BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Vesikur 1 mg/ml Suspension zum Einnehmen

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Vesikur Suspension zum Einnehmen enthält 1 mg/ml Solifenacinsuccinat, entsprechend 0,75 mg/ml Solifenacin.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Methyl-4-hydroxybenzoat (Ph.Eur.) (E 218) 1,6 mg/ml Propyl-4-hydroxybenzoat (Ph.Eur.) (E 216) 0,2 mg/ml

Dieses Arzneimittel enthält geringe Mengen Ethanol (Alkohol): weniger als 100 mg pro maximaler Tagesdosis (10 ml Vesikur Suspension zum Einnehmen). Ethanol stammt aus dem natürlichen Orangen-Aroma.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe, Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Suspension zum Einnehmen

Eine weiße bis weißgraue, wässrige, homogene Suspension mit Orangengeschmack.

4.    KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Symptomatische Therapie der Dranginkontinenz und/oder der Pollakisurie und des imperativen Harndrangs, wie sie bei Patienten mit dem Syndrom der überaktiven Blase auftreten können.

4.2    Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Erwachsene und ältere Patienten

Die empfohlene Dosierung beträgt 5 mg (5 ml) Solifenacinsuccinat einmal täglich. Bei Bedarf kann die Dosierung auf 10 mg (10 ml) Solifenacinsuccinat einmal täglich erhöht werden.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Eine Dosisanpassung ist für Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance > 30 ml/min) nicht erforderlich. Patienten mit einer stark eingeschränkten Nierenfunktion (Krea-tinin-Clearance < 30 ml/min) sollen mit besonderer Vorsicht behandelt werden und nicht mehr als 5 mg (5 ml) einmal täglich erhalten (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Score von 7 bis 9) sollen mit besonderer Vorsicht behandelt werden und nicht mehr als 5 mg (5 ml) einmal täglich erhalten (siehe Abschnitt 5.2).

Starke Inhibitoren des Cytochrom P450 3A4

Bei gleichzeitiger Anwendung von Ketoconazol oder von anderen starken CYP3A4-Inhibitoren, wie z.B. Ritonavir, Nelfinavir oder Itraconazol, in der therapeutischen Dosierung, ist die Höchstdosis von Vesikur auf 5 mg (5 ml) zu begrenzen (siehe Abschnitt 4.5).

Kinder und Jugendliche

Die Wirksamkeit von Vesikur für Kinder und Jugendliche ist bisher noch nicht erwiesen. Vesikur darf daher bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht angewendet werden. Die derzeitig, verfügbaren Daten sind in Abschnitt 5.1 und Abschnitt 5.2 beschrieben.

Art der Anwendung

Vesikur Suspension zum Einnehmen wird peroral eingenommen. Anschließend sollte ein Glas Wasser getrunken werden. Die Einnahme darf nicht zusammen mit Nahrungsmitteln und/oder anderen Getränken erfolgen. Die Einnahme mit Nahrungsmitteln und/oder Getränken kann eine Freisetzung von Solifenacin im Mund verursachen und einen bitteren Geschmack und ein Taubheitsgefühl im Mund hervorrufen.

Zur Abmessung der korrekten Dosis sollte eine geeignete Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen verwendet werden (siehe Abschnitt 6.6).

4.3    Gegenanzeigen

Solifenacin ist bei Patienten mit Harnverhalt, einer schweren gastrointestinalen Erkrankung (einschließlich eines toxischen Megakolons), einer Myasthenia gravis oder einem Engwinkelglaukom sowie bei Patienten, die ein Risiko für diese Erkrankungen aufweisen, kontraindiziert.

-    Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, Methyl-4-hydroxybenzoat (Ph.Eur.), Pro-pyl-4-hydroxybenzoat (Ph.Eur.) oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

-    Hämodialyse-Patienten (siehe Abschnitt 5.2).

-    Patienten mit einer stark eingeschränkten Leberfunktion (siehe Abschnitt 5.2).

-    Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz oder mäßig eingeschränkter Leberfunktion, die gleichzeitig mit einem CYP3A4-Inhibitor (z. B. Ketoconazol) behandelt werden (siehe Abschnitt 4.5).

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Vor der Behandlung mit Vesikur sind sonstige Ursachen der erhöhten Miktionsfrequenz (Herzinsuffizienz oder Nierenerkrankung) auszuschließen. Bei Vorliegen einer Harnwegsinfektion ist eine geeignete antibakterielle Therapie einzuleiten.

Vesikur ist mit Vorsicht anzuwenden bei Patienten mit:

-    klinisch signifikanter, obstruktiver Blasenentleerungsstörung, bei denen das Risiko des Harnverhalts besteht.

-    einer obstruktiven gastrointestinalen Erkrankung.

-    dem Risiko einer verminderten gastrointestinalen Motilität.

-    einer stark eingeschränkten Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min; siehe Abschnitte 4.2 und

5.2) . Bei diesen Patienten darf eine Dosierung von 5 mg (5 ml) nicht überschritten werden.

-    einer mäßig eingeschränkten Leberfunktion (Child-Pugh-Score von 7 bis 9; siehe Abschnitte 4.2 und

5.2) . Bei diesen Patienten darf eine Dosierung von 5 mg (5 ml) nicht überschritten werden.

-    gleichzeitiger Therapie mit einem starken CYP3A4-Inhibitor, z. B. Ketoconazol (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

-    einer Hiatushernie/gastroösophagealem Reflux und/oder bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel anwenden, die eine Ösophagitis hervorrufen oder zu einer Exazerbation der Ösophagitis führen können (wie z. B. Bisphosphonate).

-    einer autonomen Neuropathie.

QT-Verlängerungen und Torsade de Pointes wurden bei Patienten mit Risikofaktoren wie etwa bestehendem Long-QT-Syndrom und Hypokaliämie beobachtet.

Die Sicherheit und die Wirksamkeit bei Patienten mit einer Detrusor-Überaktivität infolge neurogener Ursachen wurden bisher nicht nachgewiesen.

Bei einigen Patienten, die Solifenacinsuccinat eingenommen haben, wurden Angioödeme mit Obstruktion der Atemwege berichtet. Wenn ein Angioödem auftritt, muss Solifenacinsuccinat sofort abgesetzt werden und eine geeignete Therapie und/oder Maßnahme eingeleitet werden.

Bei einigen mit Solifenacinsuccinat behandelten Patienten wurden anaphylaktische Reaktionen berichtet. Bei Patienten, die anaphylaktische Reaktionen entwickeln, sollte die Behandlung mit Solifenacinsuccinat sofort abgebrochen und eine geeignete Therapie und/oder Maßnahme eingeleitet werden.

Die maximale Wirkung von Vesikur kann frühestens nach 4 Wochen bestimmt werden.

Vesikur Suspension zum Einnehmen enthält Methyl-4-hydroxybenzoat (Ph.Eur.) und Propyl-4-hydroxybenzoat (Ph.Eur.). Diese können Überempfindlichkeitsreaktionen, auch Spätreaktionen, hervorrufen.

Vesikur Suspension zum Einnehmen enthält geringe Mengen Ethanol (Alkohol): weniger als 100 mg pro maximaler Tagesdosis (10 ml Vesikur Suspension zum Einnehmen).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Pharmakologische Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Gabe anderer Arzneimittel mit anticholinergen Eigenschaften kann sowohl die therapeutische Wirkung als auch die Nebenwirkungen verstärken. Zwischen dem Ende der Therapie mit Vesikur und der Einleitung einer anderen anticholinergen Therapie sollte ungefähr eine Woche liegen. Die therapeutische Wirkung von Solifenacin kann durch die gleichzeitige Gabe cholinerger Rezeptoragonisten vermindert werden.

Solifenacin kann die Wirkung von Arzneimitteln, die stimulierend auf die Motilität des Gastrointestinaltrakts wirken, wie Metoclopramid und Cisaprid, vermindern.

Pharmakokineti sche Wechselwirkungen

In vitro-Studien belegen, dass Solifenacin in therapeutischen Konzentrationen die CYP-Enzyme 1A1/2, 2C9, 2C19, 2D6 und 3A4 aus humanen Lebermikrosomen nicht hemmt. Es ist daher unwahrscheinlich, dass Soli-fenacin die Clearance von Arzneimitteln beeinflusst, die von diesen CYP-Enzymen verstoffwechselt werden.

Wirkung anderer Arzneimittel auf das pharmakokinetische Profil von Solifenacin

Solifenacin wird von CYP3A4 metabolisiert. Die gleichzeitige Gabe von Ketoconazol (200 mg/Tag), einem starken CYP3A4-Inhibitor, führte zu einer zweifachen Zunahme der AUC von Solifenacin, während Ke-toconazol in einer Dosierung von 400 mg/Tag zu einer Zunahme der AUC von Solifenacin um das Dreifache führte. Daher ist bei gleichzeitiger Anwendung mit Ketoconazol oder mit anderen starken CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ritonavir, Nelfinavir oder Itraconazol) in therapeutischer Dosierung die Höchstdosis von Vesikur auf 5 mg (5 ml) zu begrenzen (siehe Abschnitt 4.2).

Die gleichzeitige Behandlung mit Solifenacin und einem starken CYP3A4-Inhibitor ist bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion oder mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion kontraindiziert.

Die Wirkungen einer Enzyminduktion auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Solifenacin und dessen Metaboliten sowie die Wirkung von hochaffinen CYP3A4-Substraten auf die Exposition mit Solifenacin wurden nicht geprüft. Da Solifenacin von CYP3A4 metabolisiert wird, sind pharmakokinetische Wechselwirkungen mit anderen Substraten von hochaffinen CYP3A4 (z. B. Verapamil, Diltiazem) und mit CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin) möglich.

Wirkung von Solifenacin auf das pharmakokinetische Profil anderer Arzneimittel

Orale Kontrazeptiva

Bei Einnahme von Vesikur zeigten sich keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen von Solifenacin mit kombinierten oralen Kontrazeptiva (Ethinylestradiol/Levonorgestrel).

3

Warfarin

Die Einnahme von Vesikur hatte keinen Einfluss auf das pharmakokinetische Profil von R-Warfarin oder S-Warfarin oder auf deren Wirkung auf die Prothrombinzeit.

Digoxin

Die Anwendung von Vesikur hatte keinen Einfluss auf das pharmakokinetische Profil von Digoxin.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten über Frauen vor, die unter der Anwendung von Solifenacin schwanger wurden. Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkt schädigende Wirkungen auf die Fertilität, die Entwicklung des Embryos/Fetus oder den Geburtsverlauf schließen (siehe Abschnitt 5.3). Das mögliche Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Bei der Verschreibung für Schwangere ist Vorsicht geboten.

Stillzeit

Es liegen keine Daten über die Exkretion von Solifenacin in die Muttermilch beim Menschen vor. Bei Mäusen gingen Solifenacin und/oder dessen Metaboliten in die Muttermilch über, was bei neugeborenen Mäusen zu einer dosisabhängigen Wachstumsstörung führte (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Vesikur in der Stillzeit ist daher zu vermeiden.

Fertilität

Es sind keine klinischen Daten zur Auswirkung von Solifenacin auf die Fertilität verfügbar. Bei Tieren wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität beobachtet.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Da Solifenacin, wie andere Anticholinergika, zu verschwommenem Sehen und - gelegentlich - zu Somnolenz und Müdigkeit (siehe Abschnitt 4.8 Nebenwirkungen) führen kann, können die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, eingeschränkt sein.

4.8    Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Verträglichkeitsprofils

Aufgrund der pharmakologischen Wirkung von Solifenacin kann Vesikur anticholinerge Nebenwirkungen von (in der Regel) leichtem bis mittlerem Schweregrad hervorrufen. Die Häufigkeit des Auftretens anticholi-nerger Nebenwirkungen ist dosisabhängig.

Die am häufigsten beschriebene Nebenwirkung von Vesikur war Mundtrockenheit. Sie trat bei 11 % der Patienten, die mit 5 mg einmal täglich behandelt wurden, bei 22 % der Patienten, die mit 10 mg einmal täglich behandelt wurden, und bei 4 % der mit Placebo behandelten Patienten auf. Die Mundtrockenheit war in der Regel leichten Schweregrades und führte nur gelegentlich zum Therapieabbruch. Die Compliance war im Allgemeinen sehr hoch (ungefähr 99 %), und ungefähr 90 % der Patienten, die Vesikur erhielten, nahmen über die gesamte Dauer von 12 Wochen an der Studie teil und schlossen sie ab.

Tabellarische Darstellung der Nebenwirkungen

Systemorganklassen gemäß MedD-RA-Datenbank	Sehr häufig >1/10	Häufig >1/100, <1/10	Gelegentlich >1/1.000, <1/100	Selten > 1/10.000, <1/1.000	Sehr selten <1/10.000	Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Infektionen und parasitäre Erkrankungen			Harnwegs infektion, Zystitis
Erkrankungen des Immunsystems						Anaphylaktische Reaktion*
Stoffwechsel-und Ernährungsstörungen						Verminderter Appetit*, Hyperkaliämie*
Psychiatrische Erkrankungen					Halluzinationen*, V erwirrtheitszu-stand*	Delirium*
Erkrankungen des Nervensystems			Somnolenz, Dysgeusie	Schwindel*, Kopfschmerzen*
Augenerkran kungen		Verschwommenes Sehen	Augentrocken heit			Glaukom* (Grüner Star)
Herz erkrankungen						Torsade de Poin-tes*, QT Verlängerung im EKG*, Vorhofflimmern*, Palpitationen*, Tachykardie*
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums			Trockenheit der Nase			Dysphonie*
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Mundtrockenheit	Obstipation, Übelkeit, Dyspepsie, Bauchschmerzen	Gastro ösophageale Refluxkrank heit, Trockene Kehle	Kolonobstruktion, Koprostase, Erbrechen*		Ileus*, Abdominelle Beschwerden*
Leber- und Gallenerkrankungen						Lebererkrankun gen*, Abnormaler Leberfunktionstest*

Systemorganklassen gemäß MedD-RA-Datenbank	Sehr häufig >1/10	Häufig >1/100, <1/10	Gelegentlich >1/1.000, <1/100	Selten > 1/10.000, <1/1.000	Sehr selten <1/10.000	Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes			Trockene Haut	Juckreiz*, Ausschlag*	Erythema multiforme*, Urtikaria*, Angioödem*	Exfoliative Dermatitis*
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs-und Knochenerkrankungen						Muskel schwäche*
Erkrankungen der Nieren und Harnwege			Erschwerte Miktion	Harnverhalt		Nierenfunktions störung*
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort			Müdigkeit, Periphere Ödeme

* nach Markteinführung beobachtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome

Eine Überdosierung mit Solifenacinsuccinat kann möglicherweise zu schweren anticholinergen Wirkungen führen. Die höchste Dosis Solifenacinsuccinat, die einem einzelnen Patienten versehentlich verabreicht wurde, war 280 mg innerhalb von 5 Stunden, die zu einer Veränderung des mentalen Zustandes führte, ohne einen Krankenhausaufenthalt zu erfordern.

Behandlung

Im Falle einer Überdosierung von Solifenacinsuccinat sollte der Patient mit Aktivkohle behandelt werden. Eine Magenspülung ist sinnvoll, wenn innerhalb einer Stunde durchgeführt, Erbrechen darf jedoch nicht induziert werden.

Wie von anderen Anticholinergika bekannt, können die Symptome folgendermaßen behandelt werden:

-    Bei schweren zentralen anticholinergen Nebenwirkungen, wie Halluzinationen oder ausgeprägten Erregungszuständen: Behandlung mit Physostigmin oder Carbachol

-    Konvulsionen oder ausgeprägte Erregungszustände: Behandlung mit Benzodiazepinen

-    Bei respiratorischer Insuffizienz: Behandlung durch künstliche Beatmung

-    Bei Tachykardie: Behandlung mit Betarezeptorenblockern

-    Bei Harnverhalt: Behandlung durch Katheterisierung

-    Mydriasis: Behandlung mit Pilocarpin-Augentropfen und/oder Abdunkeln des Patientenzimmers

Wie bei anderen Muscarinrezeptorantagonisten ist im Fall einer Überdosierung bei Patienten mit einem bekannten Risiko für eine Verlängerung des QT-Intervalls (d. h. bei Hypokaliämie, Bradykardie oder bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern) sowie bei Patienten mit einer vorbestehenden, relevanten Herzkrankheit (d. h. Myokardischämie, Herzrhythmusstörungen oder Herzinsuffizienz) besondere Vorsicht geboten.

5.    PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1    Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Urologika, Mittel bei häufiger Blasenentleerung und Harninkontinenz, ATC-Code: G04BD08

Wirkmechanismus

Solifenacin ist ein kompetitiver, spezifischer, cholinerger Rezeptorantagonist.

Die Harnblase wird von parasympathischen, cholinergen Nerven innerviert. Acetylcholin bewirkt über Muskarinrezeptoren, hauptsächlich über den Subtyp M₃, eine Kontraktion der glatten Muskulatur des M. detrusor. Pharmakologische In vitro- und In vivo-Studien weisen darauf hin, dass Solifenacin den Muskarinrezeptor vom Subtyp M₃ kompetitiv hemmt. Außerdem erwies sich Solifenacin als spezifischer Muskarinrezeptorantagonist, da es eine geringe oder keine Affinität zu verschiedenen anderen untersuchten Rezeptoren und Ionenkanälen aufweist.

Pharmakodynamische Wirkungen

Erwachsene:

Die Therapie mit Vesikur in einer Dosierung von 5 mg und 10 mg täglich wurde in mehreren doppelblinden, randomisierten, kontrollierten klinischen Studien bei Männern und Frauen mit überaktiver Blase geprüft.

Wie in der nachstehenden Tabelle dargestellt, kam es sowohl bei der Dosierung von 5 mg als auch bei der Dosierung von 10 mg zu einer statistisch signifikanten Verbesserung bei den primären und den sekundären Endpunkten, verglichen mit Placebo. Eine Wirksamkeit wurde bereits innerhalb von einer Woche nach Therapiebeginn beschrieben und stabilisierte sich über einen Zeitraum von 12 Wochen. Eine offene Langzeitstudie zeigte, dass die Wirksamkeit über mindestens 12 Monate aufrechterhalten wurde. Nach einer Therapiedauer von 12 Wochen waren circa 50 % der Patienten mit Harninkontinenz vor Therapiebeginn frei von Inkontinenzepisoden. Zusätzlich erreichten 35 % der Patienten eine Miktionshäufigkeit von weniger als 8 Miktionen täglich. Die Behandlung der Symptome der überaktiven Blase erbrachte auch einen Nutzen bei einigen Messparametern der Lebensqualität, wie bei der Wahrnehmung der allgemeinen Befindlichkeit, bei der Bedeutung bzw. den Auswirkungen der Harninkontinenz, bei Messung der Einschränkung der Rollenwahrnehmung und der körperlichen und sozialen Funktionen, sowie bei der emotionalen Befindlichkeit, dem Schweregrad der Symptome und bei Parametern für den Schweregrad des Einflusses auf den Schlaf/die Energie.

Miktionsvolumen/Miktion
Mittlerer Wert bei Baseline	166 ml	146 ml	163 ml	147 ml
Mittlere Zunahme gegenüber Baseline	9 ml	32 ml	43 ml	24 ml
Veränderung gegenüber Baseline in %	(5 %)	(21 %)	(26 %)	(16 %)
n	1 135	552	1 156	250
p-Wert*		< 0,001	< 0,001	< 0,001
Zahl der Vorlagen/24 h
Mittlerer Wert bei Baseline	3,0	2,8	2,7	2,7
Mittlere Reduktion gegenüber Baseline	0,8	1,3	1,3	1,0
Veränderung gegenüber Baseline in %	(27 %)	(46 %)	(48 %)	(37 %)
n	238	236	242	250
p-Wert*		< 0,001	< 0,001	0,010

Anmerkung:    In 4 der zulassungsrelevanten Studien kamen Vesikur 10 mg und Placebo zur Anwendung.

In 2 dieser 4 Studien wurde auch Vesikur 5 mg angewendet und in einer dieser Studien auch Tolterodin 2 mg zweimal täglich.

Es wurden nicht alle Parameter und Behandlungsgruppen in jeder einzelnen Studie evaluiert. Daher kann die Zahl der Patienten je nach Parameter und je nach Behandlungsgruppe variieren.

*    /»-Wert für den paarweisen Vergleich mit Placebo.

Besondere Patientengruppen:

Kinder (ab 5 Jahren) und Jugendliche:

Die Behandlung mit Vesikur Suspension zum Einnehmen wurde in zwei klinischen Studien untersucht. Es wurde eine 12-Wochen doppelblinde, randomisierte, Placebo-kontrollierte klinische Studie (905-CL-076) mit 189 pädiatrischen Patienten mit OAB durchgeführt (73 Kinder im Alter von 5 bis 11 Jahren und 22 Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren wurden mit Solifenacin behandelt). Danach folgte eine 40-Wochen offene Langzeit-Anschluss-Studie (905-CL-077) mit 148 pädiatrischen Patienten (119 Kinder und 29 Jugendliche wurden mit Solifenacin behandelt). Die Mehrheit der Patienten wurde in beiden Studien auf die körpergewichtsbasierende Äquivalentdosis von 10 mg bei Erwachsenen auftitriert.

In der Studie 905-CL-076 zeigte Vesikur Suspension zum Einnehmen keine statistisch signifikante Verbesserung des primären Endpunktes im mittleren Miktionsvolumen verglichen zu Placebo in der Gesamtpopulation. Bei Kindern (im Alter von 5 bis 11 Jahren) wurde ein statistisch signifikanter Unterschied für diesen primären Endpunkt festgestellt. Keine statistisch signifikante Verbesserung wurde für die sekundären Endpunkte Miktionshäufigkeit, Anzahl der Inkontinenzepisoden pro Tag und Anzahl der trockenen Tage pro Woche festgestellt. Für den gesamten geprüften Dosierungsbereich wurden keine unerwarteten oder nicht gelisteten unerwünschten Ereignisse berichtet.

In der offenen Langzeit-Anschluss-Studie wurden keine unerwarteten oder nicht gelisteten unerwünschten Ereignisse berichtet. Das Sicherheitsprofil für Solifenacin bei pädiatrischen Patienten während einer Langzeiteinnahme war vergleichbar mit dem Sicherheitsprofil, das bei Erwachsenen beobachtet wurde.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Die Plasmaspitzenkonzentration (C_max) von Solifenacin wird 4 bis 12 Stunden nach der oralen Einnahme von Solifenacinsuccinat erreicht. t_max ist dosisunabhängig. C_max und die Fläche unter der Konzentrations-ZeitKurve (AUC) nehmen zwischen 5 mg und 40 mg dosisproportional zu. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt bei ungefähr 90 %.

Die Nahrungsaufnahme hat keinen Einfluss auf C_max oder die AUC von Solifenacin.

Verteilung

Das apparente Verteilungsvolumen von Solifenacin nach intravenöser Applikation beträgt ungefähr 600 l. Solifenacin wird zum Großteil (zu etwa 98 %) an Plasmaproteine gebunden, vor allem an saures Alpha-1-Glykoprotein.

Biotransformation

Solifenacin wird hauptsächlich über die Leber verstoffwechselt, in erster Linie vom Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4). Es gibt jedoch auch andere Stoffwechselwege, die an der Metabolisierung von Solifenacin beteiligt sein können. Die systemische Clearance von Solifenacin liegt bei ungefähr 9,5 l/h und die terminale Halbwertszeit von Solifenacin beträgt 45-68 h. Nach peroraler Anwendung wurden neben Solifenacin ein pharmakologisch wirksamer Metabolit (4R-Hydroxysolifenacin) und drei inaktive Metaboliten (N-Glucuronid, N-Oxid und 4R-Hydroxy-N-Oxid von Solifenacin) im Plasma festgestellt.

Elimination

Nach der Applikation einer Einzeldosis von 10 mg [¹⁴C-markiertem] Solifenacin wurden in einem Zeitraum von 26 Tagen ungefähr 70 % der Radioaktivität im Urin und 23 % im Stuhl nachgewiesen. Im Urin wurden ungefähr 11 % der radioaktiven Substanz als unverändert ausgeschiedener Wirkstoff wiedergefunden, von den Metaboliten etwa 18 % des N-Oxids, 9 % des 4R-Hydroxy-N-Oxids und 8 % des 4R-Hydroxy-Metaboliten (aktiver Metabolit).

Linearität/Nicht-Linearität

Die Pharmakokinetik verhält sich im therapeutischen Dosierungsbereich linear.

Sonstige Patientengruppen

Ältere Patienten

Eine Anpassung der Dosis im Hinblick auf das Lebensalter der Patienten ist nicht erforderlich. Studien mit älteren Patienten ergaben, dass die Exposition gegenüber Solifenacin, als AUC zum Ausdruck gebracht, nach der Applikation von Solifenacinsuccinat (5 mg bzw. 10 mg einmal täglich) bei gesunden älteren Probanden (im Alter von 65 bis 80 Jahren) und bei gesunden jüngeren Probanden (unter 55 Jahren) ähnlich ist. Die mittlere Resorptionsrate, die als tm_ax wiedergegeben wurde, war bei den älteren Patienten leicht verzögert und die terminale Halbwertszeit um ungefähr 20 % verlängert. Diese geringen Unterschiede wurden als nicht klinisch signifikant erachtet.

Kinder (ab 5 Jahren) und Jugendliche:

Die Pharmakokinetik von Solifenacin bei Kindern und Jugendlichen mit OAB war nach gewichtsangepasster Dosierung ähnlich der Pharmakokinetik, die bei Erwachsenen beobachtet wurde, mit einer geringfügig kürzeren tm_ax und t_J/2; diese Unterschiede wurden als nicht klinisch signifikant betrachtet.

Geschlecht

Das pharmakokinetische Profil von Solifenacin wird nicht vom Geschlecht beeinflusst.

Ethnische Zugehörigkeit

Das pharmakokinetische Profil von Solifenacin wird nicht von der ethnischen Zugehörigkeit beeinflusst.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die Werte für AUC und C_max von Solifenacin bei Patienten mit leicht oder mäßig eingeschränkter Nierenfunktion unterschieden sich nicht signifikant von den Werten bei gesunden Probanden. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) war die Exposition von Solifenacin signifikant höher als bei der Kontrollgruppe mit Erhöhung der Werte für C_max um etwa 30 %, der AUC-Werte um mehr als 100 % und der t_1/2 um mehr als 60 %. Zwischen der Kreatinin-Clearance und der Solifen-acin-Clearance bestand eine statistisch signifikante Korrelation.

Für Hämodialyse-Patienten wurde das pharmakokinetische Profil nicht bestimmt.

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Score 7 bis 9) bleibt C_max unbeeinflusst, die AUC vergrößert sich um 60 % und t1/2 verdoppelt sich. Bei Patienten mit einer stark eingeschränkten Leberfunktion wurde das pharmakokinetische Profil von Solifenacin nicht bestimmt.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Fertilität, embryofetalen Entwicklung, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. In einer Studie zur pränatalen und postnatalen Entwicklung bei Mäusen führte die Behandlung der Muttertiere mit Solifenacin in klinisch relevanten Dosierungen in der Laktationsperiode dosisabhängig zu einer niedrigeren postpartalen Überlebensrate, zu Untergewicht der Jungtiere und einer verzögerten körperlichen Entwicklung. Bei jungen Mäusen, die ab Tag 10 oder ab Tag 21 nach der Geburt mit Dosen behandelt wurden, die eine pharmakologische Wirkung erreichten, trat ohne vorausgehende klinische Anzeichen eine dosisabhängige erhöhte Mortalität auf, und beide Gruppen hatten eine höhere Mortalität verglichen mit erwachsenen Mäusen. Bei jungen Mäusen, die postnatal ab Tag 10 behandelt wurden, war die Plasma-Exposition höher als bei erwachsenen Mäusen; ab Tag 21 postnatal war die systemische Exposition vergleichbar zu erwachsenen Mäusen. Die klinischen Implikationen der erhöhten Mortalität bei jungen Mäusen sind nicht bekannt. Vesikur Suspension zum Einnehmen zeigte bei der Prüfung an Kaninchen kein Augenreizungspotenzial.

6.    PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Polacrilin-Kalium

Methyl-4-hydroxybenzoat (Ph.Eur.) (E 218)

Propyl-4-hydroxybenzoat (Ph.Eur.) (E 216)

Propylenglycol (E 1520)

Simeticon-Emulsion 30 %, bestehend aus Simeticon, Polysorbat 65 (E 436), Methylcellulose (E 461),

Macrogolstearate (Ph.Eur.), Glycerolmono/dialkanoat (Ci₄-Ci₈), Xanthangummi (E 415), Benzoesäure (E 210), Sorbinsäure (Ph.Eur.) (E 200), Schwefelsäure (E 513) und Wasser Carbomer (Homopolymer Typ B nach USP/NF)

Xylitol (E 967)

Acesulfam-Kalium (E 950)

Natürliches Orangen-Aroma, bestehend aus Süßorangenschalenöl, natürlichen Aromastoffen, Ethanol, Propylenglycol (E 1520), Butylhydroxyanisol (Ph.Eur.) (E 320) und Wasser Natriumhydroxid-Lösung Gereinigtes Wasser

6.2    Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln oder Nahrungsmitteln gemischt werden.

6.3    Dauer der Haltbarkeit 2 Jahre.

Nach Anbruch der Flasche kann die Suspension zum Einnehmen 28 Tage lang aufbewahrt werden.

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Originalflasche aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

150 ml Vesikur Suspension zum Einnehmen in einer braunen Polyethylenterephthalat (PET)-Flasche mit Schraubdeckel aus Polyethylen (PE) mit einem Dichtungseinsatz aus vinylbeschichtetem Zellstoff, verpackt in einem Umkarton.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

28 Tage nach Anbruch der Flasche verbliebene Restmenge verwerfen. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen. Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.

Um die korrekte Dosis abzumessen, sollte das medizinische Fachpersonal eine geeignete, im Handel erhältliche Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen und einen Adapter auswählen, die für die Abmessung flüssiger Arzneimittel geeignet sind. Zum Beispiel eine 5 ml Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen für eine Dosis von 5 ml und eine 10 ml Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen für eine Dosis von 10 ml. Als Adapter kann ein im Handel erhältlicher Adapter ausgewählt werden, der für die Verwendung der ausgewählten Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen und zur Größe des Flaschenhalses passt, zum Beispiel ein Flaschenadapter zum Eindrücken mit 24 mm oder ein universeller Flaschenadapter.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Astellas Pharma GmbH Postfach 50 01 66 80971 München Tel.: (089) 45 44 01 Fax: (089) 45 44 13 29 Email: info.de@astellas.com

8.    ZULASSUNGSNUMMER

93778.00.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung 12. November 2015

10. STAND DER INFORMATION

06.2016

11. VERKAUFSABGRENZUNG

V erschreibungspflichtig

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