1. Bezeichnung des Arzneimittels

Venlafaxin Atid 37,5 mg Tabletten

2. Qualitative und quantitative Zu­sammensetzung

Wirkstoff: Venlafaxinhydrochlorid

Eine Tablette enthält 42,42 mg Venlafaxin­hydrochlorid, entsprechend 37,5 mg Ven­lafaxin.

Sonstige Bestandteile:

1 Tablette enthält 79,20 mg Lactose-Monohydrat.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Punkt 6.1.

3. Darreichungsform

Tablette

Venlafaxin Atid 37,5 mg sind beigefarben marmorierte runde Tabletten.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

• Depressive Erkrankungen, einschließ­lich Depressionen mit begleitenden Angstzuständen

• Erhaltungstherapie und Rezidivpro­phylaxe depressiver Erkrankungen (Prävention eines Rückfalls nach Re­mission der depressiven Symptomatik bzw. Prävention des Wiederauftretens neuer depressiver Episoden)

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwen­dung

Dosierung:

Die empfohlene Initialdosis beträgt in der Regel 75 mg Venlafaxin pro Tag auf zwei Einzeldosen verteilt (je 1 Tablette Venlafaxin Atid 37,5 mg zweimal täglich).

Die Dosis kann bei Bedarf auf 150 mg Venlafaxin täglich, auf zwei Einzeldosen verteilt, heraufgesetzt werden (je 2 Tablet­ten Venlafaxin Atid 37,5 mg zweimal täg­lich); falls erforderlich, kann die Tages­dosis weiter bis auf 225 mg Venlafaxin, auf 3 Einzeldosen verteilt, erhöht werden (je 2 Tabletten Venlafaxin Atid 37,5 mg drei­mal täglich). Die Dosiserhöhung sollte gewöhnlich in Abständen von etwa 2 Wo­chen, frühestens jedoch nach 4 Tagen er­folgen.

Wenn ein schneller Wirkungseintritt er­wünscht ist, z. B. bei schwer depressiven oder stationären Patienten, beträgt die empfohlene Anfangsdosis 75 - 150 mg Venlafaxin täglich (2 - 4 Tabletten Venlafaxin Atid 37,5 mg), verteilt auf 2 Einzelgaben. Innerhalb einer Woche wird die Tagesdosis dann alle 2 - 3 Tage um etwa 75 mg (2 Tabletten Venlafaxin Atid 37,5 mg) bis auf 300 mg Venlafaxin (8 Tabletten Venlafaxin Atid 37,5 mg) gesteigert. Die höchste empfohlene Tagesdosis beträgt 375 mg Venlafaxin (10 Tabletten Venlafaxin Atid 37,5 mg). Tagesdosen oberhalb der Anfangsdosis sollten auf 3 Einzelgaben aufgeteilt wer­den. Die Erhaltungsdosis ist in Abhängig­keit vom therapeutischen Ansprechen des Patienten und der Verträglichkeit zu er­mitteln.

Der Nutzen höherer Tagesdosen (über 200 mg Venlafaxin, entsprechend mehr als 5 Tabletten Venlafaxin Atid 37,5 mg) über mehr als 4 Wochen ist bisher nicht nachgewiesen.

Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion

Patienten mit Einschränkung der Nieren- oder Leberfunktion sollten niedrigere Ven­lafaxin-Dosen erhalten.

Bei niereninsuffizienten Patienten mit einer glomerulären Filtrationsrate (GFR) von 10 - 70 ml/min ist die Dosis um 25 – 50 % zu senken. Dialysepflichtige Patienten erhal­ten eine um 50 % reduzierte Dosis, wobei darauf zu achten ist, dass die Einnahme erst nach Beendigung der Dialyse erfolgt.

Patienten mit leichter bis mäßiger Leber­funktionseinschränkung erhalten eine um 50 % reduzierte Dosis. Bei einigen Patienten kann eine weitere Dosissenkung erfor­derlich sein.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten wird keine Dosisan­passung ausschließlich aufgrund ihres Alters empfohlen. Wenn die Dosis ermittelt wird, erfordert die Dosiserhöhung ganz besondere Sorgfalt.

Art und Dauer der Anwendung

Venlafaxin Atid 37,5 mg sollte zu den Mahlzeiten mit ausreichend Flüssigkeit eingenommen werden. Wenn zwei Einzel­dosen täglich angezeigt sind, sollten sie mit dem Frühstück und dem Abendessen genommen werden, wenn eine dritte Dosis am Tag verschrieben wird, sollte diese zum Mittagessen eingenommen werden.

Langzeitbehandlung

Zur Prävention eines Rückfalls oder zur Rezidivprophylaxe depressiver Erkrankun­gen kann es erforderlich sein, dass die Behandlung über mehrere Monate bzw. dauerhaft fortgeführt wird. Dabei werden normalerweise die gleichen Dosierungen angewendet wie bei der Akutbehandlung. Die Notwendigkeit einer Langzeitbehand­lung mit Venlafaxin Atid 37,5 mg sollte für den jeweiligen Patienten von Zeit zu Zeit überprüft werden.

Absetzsymptome bei Beendigung der Behandlung mit SSRIs

Ein plötzliches Absetzen sollte vermieden werden. Bei Beendigung einer Behandlung mit Venlafaxin Atid 37,5 mg sollte die Dosis über einen Zeitraum von mindestens ein bis zwei Wochen schrittweise reduziert werden, um das Risiko von Absetzerschei­nungen zu verringern (siehe Punkte 4.4 und 4.8). Falls nach Dosisverringerung oder Absetzen des Arzneimittels stark beeinträchtigende Absetzerscheinungen auftreten, sollte erwogen werden, die zu­letzt eingenommene Dosis erneut einzu­nehmen, um diese dann nach Anweisung des Arztes in nunmehr kleineren Schritten zu reduzieren.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Venlafaxinhy­drochlorid oder einen der sonstigen Be­standteile des Arzneimittels.

Venlafaxin Atid 37,5 mg darf nicht gleich­zeitig mit MAO-Hemmern (einschließlich Linezolid) eingenommen werden. Nach der Einnahme eines MAO-Hemmers soll­ten mindestens 14 Tage vergehen, bevor Venlafaxin Atid 37,5 mg angewandt wird; nach Einnahme reversibler MAO-Hemmer (z. B. Moclobemid) kann dieser Zeitraum auch kürzer sein, eine adäquate Aus­waschphase sollte jedoch eingehalten werden. Bei einem Wechsel von Venlafaxin Atid 37,5 mg zu einem MAO-Hemmer sollte der MAO-Hemmer frü­hestens 14 Tage nach Beendigung der Einnahme von Venlafaxin Atid 37,5 mg angewandt werden.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vor­sichtsmaßnahmen für die Anwendung

Warnhinweise

Die Patienten sollten besonders bei Beginn der Therapie sowie bei Änderung der Dosis oder des Dosierungsschemas genau auf eine klinische Verschlechterung und Suizidalität beobachtet werden. Ein Suizidrisiko muss besonders bei depressi­ven Patienten berücksichtigt werden. Um das Risiko einer absichtlichen Überdosie­rung möglichst gering zu halten, sollten Verschreibungen von Venlafaxin Atid 37,5 mg in der kleinsten, noch mit einer guten Patientenführung vereinbaren Packungsgröße erfolgen.

Vorsichtsmaßnahmen

Bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Einschränkung der Nieren- oder Leberfunktion oder Leber­zirrhose ist Vorsicht geboten (siehe Dosierungshinweise unter Punkt 4.2).

Unter der Behandlung mit Venlafaxin wur­den vereinzelt Krampfanfälle beobachtet. Bei Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese sollte Venlafaxin Atid 37,5 mg daher nur mit Vorsicht angewandt werden. Wenn ein Patient unter der Behandlung Krampfanfälle entwickelt, ist Venlafaxin Atid 37,5 mg abzusetzen.

Vorsicht ist gleichfalls geboten bei Patien­ten, die zuvor einer Elektroheilkrampfbe­handlung unterzogen wurden. Erfahrungen mit der gleichzeitigen Anwendung von Elektroheilkrämpfen und Venlafaxin liegen nicht vor.

Unter der Behandlung mit Venlafaxin Atid 37,5 mg kann es zu einem dosisab­hängigen Blutdruckanstieg kommen, der gelegentlich auch als klinisch bedeutsam angesehen werden muss. Es wurden Fälle von starkem Blutdruckanstieg berichtet, die eine sofortige Behandlung – darunter bei einigen Patienten eine stationäre Be­handlung – erforderten. Daher werden regelmäßige Kontrollen des Blutdrucks empfohlen.

Aufgrund bisher unzureichender Erfahrun­gen sollte Venlafaxin Atid 37,5 mg nur unter entsprechender Vorsicht bei Patien­ten mit kürzlich zurückliegendem Herzin­farkt oder nicht stabilisierten Herzerkran­kungen angewandt werden. Eine vorsich­tige Dosiseinstellung wird empfohlen.

Insbesondere bei höherer Dosierung kann es zu einer Erhöhung der Herzfrequenz kommen. Vorsicht ist geboten bei Patien­ten, deren Gesundheitszustand durch eine Erhöhung der Herzfrequenz beeinträchtigt werden könnte.

Bei Anwendung von Venlafaxin Atid 37,5 mg kann eine Mydriasis auftreten. Des­halb sollten Patienten mit erhöhtem Au­geninnendruck oder solche, bei denen das Risiko, an einem akuten Engwinkelglau­kom (bzw. Winkelblockglaukom) zu er­kranken, erhöht ist, sorgfältig beobachtet werden.

Unter der Behandlung mit Venlafaxin können eine Hyponatriämie und/oder das Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH) auftreten. Betroffen sind gewöhn­lich Patienten mit Volumenmangel oder dehydrierte Patienten, wie z. B. ältere Patienten oder Patienten unter Therapie mit Diuretika. Deshalb ist bei diesen Pa­tienten besondere Vorsicht geboten.

Wie bei anderen Antidepressiva auch, kann unter der Behandlung mit Venlafaxin Atid 37,5 mg bei Patienten mit bipolarer affektiver Störung plötzlich eine Manie oder Hypomanie auftreten. Venlafaxin Atid 37,5 mg sollte bei Patienten mit ma­nischen Episoden in ihrer bzw. der familiä­ren Vorgeschichte mit Vorsicht verwendet und bei jedem Patienten abgesetzt wer­den, der in eine manische Phase über­geht.

Aggression kann bei einem geringen Teil der Patienten, die Antidepressiva (einge­schlossen eine Behandlung mit Venla­faxin, Dosisänderung bzw. Absetzen) erhalten haben, auftreten. Bei Patienten mit Aggression in der Vorgeschichte sollte Venlafaxin, wie andere Antidepressiva auch, mit Vorsicht verwendet werden.

Da ein potentielles Missbrauchs- und Ab­hängigkeitspotential von Venlafaxin Atid 37,5 mg aufgrund der bisherigen Erfah­rungen noch nicht sicher abschätzbar ist, sollten aus generellen Erwägungen Pa­tienten mit Missbrauchs- und Abhängig­keitsanamnese engmaschig auf Zeichen eines Missbrauchs von Venlafaxin Atid 37,5 mg hin überwacht werden.

Möglicherweise ist das Risiko von Haut- oder Schleimhautblutungen während der Behandlung mit Venlafaxin erhöht. Ent­sprechend prädisponierte Patienten sollten unter diesen Gesichtspunkten sorgfältig beobachtet werden.

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass sie ihren Arzt aufsuchen, wenn sie irgendwelche Anzeichen einer Allergie entwickeln.

Die Sicherheit und Wirksamkeit einer Behandlung mit Venlafaxin in Kombination mit Wirkstoffen zur Gewichtsreduktion, ein­schließlich Phentermin, sind nicht erwie­sen. Eine Kombination von Venlafaxin mit solchen Stoffen wird nicht empfohlen. Venlafaxin ist weder in Mono- noch in Kombinationstherapie für die Gewichtsre­duktion zugelassen.

In placebokontrollierten Studien wurde bei 5,3 % der Patienten (und 0,0 % mit Place­bo), die mindestens 3 Monate lang mit Venlafaxin behandelt wurden, eine klinisch relevante Cholesterinspiegelerhöhung be­obachtet. Bei einer Langzeitbehandlung sollte eine Bestimmung des Cholesterin­spiegels erwogen werden.

Bei Antidepressiva ist das Auftreten von Absetzerscheinungen gut bekannt. Nach einer Behandlung mit Venlafaxin kann es in Abhängigkeit von der eingenommenen Dosis und der Behandlungsdauer zu Ab­setzerscheinungen besonders dann kom­men, wenn die Behandlung plötzlich be­endet wird. Für die Beendigung einer Be­handlung wird daher empfohlen, die Dosis schrittweise zu verringern und den Patien­ten zu überwachen (siehe Punkte 4.2 Art und Dauer der Anwendung und 4.8 Nebenwirkungen).

Anwendung bei Kindern und Jugend­lichen

Venlafaxin Atid 37,5 mg sollte nicht zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren angewendet werden. Suizidale Verhaltensweisen (Suizidversuch und Suizidgedanken) sowie Feindseligkeit (vorwiegend Aggressivität, oppositionelles Verhalten und Wut) wurden in klinischen Studien häufiger bei mit Antidepressiva behandelten Kindern und Jugendlichen beobachtet als bei Kindern und Jugendlichen, die mit Placebo behandelt wurden. Sollte aufgrund klinischer Notwendigkeit dennoch die Entscheidung für eine Behandlung getroffen werden, ist der Patient im Hinblick auf das Auftreten suizidaler Symptome sorgfältig zu überwachen. Darüber hinaus fehlen Langzeitdaten zur Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen in Bezug auf Wachstum, Reifung sowie kognitive Entwicklung und Verhaltensentwicklung. Wird Venlafaxin bei Kindern und Jugendlichen eingesetzt, sollten Gewicht und Blutdruck regelmäßig bestimmt werden. Es sollte erwogen werden, bei Kindern und Jugendlichen mit einem lang anhaltenden Blutdruckanstieg die Behandlung zu beenden, bzw. bei einer Langzeitbehandlung die Cholesterinwerte zu bestimmen (siehe Punkt 4.8). Die Sicherheit bei Kindern unter 6 Jahren wurde nicht evaluiert.

Suizid/Suizidgedanken oder klinische Verschlechterung

Depressive Erkrankungen sind mit einem erhöhten Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken, selbstschädigendem Ver­halten und Suizid (Suizid-bezogene Ereig­nisse) verbunden. Dieses erhöhte Risiko besteht, bis es zu einer signifikanten Lin­derung der Symptome kommt. Da diese nicht unbedingt schon während der ersten Behandlungswochen auftritt, sollten die Patienten daher bis zum Eintritt einer Bes­serung engmaschig überwacht werden. Die bisherige klinische Erfahrung zeigt, dass das Suizidrisiko zu Beginn einer Be­handlung ansteigen kann.

Bei Patienten mit suizidalem Verhalten in der Anamnese oder solchen, die vor der Therapie ausgeprägte Suizidabsichten hatten, ist das Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken oder -versuchen er­höht. Sie sollten daher während der Be­handlung besonders sorgfältig überwacht werden. Eine Meta-Analyse von placebo­kontrollierten klinischen Studien zur An­wendung von Antidepressiva bei Erwach­senen mit psychiatrischen Störungen zeig­te für Patienten unter 25 Jahren, die Anti­depressiva einnahmen, ein erhöhtes Risi­ko für suizidales Verhalten im Vergleich zu Placebo.

Die Arzneimitteltherapie sollte mit einer engmaschigen Überwachung der Patien­ten, vor allem der Patienten mit hohem Suizidrisiko, insbesondere zu Beginn der Behandlung und nach Dosisanpassungen einhergehen. Patienten (und deren Be­treuer) sind auf die Notwendigkeit einer Überwachung hinsichtlich jeder klinischen Verschlechterung, des Auftretens von suizidalem Verhalten oder Suizidgedanken und ungewöhnlicher Verhaltensänderun­gen hinzuweisen. Sie sollten unverzüglich medizinischen Rat einholen, wenn derar­tige Symptome auftreten.

Akathisie/psychomotorische Unruhe

Im Zusammenhang mit der Anwendung von Venlafaxin kam es zur Entwicklung von Akathisien, die charakterisiert sind durch eine subjektiv unangenehme oder als quälend erlebte Ruhelosigkeit und Notwendigkeit sich zu bewegen, oft zu­sammen mit einer Unfähigkeit still zu sitzen oder still zu stehen. Dies tritt am ehesten während der ersten Behandlungs­wochen auf. Für Patienten, bei denen solche Symptome auftreten, kann eine Dosiserhöhung schädlich sein.

Absetzreaktionen bei Beendigung einer Behandlung mit einem Serotonin-Wiederaufnahmehemmer

Absetzreaktionen treten bei einer Been­digung der Behandlung häufig auf, beson­ders wenn die Behandlung plötzlich abge­brochen wird (siehe Punkt 4.8). Das Risiko von Absetzreaktionen kann von mehreren Faktoren abhängen, einschließlich Dauer der Behandlung, Dosis und Geschwindig­keit der Dosisreduktion. Schwindelgefühl, Empfindungsstörungen (einschließ­lich Parästhesien), Schlafstörungen (einschließlich Schlaflosigkeit und intensiver Träume), Erregtheit oder Angst, Übelkeit und/oder Erbrechen, Zittern und Kopfschmerzen sind die am häufigsten berichteten Reak­tionen. lm Allgemeinen sind diese Symptome leicht bis mäßig schwer, bei einigen Patienten können sie jedoch schwerwiegend sein.

Sie treten normalerweise innerhalb der ersten Tage nach Absetzen der Behand­lung auf, aber in sehr seltenen Fällen wurde von solchen Symptomen bei Patien­ten nach unbeaufsichtigtem Auslassen einer Dosis berichtet. Im Allgemeinen bil­den sich diese Symptome von selbst zu­rück und klingen innerhalb von 2 Wochen ab. Bei einigen Personen können sie län­ger anhalten (2 - 3 Monate oder länger). Es wird daher empfohlen, bei einer Be­endigung der Behandlung mit Venlafaxin Atid 37,5 mg die Dosis über einen Zeit­raum von mehreren Wochen oder Mona­ten schrittweise zu reduzieren, entspre­chend den Bedürfnissen des Patienten (siehe "Absetzreaktionen bei Beendigung der Behandlung mit SSRIs" im Punkt 4.2).

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Pa­tienten mit der seltenen hereditären Ga­lactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Venlafaxin Atid 37,5 mg nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arznei­mitteln und sonstige Wechselwir­kungen

Wenn Venlafaxin Atid 37,5 mg und MAO-­Hemmer (einschließlich Linezolid) gleich­zeitig oder unmittelbar nacheinander ange­wendet werden, können potenziell lebens­bedrohliche Interaktionen nicht aus­geschlossen werden. Beobachtet wurden Symptome wie Tremor, Myoklonus, Schwitzen, Übelkeit, Erbrechen, Hitzewal­lungen, Benommenheit und Fieber mit Merkmalen, die dem malignen neurolepti­schen Syndrom ähnelten sowie Krampfan­fälle und Todesfälle. Daher sind die unter Punkt 4.3 aufgeführten Hinweise strikt zu beachten. Aufgrund des Wirkmechanis­mus von Venlafaxin und der Möglichkeit eines Serotonin-Syndroms ist Vorsicht rat­sam bei einer Kombination mit anderen Wirkstoffen, die das serotonerge Neuro­transmittersystem beeinflussen können [z. B. mit Lithium, Triptanen, selektiven Sero­tonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (SSRI)].

Eine Interaktionsstudie mit Haloperidol er­gab für Haloperidol Folgendes: Abnahme der totalen Clearance um 42 %, Zunahme der AUC um 70 %, Anstieg von C_max um 88 %, jedoch keine Änderung der Halb­wertszeit. Dies sollte beachtet werden, wenn Patienten gleichzeitig mit Venlafaxin und Haloperidol behandelt werden.

Bei einigen Patienten, die Clozapin erhiel­ten, kam es nach zusätzlicher Gabe von Venlafaxin zu erhöhten Clozapin-Spiegeln, die vorübergehend von Nebenwirkungen (z. B. Krampfanfälle) begleitet waren.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Venla­faxin und Risperidon ist die Bioverfüg­barkeit des Risperidons erhöht, das phar­makokinetische Gesamtprofil von Risperi­don und 9-Hydroxyrisperidon wird aller­dings nicht signifikant verändert.

Eine Zunahme der Thromboplastinzeit, der partiellen Thromboplastinzeit oder der INR wurde nach Gabe von Venlafaxin bei Pa­tienten beobachtet, die unter Therapie mit Warfarin standen. Es wird eine eng­maschige Kontrolle von Patienten unter Antikoagulantien-Therapie empfohlen.

Cimetidin hemmt die Verstoffwechselung von Venlafaxin bei der ersten Leberpassa­ge. Es besitzt aber keine signifikante Wir­kung auf die Bildung und Elimination von O-Desmethylvenlafaxin, das in wesentlich größeren Mengen im Kreislauf auftritt. Daher ist keine Dosisanpassung erforder­lich, wenn Venlafaxin Atid 37,5 mg gleichzeitig mit Cimetidin eingesetzt wird. Bei älteren Patienten oder bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen könnte die Wechselwirkung möglicherweise ausge­prägter sein; daher ist bei solchen Patien­ten ggf. eine niedrigere Anfangsdosierung und eine entsprechende Überwachung bezüglich eventuell auftretender Nebenwir­kungen angezeigt, wenn Venlafaxin Atid 37,5 mg gleichzeitig mit Cimetidin einge­setzt wird.

Imipramin hat keinen Einfluss auf die phar­makokinetischen Eigenschaften von Ven­lafaxin und O-Desmethylvenlafaxin. Venla­faxin selbst beeinflusst die Pharmakokine­tik von Imipramin und 2-Hydroxyimipramin ebenfalls nicht; allerdings sind die Blut­spiegel des aktiven Metaboliten Desipra­min bei gleichzeitiger Gabe von Venlafaxin leicht und die von 2-Hydroxydesipramin deutlich erhöht.

In einer fünftägigen Interaktionsstudie mit gesunden Probanden führte die gleichzeiti­ge Gabe von Venlafaxin (50 mg alle 8 h) und Metoprolol (100 mg alle 24 h) zu einer Erhöhung der Metoprolol-Plasmakonzen­tration um ca. 30 – 40 % bei unveränderter Plasmakonzentration des aktiven Metaboliten -Hydroxy-Metoprolol. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist nicht bekannt. Metoprolol veränderte das pharmakokinetische Profil von Venla­faxin und O-Desmethylvenlafaxin (ODV) nicht.

Die Steady-State Pharmakokinetik von Venlafaxin und O-Desmethylvenlafaxin wird durch die gleichzeitige Gabe von Lithium nicht beeinflusst. Venlafaxin hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Lithium. Untersuchungen mit Diaze­pam und Alkohol (siehe auch Punkt 4.7) erbrachten keine Hinweise auf Wechsel­wirkungen mit Venlafaxin.

Für die gleichzeitige Anwendung von Ven­lafaxin mit Arzneimitteln, die über Cyto­chrom P₄₅₀-Isoenzyme verstoffwechselt werden, gilt Folgendes: Venlafaxin hemmt CYP₂D₆ nur schwach, eine Inhibition der Isoenzyme CYP₁A₂, CYP₂C₉, CYP₃A₄ und CYP₂C₁₉ wurde in vitro nicht beobachtet. Entsprechende Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die über diese Enzymsyste­me verstoffwechselt werden, sind deshalb nicht zu erwarten (siehe auch Punkt 5.2 Pharmakokinetik).

In einer pharmakokinetischen Studie bei CYP₂D₆-extensiven Metabolisierern (EM) bzw. schwachen Metabolisierern (poor Metabolizer = PM = führte die Gabe von Ketoconazol zur erhöhten Plasmakonzen­tration von Venlafaxin und O-Desmethyl­venlafaxin. Die Zunahme der C_max für Ven­lafaxin betrug 26 % (EM) bzw. 48 % (PM) sowie für O-Desmethylvenlafaxin 14 % (EM) bzw. 29 % (PM). Die Zunahme der AUC für Venlafaxin betrug 21% (EM) bzw. 70 % (PM) sowie für O-Desmethylvenla­faxin 23 % (EM) bzw. 141 % (PM); siehe auch Punkt 5.2.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten zur Anwendung von Venlafaxin bei schwange­ren Frauen vor. Tierexperimentelle Studien haben Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Punkt 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Venlafaxin sollte nicht während der Schwangerschaft eingesetzt werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Wenn Venlafaxin vor der Geburt angewen­det wird, kann es beim Neugeborenen zu Entzugserscheinungen kommen. Manche Neugeborene, die spät im dritten Trimenon mit Venlafaxin exponiert waren, entwickel­ten Komplikationen, die Unterstützung der Atmung und verlängerten Klinikaufenthalt erforderten. Die Patientinnen sollten da­rauf hingewiesen werden, dass sie ihren Arzt umgehend informieren sollen, wenn sie schwanger werden oder beabsichtigen, während der Therapie mit Venlafaxin Atid 37,5 mg schwanger zu werden.

Stillzeit

Venlafaxin und sein aktiver Metabolit O-Desmethylvenlafaxin gehen in die Mutter­milch über. Daher sollte die Entscheidung, ob gestillt/abgestillt oder ob die Therapie mit Venlafaxin fortgesetzt/abgesetzt wer­den soll, unter Berücksichtigung der Vor­teile des Stillens für das Kind und des Nutzens der Venlafaxin-Therapie für die Mutter getroffen werden. Gestillte Säug­linge sind auf Symptome wie gesteigerte Erregbarkeit, Schlaflosigkeit und schlechte Nahrungsaufnahme streng zu überwa­chen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtig­keit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Experimentelle Untersuchungen an Pro­banden haben ergeben, dass Venlafaxin Atid 37,5 mg psychomotorische und kog­nitive Funktionen sowie komplexes Verhal­ten nicht negativ beeinflusst. Da im indivi­duellen Fall jedoch eine Beeinträchtigung des Urteilsvermögens, des Denkvermö­gens oder der motorischen Fähigkeiten nicht auszuschließen ist, sollten die Pa­tienten gewarnt werden, dass sie gefähr­liche Maschinen solange nicht bedienen und Fahrzeuge solange nicht führen soll­ten, bis sie hinreichend sicher sind, dass die Behandlung mit dem Arzneimittel ihr Reaktionsvermögen nicht beeinträchtigt.

Obwohl Venlafaxin Atid 37,5 mg eine Verminderung des Reaktionsvermögens unter Alkohol nicht weiter zu verstärken scheint, sollte aus allgemeinen Erwägun­gen vom gleichzeitigen Alkoholgenuss abgeraten werden.

4.8 Nebenwirkungen

Nebenwirkungen treten meist dosisab­hängig und vor allem zu Beginn der Be­handlung auf.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig: (> 1/10)

Häufig: (> 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich: (> 1/1.000 bis < 1/100)

Selten: (> 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten: (< 1/10.000 oder unbekannt))

Häufigkeit: Nicht bekannt.

Dabei basieren die Häufigkeitsangaben der Nebenwirkungen, die in den klinischen Studien mit einer Häufigkeit von mehr als 0,1 % auftraten, auf den Häufigkeitsunter­schieden zwischen Venlafaxin und Place­bo. Für die anderen Nebenwirkungen wer­den absolute oder geschätzte Häufigkeiten angegeben.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Tachykardie

Sehr selten: QT- und QRS-Verlängerung, Kammerflimmern, ventrikuläre Tachykar­die (einschließlich Torsade de pointes)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten: Verlängerte Blutungsdauer, Throm­bopenie

Sehr selten: Blutbildveränderungen (Agra­nulozytose, aplastische Anämie, Neutro­penie, Panzytopenie)

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Schwindel, Sedierung, Parästhe­sien, Zittern, erhöhte Muskelspannung

Gelegentlich: Geschmacksveränderungen, Synkopen, Myoklonus

Selten: Krampfanfälle, malignes neurolep­tisches Syndrom, Serotonin-Syndrom, Suizidgedanken und suizidales Verhalten (siehe Punkt 4.4), Akathisie/psychomoto­rische Unruhe (siehe Punkt 4.4)

Sehr selten: Extrapyramidale Reaktionen (einschließlich Dystonien, Dyskinesien, tardive Dyskinesien)

Augenerkrankungen

Häufig: Akkomodationsstörungen des Au­ges, Mydriasis, Sehstörungen

Sehr selten: Engwinkelglaukom (bzw. Win­kelblockglaukom)

Erkrankungen des Ohrs und des Laby­rinths

Gelegentlich: Tinnitus

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Gähnen

Sehr selten: Pulmonale Eosinophilie

Erkrankungen des Gastrointestinal­trakts

Sehr häufig: Übelkeit

Häufig: Erbrechen, Verstopfung, Mund­trockenheit

Gelegentlich: Diarrhö

Sehr selten: Pankreatitis

Erkrankungen der Nieren und Harn­wege

Häufig: Probleme beim Wasserlassen (meistens Verzögerung)

Gelegentlich: Harnverhaltung

Erkrankungen der Haut und des Unter­hautzellgewebes

Häufig: Schwitzen (einschließlich Nacht­schweiß)

Gelegentlich: Ausschlag, Alopezie, klein­flächige Hautblutungen

Sehr selten: Erythema multiforme, Ste­vens-Johnson-Syndrom, Pruritus, Urtika­ria

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr selten: Rhabdomyolyse

Endokrine Erkrankungen

Selten: Syndrom der inadäquaten Aus­schüttung des antidiuretischen Hormons (SIADH) (siehe auch Punkt 4.4)

Sehr selten: Prolaktinspiegel-Erhöhung

Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen

Häufig: Appetitlosigkeit, erhöhte Choleste­rinwerte (insbesondere bei längerer An­wendung und möglicherweise höherer Dosierung), Gewichtsabnahme

Gelegentlich: Gewichtszunahme, Hypona­triämie

Gefäßerkrankungen

Häufig: Blutdruckanstieg, Vasodilatation (meist Hitzewallungen)

Gelegentlich: Hypotonie, orthostatische Hypotonie

Allgemeine Erkrankungen und Be­schwerden am Verabreichungsort

Häufig: Asthenie/Erschöpfung

Gelegentlich: Schleimhautblutungen, Überempfindlichkeitsreaktion gegenüber Licht

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten: Anaphylaxie

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: Leberwertveränderungen

Selten: Hepatitis

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Häufig: Ejakulations-, Orgasmus- und Potenzstörungen beim Mann

Gelegentlich: Orgasmusstörungen bei der Frau, Menorrhagie

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Schlaflosigkeit, Nervosität, unge­wöhnliche Trauminhalte, Libidoabnahme

Gelegentlich: Bruxismus, Apathie, Halluzi­nationen, Agitiertheit

Selten: Manie

Sehr selten: Delirium

Häufigkeit nicht bekannt: Suizidale Gedan­ken, suizidales Verhalten

Fälle von suizidalen Gedanken oder suizi­dalem Verhalten während der Therapie mit Venlafaxin oder kurze Zeit nach Beendi­gung der Behandlung sind berichtet worden (siehe Punkt 4.4).

Pädiatrische Patienten

In Placebo-kontrollierten klinischen Stu­dien mit Kindern und Jugendlichen ähnelte das Nebenwirkungsprofil insgesamt dem bei Erwachsenen. In pädiatrischen klini­schen Studien traten vermehrt Berichte über Feindseligkeit und, speziell bei schwerer Depression, über mit Suizid assoziierbare Ereignisse (wie Suizidge­danken und Selbstverletzung) auf.

Wie bei Erwachsenen wurden verminder­ter Appetit, Gewichtsabnahme, Blutdruck­anstieg und erhöhte Cholesterinwerte be­obachtet (siehe Punkt 4.4 Anwendung bei Kindern und Jugendlichen). Außerdem wurden Bauchschmerzen, Agitiertheit, Dyspepsie, kleinflächige Hautblutungen, Nasenbluten und Myalgien beobachtet.

Absetzreaktionen bei Beendigung einer Behandlung mit Venlafaxin Atid 37,5 mg

Das Absetzen von Venlafaxin Atid 37,5 mg führt, insbesondere wenn es abrupt geschieht, häufig zu Absetzreaktionen. Schwindelgefühl, Empfindungsstörungen (einschließlich Parästhesien), Schlafstörungen (einschließlich Schlaflosigkeit und intensiver Träume), Erregtheit oder Angst, Übelkeit und/oder Erbrechen, Zittern und Kopfschmerzen sind die am häufigsten berichteten Reaktionen. Im Allgemeinen sind diese Symptome leicht bis mäßig schwer und gehen von selbst zurück, bei einigen Patienten können sie jedoch schwerwiegend sein und länger andauern (siehe Punkt 4.4). Es wird daher geraten, wenn eine Behandlung mit Venlafaxin Atid 37,5 mg nicht mehr erforderlich ist, die Dosis schrittweise zu reduzieren (siehe Punkt 4.2 und 4.4).

4.9 Überdosierung

Symptome der Intoxikation

Aus dem Spontanerfassungssystem wur­den Fälle von Überdosierung von Venla­faxin, vor allem in Verbindung mit anderen Arzneimitteln und/oder Alkohol bekannt, bei denen EKG-Veränderungen (z. B. Verlängerung der QT- und QRS-Strecke, Schenkelblock), Sinus- und Kammertachy­kardie, Bradykardie, Blutdruckabfall, Schwindel, Bewusstseinstrübungen (von Somnolenz bis Koma), Krämpfe und Todesfälle auftraten.

Therapie von Intoxikationen

Empfohlen werden die allgemein üblichen unterstützenden und symptomatischen Maßnahmen; Herzrhythmus und Vitalpara­meter sind zu überwachen. Wenn die Gefahr einer Aspiration besteht, wird das Herbeiführen von Erbrechen nicht empfoh­len. Eine Magenspülung kann angezeigt sein, wenn sie frühzeitig erfolgt oder bei Patienten mit Intoxikationserscheinungen. Auch durch Anwendung von Aktivkohle kann die Resorption begrenzt werden. Forcierte Diurese, Dialyse, Hämoperfusion und Blutaustauschtransfusion sind wahr­scheinlich ohne Nutzen. Spezifische Ge­genmittel für Venlafaxin sind nicht be­kannt.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe:

Antidepressivum, Anxiolyticum

Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer (SNRI)

ATC-Code: N06AX16

Venlafaxin und sein aktiver Metabolit, O-Desmethylvenlafaxin (ODV), sind starke Inhibitoren der neuronalen Wiederaufnah­me von Serotonin und Noradrenalin und schwache Inhibitoren der Dopamin-Wie­deraufnahme. Die antidepressive Wirkung von Venlafaxin wird u. a. mit einer Erhöh­ung der Neurotransmitteraktivität im ZNS erklärt.

Im Unterschied zu tricyclischen Antide­pressiva hat Venlafaxin keine Affinität zu histaminergen (H1), cholinergen (M) oder adrenergen (1, 2) Rezeptoren. Venla­faxin besitzt auch praktisch keine Affinität zu Opiat-, Benzodiazepin-, Phenzyklidin (PCP)- oder N-Methyl-d-Aspartam (NMDA)-Rezeptoren. Die Monoaminoxi­dase (MAO) wird durch Venlafaxin nicht beeinflusst.

Mit Venlafaxin ergaben sich im Tiermodell Hinweise auf antidepressive sowie anxioly­tische Wirkungen. Es fanden sich keine Hinweise auf sedative, muskelrelaxieren­de, anorektische oder antipsychotische Effekte. Die allgemeinen ZNS-Effekte von Venlafaxin im Tierversuch sind eher unauf­fällig. In Diskriminationsversuchen bei Pri­maten zeigte Venlafaxin kein signifikantes Missbrauchspotential aufgrund stimulie­render oder dämpfender Wirkungen.

Venlafaxin zeigte lokalanästhetische und mäßige analgetische Wirkungen. Die Glu­kosehomöostase wird durch Venlafaxin nicht tangiert. Statistisch signifikante Blut­drucksteigerungen wurden bei Venlafaxin-Behandlung im Vergleich zu Placebo be­obachtet. Diese können teilweise mit dem Wirkmechanismus zusammenhängen. Be­einflussungen des Blutgerinnungssystems wurden nicht beobachtet.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Venlafaxin wird gut resorbiert und unter­liegt einer erheblichen Metabolisierung bei der ersten Leberpassage. Durchschnitt­liche Maxima der Plasmakonzentration von Venlafaxin und des aktiven Hauptme­taboliten, O-Desmethylvenlafaxin, liegen in einem Bereich von etwa 33 bis 172 bzw. 61 bis 325 ng/ml nach Einzeldosen von 25 bis 150 mg. Sie werden nach 2,1 - 2,4 bzw. 4 - 4,6 Stunden erreicht. Die Plasma­spiegel von Venlafaxin und O-Desmethyl­venlafaxin sind im Wesentlichen dosispro­portional.

Bei chronischer Gabe wurde keine Akku­mulation des Venlafaxins oder O-Desme­thylvenlafaxins bei Probanden beobachtet.

Die Gabe von Venlafaxin zusammen mit Mahlzeiten hat keine signifikante Auswir­kung auf die Resorption des Venlafaxins und die nachfolgende Bildung des O-Des­methylvenlafaxins.

Verteilung

Venlafaxin und O-Desmethylvenlafaxin lie­gen zu 27 % bzw. 30 % proteingebunden vor. Das Verteilungsvolumen von Venla­faxin beträgt 4,4 1,9 l/kg nach i. v. Gabe.

Metabolismus

Venlafaxin wird in der Leber extensiv metabolisiert. Die Verstoffwechselung zum aktiven Hauptmetaboliten, O-Desmethyl­venlafaxin, erfolgt über das Cytochrom P450-Isoenzym CYP2D6. Obwohl die rela­tive Aktivität von CYP2D6 individuell unter­schiedlich sein kann, ist eine Dosisan­passung nicht erforderlich, da Venlafaxin und O-Desmethylvenlafaxin vergleichbare pharmakologische Eigenschaften haben. Die metabolische Elimination von Venla­faxin erfolgt außer über CYP2D6 auch über das Cytochrom P450-Isoenzym CYP3A4. Studien zeigten, dass Venlafaxin selbst CYP2D6 nur schwach hemmt, eine Inhibition der Isoenzyme CYP1A2, CYP2C9 und CYP3A4 ließ sich in in-vitro-Untersuchungen nicht nachweisen. Dies wurde in vivo durch entsprechende Inter­aktionsstudien mit den folgenden Wirkstof­fen bestätigt: Alprazolam (CYP3A4), Koffein (CYP1A2), Carbamazepin (CYP3A4), Diazepam (CYP3A4 und CYP2C19) sowie Tolbutamid (CYP2C9).

Elimination

Die durchschnittliche Halbwertszeit von Venlafaxin und O-Desmethylvenlafaxin be­trägt etwa 5 bzw. 11 Stunden.

Venlafaxin und seine Metaboliten werden hauptsächlich über die Nieren ausgeschie­den. Etwa 87 % der verabreichten Venla­faxindosis werden innerhalb von 48 Stun­den im Urin als unverändertes Venlafaxin, als O-Desmethylvenlafaxin, als Konjugate des O-Desmethylvenlafaxins oder als wei­tere in geringerer Konzentration auftre­tende Metaboliten ausgeschieden.

Besondere Patientengruppen

Alter und Geschlecht haben keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die pharma­kokinetischen Eigenschaften von Venla­faxin und O-Desmethylvenlafaxin.

Bei Patienten mit kompensierter Leber­zirrhose (mäßiger Leberbeeinträchtigung) war die Verteilung sowohl von Venlafaxin als auch O-Desmethylvenlafaxin (ODV) signifikant verändert. Die verringerte Meta­bolisierung des Venlafaxins und die ver­ringerte Elimination des O-Desmethylven­lafaxins führte zu erhöhten Plasmakonzen­trationen sowohl des Venlafaxins als auch des O-Desmethylvenlafaxins. In einer wei­teren Studie mit oraler und intravenöser Venlafaxin-Gabe an 21 Probanden mit Leberbeeinträchtigung (leicht [Child-Pugh A], n = 11 bzw. mäßig [Child-Pugh B], n = 10) waren bei oraler Gabe von Venlafaxin die Bioverfügbarkeit und die Eliminations­halbwertszeit verglichen mit normalen Probanden annähernd verdoppelt und die Clearance um mehr als die Hälfte redu­ziert. Die Eliminationshalbwertszeit von ODV war um ca. 40 % verlängert, die Clearance war ähnlich der bei normalen Probanden. Es wurde eine große interindi­viduelle Variabilität beobachtet.

Bei Patienten mit mäßiger bis starker Ein­schränkung der Nierenfunktion wurde die totale Clearance sowohl des Venlafaxins als auch des O-Desmethylvenlafaxins ver­ringert und die Halbwertszeit verlängerte sich.

Bioverfügbarkeit

Die Wiederfindungsrate radioaktiv markier­ten Venlafaxins im Urin betrug 92 % nach einer oralen Einzeldosis von 50 mg, ein Hinweis auf eine fast vollständige Resorp­tion. Aufgrund der extensiven Metabolisie­rung bei der ersten Leberpassage, bei der in der Hauptsache der aktive Metabolit O-Desmethylvenlafaxin gebildet wird, verrin­gert sich jedoch die absolute Bioverfügbar­keit des Venlafaxins selbst auf 40 – 45 %.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In Untersuchungen zur chronischen Toxi­zität von Venlafaxin standen ZNS-Wir­kungen im Vordergrund.

Venlafaxin und sein Hauptmetabolit beim Menschen erwiesen sich in umfangreichen Tests als nicht mutagen. Langzeitstudien an Ratten und Mäusen gaben keine Hin­weise auf kanzerogene Wirkungen. In Stu­dien zur Reproduktionstoxizität an Ratten und Kaninchen wurden keine teratogenen Effekte, aber embryotoxische Effekte be­obachtet. Bei Ratten trat Fetotoxizität in Form von Wachstumsretardierung in der niedrigsten geprüften Dosis von 10 mg/kg auf. Eine erhöhte peri- und postnatale Sterblichkeit, wahrscheinlich bedingt durch maternale Toxizität, wurde oberhalb einer Dosis von 10 mg/KG beobachtet.

Bei Ratten wurden die männliche und weibliche Fertilität in Reproduktions- und Fertilitätsstudien bei oralen Dosen bis zum Achtfachen (auf Basis mg/kg) bzw. dem Zweifachen (auf Basis mg/m²) der beim Menschen empfohlenen täglichen Maxi­maldosis nicht beeinflusst.

Eine reduzierte Fertilität wurde beobachtet in einer Studie an männlichen und weib­lichen Ratten, welche dem Hauptmetabo­liten von Venlafaxin, O-Desmethylvenla­faxin (ODV), exponiert waren. Die Höhe der ODV-Exposition entsprach etwa der zwei- bis dreifachen beim Menschen bei einer Venlafaxin-Dosis von 225 mg/Tag. Die Bedeutung dieses Ergeb­nisses für den Menschen ist unbekannt.

Präklinische Studien mit Venlafaxin deu­teten auf eine teilweise Blockade von kar­dialen Natrium-Ionenkanälen bei mikromo­laren Konzentrationen hin. Ein Zusammen­hang mit dem Auftreten von Herzrhyth­musstörungen bis hin zum Kammerflim­mern (siehe Punkt 4.8 und 4.9) bei Über­dosierung und/oder bei Hemmung des Venlafaxin-Metabolismus ist unklar.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstige Bestandteile

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose

Carboxymethylstärke-Natrium

Povidon

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2o (E 172)

Eisen(II,III)-oxid (E 172)

6.2 Inkompatibilitäten

Inkompatibilitäten sind bisher nicht be­kannt.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine beson­deren Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackung aus ACLAR/PVC-Folie und Aluminiumfolie

Originalpackungen mit 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 112, 120, 150, 200 Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Pack­ungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise für die Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der Zulassung

DEXCEL PHARMA GmbH

Röntgenstraße 1

D - 63755 Alzenau

Tel.: (0 60 23) 94 80 - 0

Fax: (0 60 23) 94 80 - 50

8. Zulassungsnummer

73079.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulas­sung

30.10.2008

10. Stand der Information

September 2009

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig