Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

V enofer20 mg Fe / ml Injektionslösung

1 ml Venofer enthält 20 mg Eisen in Form von Eisen-Sucrose (Eisen(III)hydroxid-Sucrose-Komplex).

Eine Ampulle zu 5 ml enthält 100 mg Eisen in Form von Eisen-Sucrose (Eisen(III)hydroxid-Sucrose-Komplex).

Eine Durchstechflasche zu 2,5 ml enthält 50 mg Eisen in Form von Eisen-Sucrose (Eisen(III)hydroxid-Sucrose-Komplex).

Eine Durchstechflasche zu 5 ml enthält 100 mg Eisen in Form von Eisen-Sucrose (Eisen(III)hydroxid-Sucrose-Komplex).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Injektionslösung oder Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Intravenöse Behandlung von Eisenmangelzuständen, sofern eine orale Therapie nicht möglich ist oder nicht effektiv ist.

Die Diagnose des Eisenmangels muss auf geeigneten Laboranalysen beruhen (siehe 4.4).

4.2. Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Berechnung der Dosierung

Die Dosierung von Venofermuss individuell dem Gesamt­eisendefizit angepasst werden, welches sich wie folgt berechnet:

Gesamteisendefizit [mg] = Körpergewicht [kg] × (Soll Hb - Ist Hb) [g/l] × 0,24* + Reserveeisen [mg]

Unter 35 kg Körpergewicht: Soll Hb = 130 g/l resp. Reserveeisen = 15 mg/kg

35 kg Körpergewicht und darüber: Soll Hb = 150 g/l resp. Reserveeisen = 500 mg

* Faktor 0,24 = 0,0034 ×0,07 × 1000 (Eisengehalt des Hämoglobins 0,34%; Blutvolumen 7% des Körpergewichtes; Faktor 1000 = Umrechnung von g in mg)

Benötigte Menge Venofer(in ml) =

Wenn die benötigte Menge die maximal verträgliche Einzeldosierung übersteigt, muss die Verabreichung aufgeteilt werden. Falls die hämatologischen Parameter nach 1 - 2 Wochen Therapie nicht ansprechen, ist die ursprüngliche Diagnose zu überprüfen.

Bei Patienten mit bestehender Co-Morbidität (z.B. Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz unter Therapie mit Erythropoese-stimulierenden Substanzen) kann der optimale Ziel Hb-Wert und damit die Eisengesamtdosis abweichen. Die aktuellen Therapieleitlinien sollten beachtet werden.

Berechnung der Dosierung zur Eisensubstitution nach Blutverlust und bei Eigenblutspende

Die benötigte Menge Venoferzur Substitution des Eisendefizits wird mit folgenden Formeln berechnet:

verlorene Blutmenge ist bekannt: Die Verabreichung von 200 mg i.v. Eisen (= 10 ml Venofer) resultiert in einem Anstieg des Hämoglobins, welcher einer Bluteinheit (= 400 ml mit 150 g/l Hb) entspricht.

benötigte Eisenmenge [mg] = Anzahl verlorene Bluteinheiten ×200 mg

oder

benötigte Menge Venofer [ml] = Anzahl verlorene Bluteinheiten ×10 ml

Hb-Gehalt ist reduziert: Die Formel zur Berechnung des Gesamteisendefizits wird angewendet, wobei berücksichtigt wird, dass die Eisenspeicher nicht aufgefüllt werden müssen.

benötigte Eisenmenge [mg] = Körpergewicht [kg] ×(Soll Hb - Ist Hb) [g/l] ×0,24

Beispiel: Körpergewicht = 60 kg, Hb-Defizit = 10 g/l

benötigte Eisenmenge 150 mg

7,5 ml Venofersollen verabreicht werden.

Unter 35 kg Körpergewicht: Soll Hb = 130 g/l

35 kg Körpergewicht und darüber: Soll Hb = 150 g/l

Übliche Dosierung

Erwachsene:
5 - 10 ml Venofer(100 - 200 mg Eisen) zwei- bis dreimal wöchentlich in Abhängigkeit des Hämoglobinspiegels.

Kinder:
0,15 ml Venoferpro kg Körpergewicht (= 3 mg Eisen pro kg Körpergewicht) zwei- bis dreimal wöchentlich in Abhängigkeit des Hämoglobinspiegels.

Maximal verträgliche Einzeldosierung

Erwachsene:

Als Injektion: 10 ml Venofer(200 mg Eisen) injiziert während mindestens 10 Minuten.

Als Infusion: Wenn die klinische Situation dies erfordert, kann die maximale Einzeldosis, welche einmal pro Woche verabreicht werden darf, auf 0,35 ml Venoferpro kg Körpergewicht (= 7 mg Eisen pro kg Körpergewicht) erhöht werden. Diese Einzeldosis soll nie mehr als 25 ml Venofer(500 mg Eisen), verdünnt in steriler 500 ml 0,9% (m/V) Kochsalzlösung und während mindestens 3½ Stunden infundiert, betragen.

Kinder:
0,35 ml Venoferpro kg Körpergewicht (= 7 mg Eisen pro kg Körpergewicht), verdünnt in steriler 0,9% (m/V) Kochsalzlösung und während mindestens 3½ Stunden einmal pro Woche infundiert.

Art der Anwendung:

Intravenöse Anwendung (langsame intravenöse Injektion oder Infusion):

Venoferdarf nur intravenös mittels Infusion, langsamer Injektion oder direkt in den venösen Teil des Dialysegerätes verabreicht werden. Venofer ist nicht geeignet zur intra­muskulären Injektion und zur Verabreichung als Einmaldosis, bei welcher die ganze Eisenmenge, welche dem Gesamteisendefizit des Patienten entspricht, in einer einzigen Infusion verabreicht wird.

Vor Verabreichung der ersten therapeutischen Dosis soll eine Probeinjektion gespritzt werden. Alle Vorrichtungen zur Wiederbelebung sollten verfügbar sein, da in seltenen Fällen über anaphylaktoide Reaktionen berichtet wurde. Treten während der Verabreichung allergische Reaktionen oder eine Intoleranz auf, muss die Behandlung unverzüglich gestoppt werden.

Infusion: Venofersoll vorzugsweise als Infusion (zur Vermin­derung des Risikos von hypotonischen Episoden und paravenöser Verabreichung) in einem Mischverhältnis von 1 ml Injektionslösung (20 mg Eisen) in 20 ml steriler 0,9% (m/V) Kochsalzlösung verabreicht werden. Dies entspricht:

• 5 ml Venofer (100 mg Eisen) in 100 ml steriler 0,9% (m/V) Kochsalzlösung.

• 10 ml Venofer (200 mg Eisen) in 200 ml steriler 0,9% (m/V) Kochsalzlösung.

• 15 ml Venofer (300 mg Eisen) in 300 ml steriler 0,9% (m/V) Kochsalzlösung.

• 20 ml Venofer (400 mg Eisen) in 400 ml steriler 0,9% (m/V) Kochsalzlösung.

• 25 ml Venofer (500 mg Eisen) in 500 ml steriler 0,9% (m/V) Kochsalzlösung.

Diese Mischung wird unmittelbar vor der Infusion hergestellt und wie folgt infundiert:

• 100 ml in mind. 15 Minuten (400 ml/h).

• 200 ml in mind. 30 Minuten (400 ml/h).

• 300 ml in mind. 1½ Stunden (200 ml/h).

• 400 ml in mind. 2½ Stunden (160 ml/h).

• 500 ml in mind. 3½ Stunden (142 ml/h).

Bei der ersten Behandlung mit Venoferund vor Verabreichung der gesamten Dosis sollen die ersten 20 - 50 mg Eisen bei Erwachsenen, die ersten 20 mg Eisen bei Kindern mit einem Körpergewicht von mehr als 14 kg und die Hälfte der üblichen Dosierung (1,5 mg Eisen pro kg Körpergewicht) bei Kindern mit einem Körpergewicht von weniger als 14 kg als Testdosis während 15 Minuten infundiert werden. Falls keine Nebenwirkungen während dieser Zeit auftreten, kann die restliche Menge der Infusion mit normaler Geschwindigkeit verabreicht werden.

Intravenöse Injektion: Venoferkann auch als langsame intravenöse Injektion mit einer Geschwindigkeit von höchstens 1 ml unverdünnter Lösung pro Minute verabreicht werden. Pro Injektion dürfen maximal 10 ml Injektionslösung (200 mg Eisen) gespritzt werden. Bei der ersten Behandlung mit Venoferund vor Verabreichung der gesamten Dosis soll eine Testdosis von 1 – 2,5 ml Venofer(20 - 50 mg Eisen) bei Erwachsenen, 1 ml Venofer(20 mg Eisen) bei Kindern mit einem Körpergewicht von mehr als 14 kg und die Hälfte der üblichen Dosierung (1,5 mg Eisen pro kg Körpergewicht) bei Kindern mit einem Körpergewicht von weniger als 14 kg während 1 bis 2 Minuten gespritzt werden. Treten während einer Wartefrist von 15 Minuten nach Verabreichung keine Nebenwirkungen auf, kann die restliche Menge der Dosis mit normaler Geschwindigkeit verabreicht werden. Der Arm des Patienten soll nach der Injektion gestreckt werden.

Injektion in Dialysegerät: Venoferkann direkt in den venösen Teil des Dialysegerätes gespritzt werden. Die Dosierung entspricht der bei intravenöser Injektion oder Infusion.

4.3 Gegenanzeigen

Venoferdarf in folgenden Fällen nicht angewendet werden:

• Anämien, welche nicht durch Eisenmangel verursacht sind.

• Bekannte Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

• Eisenspeicherkrankheit (z.B. Haemochromatose, Haemosiderose).

• Eisenverwertungsstörungen (z.B. Thalassaemie, sideroachrestische Anämien).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Venofersoll nur verabreicht werden, wenn der Eisenmangel diagnostisch gesichert und durch geeignete Laboranalysen (z.B. Ferritin-Blutspiegel, Hämoglobin, Hämatokrit oder Erythrozytenzahl und daraus berechnet MCV, MCH, TSAT und HRC) bestätigt ist.

Parenteral verabreichte Eisenpräparate können allergische oder anaphylaktoide Reaktionen verursachen. Deshalb müssen Behandlungsmöglichkeiten für schwere allergische Reaktionen sowie Vorrichtungen zur Wiederbelebung verfügbar sein. Aktuelle Leitlinien sollten dabei beachtet werden (z.B. AWMF-Leitlinie zur „Akuttherapie anaphylaktischer Reaktionen“). Bei Patienten mit Asthma, tiefer Eisenbindungskapazität und/oder Folsäuremangel ist das Risiko für allergische oder anaphylaktische Reaktionen erhöht.

Bei Patienten mit Störungen der Leber- oder Nierenfunktion, akuten Infektionen, Allergien oder chronischen Infektionen ist bei der Verabreichung von Venoferbesondere Vorsicht geboten.

Bei zu rascher intravenöser Injektion kann es zu hypotonischen Episoden kommen.

Paravenöse Injektion ist zu vermeiden, da der Austritt von Venofer an der Injektionsstelle zu Schmerzen, Entzündungen und Braunverfärbungen der Haut führen kann.

Bei Kindern kann eine parenterale Eisentherapie den Verlauf von Infektionen ungünstig beeinflussen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wie alle parenteralen Eisenpräparate soll Venofernicht gleichzeitig mit oralen Eisenpräparaten verabreicht werden, da die Resorption des oralen Eisens vermindert ist. Mit einer oralen Therapie ist frühestens 5 Tage nach der letzten Injektion zu beginnen.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Daten einer begrenzten Anzahl (weniger als 300 Schwangerschaften) von exponierten Schwangeren zeigten keine unerwünschten Wirkungen auf die Schwangerschaft oder die Gesundheit des Föten oder Neugeborenen. Erfahrungen aus epidemologischen Studien sind nicht vorhanden.

Eine Anwendung von Venoferim ersten Drittel der Schwangerschaft sollte vermieden werden. Im zweiten und dritten Drittel der Schwangerschaft sollte Venofernur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden.

In einer klinischen Studie erhielten zehn gesunde stillende Mütter mit funktionellem Eisenmangel 100 mg Eisen in Form von Venofer. Während der Verabreichung und bis vier Tage nach Behandlung blieb der Eisengehalt der Muttermilch unverändert, war also nicht erhöht; es gab keinen Unterschied zu fünf Kontrollen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es ist höchst unwahrscheinlich, dass VenoferAuswirkungen auf diese Tätigkeiten hat. Falls jedoch nach der Verabreichung von Venofer Symptome wie Schwindel, Verwirrtheit oder Benommenheit auftreten, sollten diese Patienten nicht Auto fahren und keine Maschinen bedienen, bis die Symptome abgeklungen sind.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (>1/10)

Häufig (>1/100 bis <1/10)

Gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100)

Selten (>1/10.000 bis <1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Die häufigsten in klinischen Studien beobachteten Nebenwirkungen (ADRs) von Venoferwaren vorübergehende Störungen des Geschmackssinns, Hypotonie, Fieber und Schüttelfrost, Reaktionen an der Injektionsstelle und Übelkeit bei 0,5 – 1,5% der Patienten. Selten traten leichtere anaphylaktoide Reaktionen auf.

Im Allgemeinen sind anaphylaktoide Reaktionen sehr ernst zu nehmende Neben­wirkungen (siehe „4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).

Die folgenden Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien in zeitlichem Zusammenhang mit der Verabreichung von Venoferberichtet, wodurch ein kausaler Zusammenhang angenommen werden kann:

Nervensystem

Häufig:vorübergehende Störungen des Geschmacksinnes (besonders metallischer Geschmack).

Gelegentlich:Kopfschmerzen, Schwindel.

Selten:Parästhesien, Synkope, Brennen.

Herz-Kreislaufsystem

Gelegentlich:Hypotonie und Kollaps, Tachykardie und Palpitationen.

Selten:Hypertonie

Atmungsorgane

Gelegentlich:Bronchospasmen, Dyspnoe.

Magen-Darm-Trakt

Gelegentlich:Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Diarrhoe.

Haut- und Hautanhangsorgane

Gelegentlich:Pruritus; Urtikaria; Rash, Exanthem, Erythem.

Skelettmuskulatur, Bindegewebe, Knochen

Gelegentlich:Muskelkrämpfe, Myalgie.

Andere Nebenwirkungen und lokale Nebenwirkungen

Gelegentlich:Fieber, Schüttelfrost, Hitzewallungen; Brustschmerzen und Engegefühl in der Brust. Irritationen an der Injektionsstelle wie oberflächliche Phlebitis, Brennen, Schwellung.

Selten:Arthralgie, periphere Ödeme, Müdigkeit, Asthenie, Unwohlsein, Wärmegefühl, Ödem.

Immunsystem

Selten:Anaphylaktoide Reaktionen.

Aus Spontanberichten kommen folgende Nebenwirkungsmeldungen:

Selten:Anaphylaktoide Reaktionen. Einige davon waren lebensbedrohlich

Nicht bekannt:Vermindertes Bewusstsein, Benommenheit, Verwirrtheit; Angioödem, Gelenkschwellungen, Hyperhidrosis, Rückenschmerzen, Bradykardie, Urinverfärbung.

4.9 Überdosierung

Überdosierung kann eine akute Eisenüberladung verursachen, welche sich als Hämosiderose manifestieren kann.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Die polynuklearen Eisen(III)hydroxid Kerne sind oberflächlich mit einer großen Anzahl nicht kovalent gebundener Sucrosemoleküle umgeben, was in einer Komplexgrösse M_wvon ca. 43 kD resultiert. Diese ist genügend groß, um eine renale Elimination zu verhindern. Der resultierende Komplex ist stabil und setzt unter physiologischen Bedingungen kein ionisches Eisen frei. Das Eisen im polynuklearen Kern ist in einer ähnlichen Struktur gebunden wie im Falle von physiologisch vorkommendem Ferritin.

Die Verabreichung von Venofer verursacht physiologische Veränderungen, die die Eisenaufnahme beeinflussen.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antianämikum, eisenhaltige Zubereitung, Eisen(III)oxid-Saccharose-Komplex

ATC-Code: B03AC02

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Pharmakokinetikvon Eisen(III)hydroxid-Sucrose-Komplex wurde nach intravenöser Injektion von 100 mg Eisen bei gesunden Probanden untersucht. Eine maximale durchschnittliche Serumeisenkonzentration von 538 mol/l (30 mg/l) wurde 10 Minuten nach der Injektion gemessen. Das Verteilungsvolumen des zentralen Kompartiments entspricht dem Volumen des Serums (ca. 3 l).

Das injizierte Eisen wird schnell aus dem Serum entnommen, die terminale Halbwertszeit beträgt ca. 6 Stunden. Das Verteilungsvolumen beim "Steady State" beträgt 8 l, was auf eine niedrige Eisenverteilung im Körperwasser hindeutet. Innerhalb von 24 Stunden werden ca. 31 mg Fe(III) über Transferrin transportiert.

Die renale Elimination von Eisen tritt in den ersten vier Stunden nach der Injektion auf und entspricht ca. 5% der Gesamtkörper-Clearance (ca. 20 ml/min). Nach 24 Stunden liegen die Eisenserumspiegel wieder bei den Ausgangswerten und ca. 75% der Sucrose ist ausgeschieden.

Bioverfügbarkeit:Die Ferrokinetik von Venoferwurde mittels ⁵⁹Fe- und ⁵²Fe- radioaktiv markiertem Komplex an sechs Patienten mit Eisenmangelanämie und chronischer Niereninsuffizienz studiert. Für ⁵²Fe konnte eine Plasma-Clearance von 60 bis 100 Minuten gemessen werden. ⁵²Fe wurde in der Leber, der Milz und im Knochenmark gefunden. Die Eisenutilisation, zwei bis vier Wochen nach der Injektion, lag in einem Bereich von 68% bis 97%.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Präklinische Daten zur Sicherheitspharmakologie und zur Toxizität bei einmaliger bzw. wiederholter Verabreichung ergaben keine Informationen, welche nicht schon in anderen Punkten der Fachinformation/SPC erwähnt werden.

Es gibt keine Hinweise einer potentiellen Mutagenität von Eisen bei Säugetierzellen in vivo. Es liegen keine Langzeitstudien zum tumorerzeugenden Potential vor.

In einer Studie zur Reproduktionstoxikologie traten embryofetale Effekte im human­therapeutischen Dosisbereich auf. Diese Effekte wurden wahrscheinlich durch eine Eisenüberladung des mütterlichen Organismus hervorgerufen. Einflüsse auf die männliche und weibliche Fertilität sowie die postnatale Entwicklung von prä- und postnatal exponierten Nachkommen wurden im humantherapeutischen Dosisbereich nicht beobachtet.

Bei laktierenden Ratten wurde etwa 1% des in Venofer 20 mg Fe / ml Injektionslösungenthaltenen Eisens in der Milch gefunden.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

5 ml Venofer enthalten:

Wasser für Injektionszwecke 2900 – 3200 mg

Natriumhydroxid 0 – 25 mg

(als 10 % Lösung)

2,5 ml Venofer enthalten:

Wasser für Injektionszwecke 1450 – 1600 mg

Natriumhydroxid 0 – 12,5 mg

(als 10 % Lösung)

6.2 Inkompatibilitäten

Venoferdarf nur mit steriler 0,9% (m/V) Kochsalzlösung gemischt werden. Keine anderen Lösungen oder therapeutische Zusätze dürfen verwendet werden, da die Möglichkeit einer Ausfällung oder von Wechselwirkungen besteht.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Haltbarkeit des Produktes in der Verkaufsverpackung:

Drei Jahre.

Haltbarkeit nach dem Öffnen der Ampulle/Durchstechflasche:

Vom mikrobiologischen Standpunkt aus ist das Präparat sofort zu verwenden.

Haltbarkeit nach der Verdünnung mit steriler 0,9% (m/V) Kochsalzlösung:

Chemische und physikalische in-use Stabilität wurde für 12 Stunden bei 25 °C belegt.

Aus mikrobiologischen Gründen soll die Infusionslösung sofort verwendet werden. Falls die Infusionslösung nicht sofort verwendet wird, liegt die Verantwortung für die Lagerbedingungen und der Lagerzeit bei dem Anwender, diese sollten aber nicht länger als 24 Stunden bei 2 bis 8 °C sein, es sei denn die Verdünnung wurde unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen durchgeführt.

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Art der Aufbewahrung/Lagerung:

In der Originalverpackung aufbewahren. Nicht über 25°C lagern. Nicht einfrieren.

Falsche Lagerung kann zu Sedimenten führen, welche mit dem bloßen Auge sichtbar sind.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

Packungsgrößen:

Packung mit 5 Ampullen zu 5 ml

Packung mit 5 Durchstechflaschen zu 2,5 ml

Packung mit 5 Durchstechflaschen zu 5 ml

Es werden möglicherweise nicht alle Pakungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise für die Handhabung

Die Ampullen/Durchstechflaschen sind vor Gebrauch visuell auf Sedimente und Beschädigungen zu prüfen. Nur homogene sedimentfreie Lösungen sind zu verwenden.

Die verdünnte Lösung muss braun und klar erscheinen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. Inhaber der Zulassung

Vifor France SA

7-13, Bd Paul Emile Victor

92200 Neuilly-sur-Seine

Frankreich

Tel. +33 (0)1 41 06 58 90

Fax +33 (0)1 41 06 58 99

Vertrieb

Vifor Pharma Deutschland GmbH

Baierbrunner Straße 29

D-81379 München

Tel. 089 324918 600

Fax 089 324918 601

e-mail: info-de@viforpharma.com

8. Zulassungsnummer

6462062.00.00

9. Datum der Verlängerung der Zulassung

17. November 2005

10. Stand der Information

September 2010

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig