter des Patienten konstant. Wenn der pulmonalarterielle Druck nach dem Ende der Therapie ansteigt, wird erneut Stickstoffmonoxid mit einer Dosierung von 5 ppm verabreicht. Später wird ein erneuter Versuch zur Beendigung der Behandlung unternommen
Art der Anwendung
Stickstoffmonoxid wird nach Verdünnung mit einem Luft-Sauerstoff-Gemisch über ein Beatmungssystem verabreicht. Eine direkte intratracheale Verabreichung ist zu vermeiden, da durch den Kontakt mit der Schleimhaut lokale Läsionen entstehen können.
Vor Beginn der Therapie (beim Anschluss) ist sicherzustellen, dass die Einstellung für die Konzentration am Abgabegerät der Konzentration im angeschlossenen Druckbehältnis entspricht.
Das System zur Verabreichung von VasoKINOX muss - unabhängig vom verwendeten Beatmungsgerät - eine konstante Stickstoffmonoxid Konzentration bereitstellen. Des Weiteren sollte die Kontaktzeit zwischen Stickstoffmonoxid und Sauerstoff im Inhalationskreislauf auf ein Minimum beschränkt werden, um die Bildung toxischer Oxidationsnebenprodukte im inhalierten Gas so weit wie möglich zu begrenzen (siehe Abschnitt 4.4: Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung). Bei Beatmungsgeräten mit konstantem Fluss (konventionell oder Hochfrequenzoszillation), wie sie für die Neonatologie empfohlen werden, kann VasoKINOX durch konstanten Fluss in den Inhalationsschlauch verabreicht werden, und zwar in jedem Fall so nah wie möglich am Patienten.
Bei Beatmungsgeräten mit intermittierendem Fluss muss das Stickstoffmonoxid Verabreichungssystem in der Lage sein, mit Spitzen in der Gaskonzentration fertig zu werden. Eine synchronisierte intermittierende Verabreichung in der Einatmungsphase wird empfohlen, um Spitzen in der Stickstoffmonoxidkonzentration und Boluseffekte zu vermeiden, wie sie durch eine kontinuierliche Verabreichung des Gases induziert werden.
Unter gewissen klinischen Umständen ist die Verabreichung von VasoKINOX durch CPAP-Beatmung (CPAP = Continuous Positive Airway Pressure) möglich. Die Menge des Inhalationsstickstoffmonoxids soll die gleiche Wirkung erzielen wie mechanische Beatmung.
Schulung für die Verabreichung:
Alle relevanten Personen im Hospital müssen auf das Abgabesystem sowie die Behandlungsüberwachung geschult werden, bevor es VasoKINOX einsetzt.
Überwachung der Behandlung:
In Gasgemischen, die Stickstoffmonoxid und Sauerstoff (O2) enthalten, kann sich schnell Stickstoffdioxid (NO2) bilden, das Entzündungsreaktionen und Läsionen der Atemwege verursachen kann. Die eingeatmeten Stickstoffmonoxid- und Stickstoffdioxidkonzentrationen müssen mit geeigneten, Geräten (Medizinprodukte mit CE-Kennzeichnung) im Beatmungskreislauf nahe am Patienten kontinuierlich gemessen werden. Die NO2-Konzentration in der eingeatmeten Luft muss so niedrig wie möglich bleiben.
Überwachung der Bildung von Stickstoffdioxid (NO?):
Unmittelbar vor Beginn jeder Patientenbehandlung muss das System durch einen geeigneten Prozess von NO2 freigespült werden. Die NO2-Konzentration sollte so niedrig wie möglich und jedenfalls unter 0,5ppm gehalten werden. Übersteigt sie diesen Wert, sollte das Verabreichungssystem auf Fehlfunktionen geprüft und das NO2-Meßgerät rekalibriert werden. Die Dosierung von VasoKINOX und/oder der FiO2 sollten wenn möglich reduziert werden. Beim Auftreten einer unerwarteten Veränderung in der VasoKINOX Konzentration sollten das Verabreichungssystem auf Fehlfunktionen geprüft und der Analysator rekalibriert werden.
Überwachung der Bildung von Methämoglobin (MetHb):
Neugeborene und Säuglinge haben bekanntlich eine geringere MetHb-Reduktase-Aktivität als Erwachsene. Der Methämoglobinspiegel sollte innerhalb einer Stunde nach Beginn der VasoKINOX Therapie mit einem Meßgerät bestimmt werden, welches verlässlich zwischen fötalem und Methämoglobin unterscheiden kann. Wenn der Spiegel über 2,5% liegt, sollte die VasoKINOX Dosis verringert und die Gabe reduzierender Arzneistoffe wie Methylenblau erwogen werden. Obwohl der MetHb Spiegel bei geringem Erstwert üblicherweise nicht signifikant weiter steigt, ist es ratsam, die MetHb Messungen alle ein bis zwei Tage zu wiederholen.
Bei Erwachsenen, die sich einer Herzoperation unterziehen, sollte der Methämoglobinspiegel innerhalb von einer Stunde nach Beginn der Behandlung mit VasoKINOX bestimmt werden. Wenn der MetHb-Gehalt über einen Wert steigt, der möglicherweise die Sauerstoffversorgung beeinträchtigt, sollte die VasoKINOX Dosis verringert und die Gabe reduzierender Arzneistoffe wie Methylenblau erwogen werden.
Während der Behandlung:
Um die Sicherheit des Patienten zu gewährleisten, müssen Alarmschwellen eingestellt werden: NO: ± 2 ppm der verschriebenen Dosis, NO2:1 ppm. Sollte die Stickstoffdioxid-Konzentration zu irgendeinem Zeitpunkt 1 ppm übersteigen, muss die Stickstoffmonoxiddosis unverzüglich reduziert werden.
Bei intermittierenden, volumenkontrollierten Beatmungsgeräten kann durch spirometrische Überwachung ein Anstieg des VasoKINOX-Flusses detektiert werden, wenn ein Unterschied zwischen dem eingeatmeten und dem ausgeatmeten Volumen festgestellt wird.
Der Druck im VasoKINOX-Druckbehältnis muss angezeigt werden, um einen Austausch des Druckbehältnisses ohne abrupte Unterbrechung der Behandlung zu ermöglichen. Ersatzdruckbehältnisse müssen immer griffbereit sein.
Expositionsgrenze für medizinisches Personal:
Die amerikanischen (NIOSH) und europäischen Arbeitsschutzbehörden empfehlen folgende Expositionsgrenzen:
- NO: 25 ppm über 8 Stunden
- NO2: 2 ppm
Um diese Empfehlungen einhalten zu können, muss eine Analyse der Stickstoffmonoxid- und Stickstoffdioxidkonzentrationen in der Umgebungsluft durchgeführt werden.
BI 4.3 Gegenanzeigen
• Überempfindlichkeit gegen Stickoxid
• Linksventrikuläre Dysfunktion
• Neugeborene mit Abhängigkeit von Rechts-Links-Shunt oder signifikantem
Links-Rechts-Shunt des Blutes.
BK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Entwöhnung
Die Behandlung mit VasoKINOX darf nicht abrupt beendet werden, weil dies zu einem Anstieg des pulmonalarteriellen Drucks (PAP) und/oder einer Rebound-Hypoxämie (PaO2-Reduktion) führen kann. Die Entwöhnung von inhaliertem Stickstoffmonoxid sollte schrittweise und vorsichtig erfolgen (siehe Abschnitt 4.2: Dosierung und Art der Anwendung). Patienten, die während ihrer Inhalationsbehandlung mit Stickstoffmonoxid in ein anderes Behandlungszentrum verlegt werden, sind auch während des Transports ununterbrochen mit inhaliertem Stickstoffmonoxid zu versorgen.
Spezielle Patientenpopulationen:
Die Behandlung mit Stickstoffmonoxid kann bei Vorliegen eines Links-Rechts-Shunts die Herzinsuffizienz verschlimmern.
Dies resultiert aus der durch inhaliertes Stickstoffmonoxid verursachten unerwünschten pulmonalen Vasodilatation, welche zu einer weiteren Zunahme der bereits vorhandenen pulmonalen Hyperperfusion führt, was potentiell Vorwärts- oder Rückwärtsversagen zur Folge hat. Es ist daher angeraten, vor der Verabreichung von Stickstoffmonoxid eine Katheterisierung der Pulmonalarterie oder eine echokardiographische Untersuchung der zentralen Hämodynamik durchzuführen.
Methämoglobinbildung:
Die Endprodukte, die nach der Inhalation von Stickstoffmonoxid im Kreislauf des Patienten gefunden werden, sind hauptsächlich Methämoglobin (MetHb) und Nitrat. Die Methämoglobinkonzentration im Blut sollte bei allen Patienten überwacht werden. Obwohl der Methämoglobinwert gewöhnlich nicht stark ansteigt, wenn die Anfangskonzentration niedrig ist, sollte dieser Wert vor der Behandlung und dann regelmäßig während der Verabreichung gemessen werden. Liegt die Methämoglobinkonzentration über 2,5 %, muss die Stickstoffmonoxiddosis verringert werden. Wenn sie 5 % übersteigt, muss die Verabreichung abgebrochen werden. Die Anwendung von reduzierenden Wirkstoffen wie Methylenblau sollte in Betracht gezogen werden.
Bildung von NO2
Da es in Gasgemischen, die Stickstoffmonoxid und O2 enthalten, schnell zur Bildung von NO2 kommt, können Entzündungen und Schädigungen der Atemwege ausgelöst werden. Die Stickstoffmonoxiddosis muss reduziert werden, wenn die Konzentration von NO2 0,5 ppm übersteigt.
Überwachung der Hämostase:
Es wird empfohlen, regelmäßig die Hämostase zu überwachen und die Blutungszeit zu messen, wenn VasoKINOX-Patienten mit funktionellen oder quantitativen Anomalien der Blutplättchen, einem niedrigen Gerinnungsfaktor oder unter Antikoagulanzientherapie über einen Zeitraum von mehr als 24 Stunden verabreicht wird. Tierversuche haben gezeigt, dass inhaliertes Stickstoffmonoxid mit der
Hämostase interagieren und zu verlängerten Blutungszeiten führen kann. Die an Erwachsenen gewonnen Daten widersprechen sich und erlauben es nicht, formale Schlussfolgerungen zu ziehen.
BM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Es wurden keine Studien über Wechselwirkungen durchgeführt.
In Gegenwart von Sauerstoff wird Stickstoffmonoxid schnell zu höheren Stickoxiden oxidiert, die toxische Wirkungen auf das bronchiale Epithel und die
Alveolenkapillarmembran haben. Dabei wird hauptsächlich Stickstoffdioxid (NO2) gebildet. Die Oxidationsrate ist proportional zur Anfangskonzentration von Stickstoffmonoxid und Sauerstoff in der inhalierten Luft und zur Dauer des Kontakts zwischen NO und O2. Die NO2-Konzentration bleibt unter 0,5 ppm, wenn das Stickstoffmonoxid oral verabreicht und mit Dosierungen von weniger als 20 ppm inhaliert wird, und wenn die Maßnahmen zur Verkürzung der Kontaktzeit zwischen Sauerstoff und Stickstoff korrekt durchgeführt werden. Übersteigt die NO2-Konzentration 1 ppm, müssen Stickstoffmonoxiddosis und/oder FiO2 verringert werden. Empfehlungen zur NO2-Überwachung sind Abschnitt 4.2 zu entnehmen. Stickstoffmonoxid-Donatoren wie Nitroprussidnatrium oder Nitroglyzerin können das Risiko einer Methämoglobinämie möglicherweise erhöhen.
Stickstoffmonoxid wurde bislang mit Tolazolin, Dopamin, Dobutamin, Steroiden, Surfactant und Hochfrequenzbeatmung sicher eingesetzt.
Experimentelle Studien haben darauf hingewiesen, dass Stickstoffmonoxid und Stickstoffdioxid chemisch mit Surfactant und/oder oberflächenaktiven Proteinen reagieren können, ohne allerdings die klinischen Konsequenzen zu klären.
Es besteht ein erhöhtes Risiko von Methämoglobinbildung, wenn Arzneimittel mit bekannter Tendenz zur Erhöhung der Methämoglobinkonzentration (z. B. Alkylnitrate und Sulfamide, Prilocain) gleichzeitig mit Stickstoffmonoxid verabreicht werden.
Bei neugeborenen Ferkeln wurde ebenfalls ein Anstieg der Methämoglobinkonzentration beobachtet, nachdem Stickstoffmonoxid gleichzeitig mit Paracetamol oder Vit. K1 verabreicht worden war.
Substanzen, die zur Erhöhung der Methämoglobinkonzentration führen könnten, sollten während der Behandlung mit inhalativem Stickstoffmonoxid mit Vorsicht angewendet werden.
Die vorliegenden Daten legen additive Wirkungen von inhaliertem Stickoxid mit anderen, über cGMP- oder cAMP-Systeme (Phosphodiesterase-Hemmer, Prostacycline, PGI2...) wirkenden Vasodilatoren nahe, die einen Einfluss auf pulmonale Vasodilator-Effekte und die rechtsventrikuläre Funktion haben.
Aus diesem Grund sollte die Verabreichung von Stickoxid in Kombination mit diesen Arzneimitteln nur unter größter Vorsicht erfolgen.
Eine mögliche Synergie zwischen der antiaggregierenden Wirkung von Stickstoffmonoxid auf Blutplättchen und Prostazyklin und analogen Verbindungen wurde vermutet, aber nicht klinisch nachgewiesen oder erkannt.
BL 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft:
Es gibt keine oder nicht ausreichend Daten über die Verwendung von Stickoxid bei Schwangeren.
Tierexperimentelle Studien sind hinsichtlich der reproduktiven Toxizität ungenügend (siehe Abschnitt 5.3).
VasoKINOX wird zur Behandlung während der Schwangerschaft nicht empfohlen.
Stillzeit:
Es ist nicht bekannt, ob Stickoxide oder Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Die Exkretion von VasoKINOX in Milch wurde nicht an Tieren untersucht.
Ein Risiko für Neugeborene und Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden.
Es muss entschieden werden, ob das Stillen oder die VasoKINOX-Therapie beendet werden soll, wobei der Nutzen des Stillens für das Kind gegen den Therapienutzen für die Frau abgewogen werden muss.
Fertilität:
Es wurden bisher keine Fertilitätsstudien durchgeführt.
BQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Nicht zutreffend
BJ 4.8 Nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofiles:
Ein plötzlicher Abbruch der Gabe von inhaliertem Stickstoffmonoxid kann ReboundReaktionen bewirken. Rebound-Reaktionen sind die häufigsten Nebenwirkungen in Zusammenhang mit dem klinischen Einsatz von VasoKINOX. Rebound-Reaktionen können in den frühen wie in den späteren Stadien der Behandlung beobachtet werden.
Tabelle der Nebenwirkungen
Eine Einteilung der Nebenwirkungen nach Häufigkeit ist aufgrund des Fehlens klinischer Studien zur gegebenen Indikation schwierig. Die Häufigkeit der Nebenwirkungen ist gemäß MedDRA-Konvention angegeben: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1,000, < 1/100), selten (> 1/10,000, < 1/1,000), sehr selten (< 1/10,000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
|
Systemorganklasse |
Sehr häufig |
Häufig |
Gelegentlich |
selten |
Sehr selten |
Nicht bekannt |
|
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems |
Thrombo zytopenie3 |
Methämoglo binämie3 | ||||
|
Erkrankungen des Nervensystems |
Kopf schmerzen3 Schwindel3 | |||||
|
Herzerkrankungen |
Bradykardieb (nach abruptem Ther3pie3b- bruch) | |||||
|
Gefäßerkrankungen |
- |
Hypotonie3b,d |
- |
- |
- |
- |
|
Erkrankungen der |
- |
Atelektasen3 |
- |
- |
- |
Hypoxiebd |
|
Atemwege, des |
Dyspnoec | |||||
|
Brustraums und |
Engegefühl | |||||
|
Mediastinums |
in der Brustc Trockener Halsc |
a: Erkannt im Rahmen von klinischen Studien.
b: Erkannt im Rahmen der Überwachung des Arzneimittels im Markt.
c: Erkannt im Rahmen der Überwachung des Arzneimittels im Markt bei
medizinischem Fachpersonal nach versehentlicher Exposition.
d: Daten aus Anwendungsbeobachtungen (PMSS), Wirkungen, die mit dem plötzlichen
Absetzen des Arzneimittels und/oder mit Versagen des Verabreichungssystems im
Zusammenhang stehen. Schnelle Rebound-Effekte wie verstärkte pulmonale
Vasokonstriktion und Hypoxie nach plötzlichem Absetzen der inhalierten
Stickstoffmonoxid-Therapie wurden berichtet, die zu einem Herz-Kreislauf-Kollaps
führten.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Die Inhalationsbehandlung mit Stickstoffmonoxid kann einen Anstieg des Methämoglobinspiegels bewirken.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM), Website: www.bfarm.de anzuzeigen.
BO 4.9 Überdosierung
Eine Überdosierung von VasoKINOX führt zu einem Anstieg der Methämoglobin- und NO2-Konzentrationen. Eine hohe NO2-Konzentration kann akute Lungenverletzungen verursachen und in einigen Fällen wurde von Lungenödemen nach der Inhalation hoher Konzentrationen von Stickstoffmonoxid berichtet.
Vorgehensweise bei versehentlicher Überdosierung:
- symptomatische Behandlung von Atemstörungen
- Dauert eine Methämoglobinämie trotz Reduzierung oder Abbrechen der Therapie weiter an, kann je nach klinischem Zustand des Patienten mit intravenösem Vitamin C bzw. Methylenblau oder einer Bluttransfusion behandelt werden.
Vorgehensweise im Fall einer starken Inhalation aufgrund versehentlicher Lecks:
- ärztliche Beobachtung über einen Zeitraum von mindestens 24 Stunden
- Bei atmungsbedingten Störungen ist eine symptomatische Behandlung erforderlich.
BF 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
B1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: andere Mittel für den Respirationstrakt ATC Code: R07AX01.
Stickstoffmonoxid wird von vielen Körperzellen, unter anderem auch von den Zellen des Gefäßendothels, gebildet.
Es führt zur Lockerung der glatten Gefäßmuskulatur und zur anschließenden Vasodilatation, indem es an die Hämeinheit der zytosolischen Guanylat-Zyklase bindet und die Guanylatzyklase aktiviert, was einen Anstieg der intrazellulären Konzentrationen von zyklischem Guanosin-3’,5’-Monophosphat (GMPc) zur Folge hat. Eine erhöhte GMPc-Konzentration in den Blutplättchen könnte für die Hemmung der Blutplättchenaggregation verantwortlich sein.
Aufgrund seiner kurzen Lebensdauer zeigt Inhalationsstickstoffmonoxid eine selektive Wirkung auf den Pulmonalarterienkreislauf. Das Hämoglobin, das in der Nähe dieses Diffusionspunktes durch die alveolokapilläre Membran fließt, ist für seine Deaktivierung verantwortlich.
VasoKINOX führt zu einer Verringerung des pulmonalvaskulären Widerstands und ist nur dann wirksam, wenn in den ventilierten Bereichen der Lunge eine Vasokonstriktion vorhanden ist. Es verbessert die arterielle Oxygenierung durch eine Umverteilung des pulmonalen Blutflusses aus den nicht ventilierten Lungenbereichen mit einem niedrigen Belüftungs-/Perfusions- (V/Q-) Quotienten zu ventilierten Bereichen, wodurch der Shunt-Effekt verringert wird. Die Wirkung des Stickstoffmonoxids hängt von der alveolären Rekrutierung ab.
B2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Stickstoffmonoxid wird nach dem Einatmen über den systemischen Kreislauf verteilt. Der größte Teil passiert die Alveolenkapillarmembran und bindet an Hämoglobin mit einer Sauerstoffsättigung zwischen 60 % und 100 %. Bei dieser Sauerstoffsättigung bindet das Stickstoffmonoxid vorwiegend an das Oxyhämoglobin, wodurch Methämoglobin und Nitrate gebildet werden. Bei niedriger Sauerstoffsättigung bindet das Stickstoffmonoxid an Desoxyhämoglobin, wodurch ein Zwischenprodukt, das Nitrosylhämoglobin, gebildet wird, das anschließend in Gegenwart von Sauerstoff in Stickoxide und Methämoglobin umgewandelt wird. Stickstoffmonoxid reagiert mit Sauerstoff und Wasser und bildet Stickstoffdioxid und Nitrite, die mit dem Oxyhämoglobin reagieren und Methämoglobin und Nitrate bilden. Die hauptsächlichen Metabolite von Stickstoffmonoxid, die in den systemischen Kreislauf eintreten, sind also Methämoglobin und Nitrate.
Nitrate werden hauptsächlich über den Urin ausgeschieden, während Methämoglobin in wenigen Stunden von endogenen Reduktasen zu Hämoglobin umgewandelt wird. Die mit dem Urin ausgeschiedenen Nitrate machen über 70 % des eingeatmeten Stickstoffmonoxids aus.
B3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Einzeldosis-Toxizitätsstudien haben gezeigt, dass eine Stickstoffmonoxid-Inhalation von 1500 ppm über einen Zeitraum von 16 Minuten bei Ratten und von 320 ppm über einen Zeitraum von 8 Stunden bei Mäusen zum Tod von 50% der Versuchstiere führt. Toxizitätsstudien nach einer mehrfachen Verabreichung von Stickstoffmonoxid zeigten abnormale Lungenfunktionen, die auf einen Anstieg der Methämoglobinkonzentration hinweisen, die als biologischer Toxizitätsmarker für Stickstoffmonoxid verwendet werden kann. Darüber hinaus verursacht die Inhalation von 10 ppm Stickstoffmonoxid über eine Dauer von 2 Stunden pro Tag, an 5 Tagen pro Woche, über einen Zeitraum von 5 bis 30 Wochen bei Mäusen Emphyseme.
Bei Mäusen, denen man über einen Zeitraum von 6,5 Monaten eine Dosis von 10 ppm oder lebenslang eine Dosis von 2,4 ppm verabreicht hatte, wurden keine Todesfälle beobachtet.
Bei Ratten beträgt der NOAEL bei einer Exposition von 6 Stunden pro Tag über einen Zeitraum von 27 Tagen (vom 2. Tag nach der Geburt bis zur Entwöhnung) 100 ppm. In dieser Studie zeigte die Exposition neugeborener/juveniler und erwachsener Ratten
mit 100 ppm Stickstoffmonoxid keinerlei Toxizität im Hinblick auf die postnatale Entwicklung, einschließlich der Fortpflanzungsfähigkeit. Es wurden keine Studien zur Reproduktionstoxizität durchgeführt. In einer Reihe von Genotoxizitätstests wurde in einigen in-vitro-Testsystemen ein mutagenes Potential von Stickstoffmonoxid nachgewiesen, im in-vivo-System wurden keine klastogenen Wirkungen gefunden.
Die mutagenen Eigenschaften des Gases scheinen teilweise auf Peroxinitrite und die oxidative Desaminierung von DNA zurückzuführen zu sein, die durch die Wirkung des Stickstoffmonoxids auf die Targetzelle hervorgerufen wird.
Wirkungen in nicht-klinischen Studien wurden nur bei Expositionen beobachtet, die als hinreichende Überschreitung der maximalen Human-Exposition angesehen werden konnten und somit für den klinischen Gebrauch wenig Relevanz besitzen.
Es wurden keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt.
BR
B7
BS
BT
BX
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Stickstoff
6.2 Inkompatibilitäten
Alle Ausrüstungen, einschließlich Anschlüssen, Schläuchen und Leitungen, die zur Verabreichung des Stickstoffmonoxids verwendet werden, müssen aus Materialien bestehen, die mit dem Gas kompatibel sind. Als metallisches Material kann nur Edelstahl empfohlen werden. Zu den Polymeren, die für die Verwendung in Systemen zur Verabreichung von Stickoxid getestet wurden, gehören Polyethylen (PE) und Polypropylen (PP).
6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Die Installation eines Stickstoffmonoxid-Leitungssystems mit einer zentralen Installation mit zentral gelagerten Druckbehältnissen und festen Schläuchen und Anschlüssen neben dem Patientenbett ist verboten.
Die Druckbehältnisse sind bei Temperaturen zwischen -10 und + 50 °C zu lagern. Lagerung in der Apothekenabteilung
Die Druckbehältnisse sind in einem sauberen, gut belüfteten, verschlossenen Raum zu lagern, der nur für die Aufbewahrung medizinischer Gase bestimmt ist. In diesem Aufbewahrungsort ist ein spezieller Platz für die Lagerung von VasoKINOX-Druckbehältnissen vorzusehen. Diese sollten trocken und so gelagert werden, dass Beschädigungen und Umfallen verhindert werden. Sie müssen fern von brandfördernden und/oder brennbaren Substanzen aufbewahrt werden.
Lagerung in der medizinischen Abteilung
Das Druckbehältnis, das für den Zeitraum der Behandlung im Patientenzimmer aufbewahrt wird, ist unmittelbar nach Therapieende in die Apothekenabteilung zurückzubringen.
Das Druckbehältnis ist an einem Ort aufzustellen, der mit entsprechendem Material ausgestattet ist, um das Druckbehältnis aufrecht stehend zu befestigen. Das Druckbehältnis muss vor Beschädigung und Umfallen sowie Feuchtigkeit geschützt und von Wärme- oder Zündquellen sowie brandfördernden und/oder entflammbaren Materialien ferngehalten werden.
Transport des Druckbehältnisses
Die Druckbehältnisse sind mit den entsprechenden Vorrichtungen (mit Ketten, Absperrungen oder Ringen ausgestatteter Rollwagen) zu transportieren, um sie vor Beschädigung oder Umfallen zu schützen. Bei der Überführung von Patienten, die mit Stickstoffmonoxid behandelt werden, in ein anderes Krankenhaus oder eine andere Abteilung sind die Druckbehältnisse so zu befestigen, dass sie aufrecht stehen und nicht umfallen können. Besondere Aufmerksamkeit sollte der Befestigung des Druckreglers geschenkt werden, um das Risiko einer versehentlichen Beschädigung zu vermeiden.
BY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Die Druckbehältnisse haben ein geometrisches Volumen von 5 bzw. 20 Litern.
Die Druckbehältnisse bestehen aus einer Aluminiumlegierung und haben einen weißen Körper und eine aquamarinblaue Schulter.
Sie sind mit einem Edelstahl-Druckventil (Restdruckventil) mit spezifischem Anschluss gemäß ISO 5145 (2004) ausgestattet.
5-l-Aluminiumdruckbehältnis (weißer Körper, aquamarinblaue Schulter, mit Etikett „Gas für den medizinischen Gebrauch"), ausgestattet mit einem Edelstahl-Druckventil (Restdruckventil) mit spezifischem Anschluss gemäß ISO 5145 (2004)
20-l-Aluminiumdruckbehältnis (weißer Körper, aquamarinblaue Schulter, mit Etikett „Gas für den medizinischen Gebrauch"), ausgestattet mit einem Edelstahl-Druckventil (Restdruckventil) mit spezifischer Anschluss gemäß ISO 5145 (2004)
B4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Zur Vermeidung von Unfällen müssen folgende Anweisungen unbedingt eingehalten werden:
- Der einwandfreie Zustand des Materials muss vor Gebrauch überprüft werden.
- Die Druckbehältnisse müssen mit Ketten oder Haken im Ständer befestigt werden, damit sie nicht umfallen können
- Das Ventil nicht abrupt öffnen
- Ein Druckbehältnis, dessen Ventil nicht durch eine Kappe geschützt ist, darf nicht transportiert werden
Es sollte ein spezieller Anschluss gemäß ISO 5145 (2004) verwendet werden: Nr. 29 spezifisch für NO/N2 (100 ppm< NO < 1000 ppm) W30x2 15,2-20,8 DR
- Der Druckregler/Durchflussmesser sollte vor jedem neuen Gebrauch mit der Stickstoffmonoxid/Stickstoff-Mischung gespült werden
- Ein defektes Ventil darf nicht repariert werden
- Der Druckregler/Durchflussmesser darf nicht mit einer Zange angezogen werden, weil dadurch die Dichtung zerstört und das Verabreichungsgerät beschädigt werden kann.
- Ausgeatmete Gase sind ins Freie abzuleiten (Dabei sind Orte zu vermeiden, an denen sie akkumulieren könnten). Vor Gebrauch ist sicherzustellen, dass der Raum ein geeignetes Lüftungssystem hat, damit die Gase im Fall eines Unfalls oder Lecks abgeführt werden können.
- Da Stickstoffmonoxid farb- und geruchlos ist, wird empfohlen, in allen Räumen, in denen es verwendet oder gelagert wird, ein Detektionssystem zu benutzen.
- Expositionsgrenzen für das Personal (siehe Abschnitt 4.2: Dosierung und Verabreichungsweg)
Die Installierung eines Stickoxid-Leitungssystems mit einer Versorgungsstation für Gasflaschen, festen Netzen und Terminals ist untersagt.
Anweisung für die Entsorgung der Druckbehältnisse:
Leere Druckbehältnisse nicht wegwerfen. Sie werden vom Hersteller zurückgenommen.
BZ 7. INHABER DER ZULASSUNG
AIR LIQUIDE Sante INTERNATIONAL 75 Quai d’Orsay 75341 PARIS Cedex 07 FRANKREICH
B5 8. ZULASSUNGSNUMMER
88780.00.00
B6 9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG
(siehe Unterschrift)