Stand: Januar 2008
Nr.:

Vincristinsulfat	Injektionslösung	1 mg
Stoff	Darreichungsform	Menge

_____________________________________________________________________________

Anlage

Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Vincristinsulfat 1 mg HEXAL

Injektionslösung

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 Durchstechflasche mit 1 ml Injektionslösung enthält 1 mg Vincristinsulfat.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Injektionslösung

Klare, farblose Lösung, geruchlos

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Vincristinsulfat wird bei folgenden Indikationen in der Regel in der Kombinationschemotherapie angewendet:

- Remissionseinleitung und Konsolidierung bei akuter lymphatischer Leukämie

- Frühstadium des Hodgkin-Lymphoms (Stadium I-II bei schlechter Prognose, fortgeschrittenes Hodgkin-Lymphom (Stadium III-IV)

- Non-Hodgkin-Lymphome

- metastasiertes Mamma-Karzinom (Palliativtherapie bei ansonsten therapieresistenten Fällen)

- kleinzelliges Bronchialkarzinom

- Sarkome (osteogenes Sarkom, Ewing-Sarkom, Rhabdomyosarkom)

- Wilms-Tumor

- Neuroblastome

Monotherapie

- Therapierefraktäre idiopathische Thrombozytopenien (Morbus Werlhof)

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Vincristinsulfat soll nur unter der Aufsicht eines in der Zytostatikatherapie erfahrenen Arztes angewendet werden.

Eine Überdosierung von Vincristinsulfat kann sehr ernste, eventuell tödliche Folgen haben. Daher ist die exakte Berechnung der zulässigen Dosis besonders gewissenhaft vorzunehmen.

Die Dosis ist der Indikation, dem angewendeten Kombinationschemotherapieplan und dem Zustand des Patienten individuell anzupassen.

Vincristinsulfat wird in wöchentlichen Abständen strengintravenös injiziert.

Soweit nicht anders verordnet, gelten folgende Dosierungsrichtlinien:

Erwachsene

1,4 mg Vincristinsulfat/m²Körperoberfläche i.v., 1mal wöchentlich. Die maximale Dosis ist 2 mg pro Patient/Woche.

Kinder mit einem Körpergewicht von bis zu 10 kg

0,05 mg Vincristinsulfat/kg Körpergewicht i.v., 1mal wöchentlich.

Kinder mit einem Körpergewicht von 10 kg und mehr

2 mg Vincristinsulfat/m²Körperoberfläche i.v., 1mal wöchentlich.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit einem direkten Serumbilirubin über 3 mg/100 ml wird eine Reduktion der Vincristinsulfat-Dosis um 50 % empfohlen.

Art und Dauer der Anwendung

Vincristinsulfat darf nur intravenösangewendet werden.

Vincristinsulfat darf nur mit isotonischer Natriumchloridlösung oder Glucoselösung verdünnt werden. Vincristinsulfat sollte nicht mit Lösungen verdünnt werden, die den pH-Wert über den Bereich von 3,5 - 5 hinaus erhöhen bzw. erniedrigen, und nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Vor der Anwendung sollte die Lösung daraufhin überprüft werden, dass sie frei von Partikeln ist und keine Verfärbung aufweist.

Die Anwendung muss streng intravenös erfolgen. Bei einer versehentlichen Paravasation von Vincristinsulfat bei intravenöser Verabreichung kann es zu schweren bis schwersten lokalen Gewebeirritationen mit entzündlichen und nekrotisierenden Veränderungen und schlecht heilenden Ulzerationen kommen. Die Injektion sollte an dieser Stelle sofort abgebrochen werden und die restliche Injektionsmenge über eine andere Vene injiziert werden. Nach Paravasation sollte sofort eine Unterspritzung des umgebenden Gewebes mit Hyaluronidase erfolgen.

Zusätzlich sollte die Injektionsstelle leicht erwärmt werden, um eine möglichst gleichmäßige Verteilung von Vincristinsulfat und somit eine Reduktion der lokalen Entzündung zu erreichen.

Vincristinsulfat sollte nicht direkt nach einem chirurgischen Eingriff oder bei einer größeren Wunde angewendet werden. Ein beträchtlicher Anteil des injizierbaren Wirkstoffs kann durch Austritt aus verletzten Kapillaren in die Wunde geraten und zu Verhärtungen, Entzündungen und lokalen Gewebsnekrosen führen.

Die Injektion kann entweder direkt intravenös oder in den Schlauch einer laufenden intravenösen Infusion erfolgen und sollte in einer Minute abgeschlossen sein.

Über die Dauer der Anwendung entscheidet der behandelnde Arzt unter Berücksichtigung der Indikation, des angewandten Kombinationschemotherapieplanes und des Zustandes des Patienten.

4.3 Gegenanzeigen

Vincristinsulfat darf nicht angewendet werden bei

- Überempfindlichkeit gegen Vincristinsulfat oder einen der sonstigen Bestandteile

- vorbestehenden neuromuskulären Erkrankungen, speziell bei neuraler Muskelatrophie mit segmentaler Entmarkung (demyelisierende Form des Charcot-Marie-Tooth-Syndroms)

- ausgeprägter Knochenmarksdepression

- Stillzeit

Vincristin darf keinesfalls in die Rückenmarksflüssigkeit (intrathekal) gegeben werden, da diese Anwendungsart tödliche Folgen hat.

Vincristinsulfat HEXAL soll Patienten, die eine Strahlentherapie erhalten, nicht gegeben werden, wenn das Bestrahlungsfeld die Leber einschließt.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Vincristinsulfat darf keinesfalls intrathekal gegeben werden, da diese Anwendungsart tödliche Folgen hat!

Vorsicht ist geboten bei Leberfunktionsstörungen wegen der überwiegend in der Leber stattfindenden Metabolisierung.

Gelangt Vincristinsulfat in die Augen, kann es zu schweren Reizerscheinungen bis zu Hornhautulzerationen kommen.

Sonstige Hinweise

Vor Therapiebeginn und während der Behandlung sowie vor jedem Behandlungskurs sollten die Leber- und Nierenfunktion, das Blutbild sowie die neurologischen Funktionen untersucht werden. Bei Zeichen von Knochenmarkdepression ist die nächste Dosis erst nach sorgfältiger Beurteilung des Krankheitsbildes zu applizieren. Ebenso ist beim Auftreten neurologischer Symptome zu verfahren, da sich bei Fortsetzung der Behandlung schwere Neuropathien entwickeln können.

Wenn in der Vorgeschichte eine Hepatitis B- oder Hepatitis C-Erkrankung bestand (ggf. Antikörpertest), sollten während und nach der Behandlung die Leberfunktionsparameter überprüft werden, da eine Reaktivierung der Erkrankung nicht ausgeschlossen werden kann.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wegen der Neurotoxizität von Vincristinsulfat sollten andere potenziell neurotoxische Medikamente nicht gleichzeitig gegeben werden.

Die gleichzeitige Gabe von Vincristinsulfat und Ciclosporin A kann starke Neurotoxizität hervorrufen.

Eine Kombinationsbehandlung mit Vincristinsulfat und Mitomycin ist wegen der Gefahr eines ausgeprägten Bronchospasmus und akuter Atemnot zu unterlassen.

Bei einer Kombinationsbehandlung mit Vincristinsulfat HEXAL und L-Asparaginase muss Vincristinsulfat 12 - 24 Stunden vor der L-Asparaginase gegeben werden, da sonst eine Verminderung der hepatischen Clearance von Vincristinsulfat mit kumulativer Toxizität in der Leber auftreten kann.

Zu beachten ist die mögliche Interaktion zwischen Vincristinsulfat und Calciumantagonisten, speziell Nifedipin, da es bei gleichzeitiger Gabe von Vincristinsulfat und Nifedipin zu einer Herabsetzung der Plasmaclearance von Vincristinsulfat (Verschwinden von Vincristin aus dem Plasma) mit der Gefahr erhöhter Toxizität (Schädigungen) kommen kann.

Durch Chemotherapie, die auch Vincristinsulfat beinhaltet, kann eine Krampfanfallsprophylaxe mit Phenytoin beeinträchtigt werden, da Vincristinsulfat zu einer Herabsetzung der Phenytoinkonzentration im Blut führt. Eine Dosisanpassung sollte aufgrund regelmäßiger Blutspiegelbestimmungen erfolgen.

Vincristinsulfat enthaltende Therapieschemata können den Digoxinplasmaspiegel senken und die renale Exkretion beeinträchtigen.

Dactinomycin: Bei Patienten mit Wilms-Tumor wurde bei Kombination von Vincristin und Dactinomycin über eine schwere Lebertoxizität berichtet.

In der Kombination mit Bleomycin kann Vincristinsulfat dosisabhängig ein Raynaud-Syndrom verursachen.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Vincristin und Itraconazol kann es zu früher einsetzenden oder verstärkten neuromuskulären Erkrankungen kommen. Es wird angenommen, dass Itraconazol über eine Hemmung des Cytochrom P450 Isoenzyms CYP 3A die Metabolisierung von Vincristin verlangsamt.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Vincristinsulfat und anderen myelosuppressiven Wirkstoffen wie z. B. Doxorubicin (besonders zusammen mit Prednison) addiert sich die suppressive Wirkungen auf das Knochenmark.

Wegen der suppressiven Wirkung von Vincristinsulfat auf das Immunsystem kann dieAntikörperreaktion bei Impfung mit abgetöteten Viren oder Lebendvakzinen abgeschwächt sein. Der Zeitraum zwischen dem Absetzen der immunsuppressiv wirkenden Therapie und dem Wiederauftreten einer adäquaten Immunantwort auf die Vakzine hängt von der Intensität und der Art des Medikamentes ab, das die Immunsuppression verursacht hat.

Weiterhin ist er abhängig von der malignen Grunderkrankung und anderen Faktoren. Der Zeitraum kann 3 Monate bis zu 1 Jahr betragen.

Bei Verabreichung einer Lebendvakzine kann eine Potenzierung der Vakzine-Virus-Replikation auftreten und somit Nebenwirkungen der Vakzine verursachen bzw. erhöhen. Die Immunisierung dieser Patienten darf nur unter äußerster Vorsicht nach Blutbilduntersuchung und nur mit Kenntnis und Zustimmung des behandelnden Onkologen durchgeführt werden. Patienten mit Leukämie, die sich in Remission befinden, sollten vor Ablauf von 3 Monaten nach Chemotherapie keine Lebendvakzine erhalten.

Bestrahlung kann die periphere Neurotoxizität von Vincristinsulfat erhöhen.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Vincristinsulfat kann erbgutschädigend und fruchtschädigend wirken. Männern, die mit Vincristinsulfat behandelt werden, wird daher empfohlen, während der Behandlung und bis zu 6 Monaten danach kein Kind zu zeugen und sich vor Therapiebeginn wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität nach einer Therapie mit Vincristinsulfat über die Möglichkeit einer Spermakonservierung beraten zu lassen.

Vincristinsulfat sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Bei vitaler Indikation zur Behandlung einer schwangeren Patientin sollte eine medizinische Beratung über das mit der Behandlung verbundene Risiko von schädigenden Wirkungen für das Kind erfolgen.

Frauen dürfen während einer Behandlung mit Vincristinsulfat HEXAL nicht schwanger werden. Tritt während der Behandlung eine Schwangerschaft ein, ist die Möglichkeit einer genetischen Beratung zu nutzen.

Während der Behandlung darf nicht gestillt werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Vincristin kann durch Nebenwirkungen am Nervensystem und im Magen-Darm-Bereich zu einer Beeinträchtigung der Fahrtauglichkeit oder der Bedienung von Maschinen führen.

4.8 Nebenwirkungen

Die unter der Behandlung mit Vincristinsulfat auftretenden Nebenwirkungen sind häufig dosisabhängig und in der Regel reversibel. Bei Leberinsuffizienz können die Nebenwirkungen infolge verlangsamter Metabolisierung und verzögerter biliärer Ausscheidung verstärkt auftreten.

Die häufigste Nebenwirkung ist Alopezie.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (>1/10)

Häufig (>1/100 bis <1/10)

Gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100)

Selten (>1/10.000 bis <1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

nicht bekannt (Häufigkeit aufgrund der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Eine Myelosuppression tritt selten und dosisabhängig auf. Sie ist jedoch in der Regel reversibel und eher geringgradig. Es werden Leukopenie (Abnahme der weißen Blutkörperchen), Thrombopenie und Anämie (Blutarmut) beobachtet.

Erkrankungen des Immunsystems

Selten

Allergische Reaktionen wie Anaphylaxie, Hautausschlag, Fieber und Ödeme

Erkrankungen des Nervensystems

Verstärkte Gefahr für das Auftreten von Neurotoxizität besteht bei Patienten mit vorbestehenden neurologischen Erkrankungen.

Am häufigsten werden neuromuskuläre Störungen beobachtet. Die neuromuskulären Erscheinungen treten in Form von Sensibilitätsstörungen, Parästhesien und Taubheit der Finger- und Zehenspitzen sowie Schmerzen in der Kieferregion auf. Bei Fortsetzung der Behandlung können neuritisartige Schmerzen und motorische Ausfälle verschiedener Lokalisation beobachtet werden, des Weiteren Muskelschwund, Reflexausfall, Ataxie und Lähmungen. Manifestationen an den Hirnnerven in Form isolierter Paresen können auch bei Fehlen sonstiger motorischer Störungen auftreten.

Selten

Hörverlust und Erblindung. Im Zusammenhang mit einer Vincristintherapie wurde über das Auftreten von Rindenblindheit und bilateraler Stimmbänderlähmung (reversibel) berichtet.

Es wurden auch Doppelsichtigkeit, Optikusneuropathien oder -atrophien sowie beidseitige Facialisparese beobachtet.

Krämpfe (häufig zusammen mit Bluthochdruck), bei Kindern auch Krämpfe mit anschließender Bewusstlosigkeit, zentralnervöse Störungen mit Bewusstseinsminderung, Verwirrtheitszustände, Delirien und Koma.

Sehr selten

Psychosen und Halluzinationen.

Von verschiedenen Autoren wurde empfohlen, die wöchentliche Dosis auf 2 mg Vincristinsulfat zu begrenzen, um das Auftreten der neuromuskulären Nebenwirkungen zu vermeiden.

Herzerkrankungen

Selten

Kardiotoxische Reaktionen.

Vincristin enthaltende Zytostatikakombinationstherapien werden in Zusammenhang gebracht mit koronarer Herzkrankheit und Myokardinfarkt bei Patienten, welche zuvor eine Mediastinum-Bestrahlung erhalten hatten.

Gefäßerkrankungen

Es wurde über Kopfschmerzen sowie arterielle Hyper- bzw. Hypotonie unter Vincristin berichtet.

Erkrankungen des GastrointestinaltraktsGastrointestinale Nebenwirkungen treten durch neuroviszerale Schädigung in Form von Obstipation, abdominellen Krämpfen, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Durchfällen und Gewichtsverlust auf. Über Ulzerationen an der Mundschleimhaut, Nekrose und/oder Perforation des Intestinums (Durchbruch des Dünndarms) wurde berichtet. In Einzelfällen kann es zu paralytischem Ileus kommen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig

Reversible Alopezie

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Es wurden Polyurie und Dysurie berichtet. Auch Harnverhaltung und Harnblasenatonie traten auf.

Selten

Syndrom der gestörten ADH-Sekretion (SIADH; Schwartz-Bartter-Syndrom) mit Hyponatriämie und Wasserretention.

Wie bei allen Zytostatikatherapien kann es auch nach Vincristinsulfat-Gabe zu einer akuten Niereninsuffizienz infolge Hyperurikämie kommen.

Kinder

Bei Kleinkindern, bei denen das Verhältnis zwischen Körperoberfläche und Körpergewicht noch ungünstig ist, zeigten sich im Vergleich zu größeren Kindern stärkere neurologische und hepatische Nebenwirkungen nach Chemotherapie bei akuter lymphatischer Leukämie.

4.9 Überdosierung

a) Symptome einer Überdosierung

Die Nebenwirkungen von Vincristinsulfat sind zumeist dosisabhängig, daher muss bei Überdosierung mit einem verstärkten Auftreten von unerwünschten Begleiterscheinungen gerechnet werden.

Schwerwiegende Folgen können bei Erwachsenen bereits nach Dosen von 3 mg/m² KOF auftreten. Bei Kindern unter 13 Jahren haben 10fache therapeutische Dosen zum Tode geführt.

Führende klinische Symptome bei Überdosierung von Vincristin sind Abdominalschmerzen, neurotoxische Erscheinungen mit Reflexausfällen, sensorische und motorische Störungen, Somnolenz, Thrombozytopenie, Leukopenie, paralytischer Ileus.

b) Therapiemaßnahmen bei Überdosierung

Da ein spezifisches Antidot nicht bekannt ist, sind symptomatische therapeutische Maßnahmen notwendig.

Zu diesen Maßnahmen zählen:

1. Zur Verhütung von Nebenwirkungen, die von einer Störung der Sekretion des antidiuretischen Hormons herrühren, gehört die Einschränkung der Flüssigkeitsaufnahme.

2. Gabe eines Antikonvulsivums für mindestens eine Woche nach der Überdosierung

3. Anwendung von Einläufen, um einem Ileus vorzubeugen.

4. Überwachung des Kreislaufsystems

5. Eventuell tägliche Hämatokrit- bzw. Hämoglobinbestimmung, um den Transfusionsbedarf zu erkennen.

Da nur sehr geringe Mengen Vincristinsulfat im Dialysat erscheinen, ist der Nutzen einer Hämodialyse in Fällen von Überdosierung fraglich.

Nach einem Einzelbericht konnten Nebenwirkungen nach Vincristinüberdosierung durch Plasmapherese abgeschwächt werden.

Nach versehentlicher intrathekaler Gabe ist umgehend ein neurochirurgischer Eingriff erforderlich, um eine aufsteigende Lähmung zu verhindern, die zum Tode führt. Bei einer sehr kleinen Anzahl von Patienten wurden lebensbedrohliche Lähmung und anschließender Tod verhindert. Es kam allerdings zu schwerwiegender neurologischer Folgeerscheinung und nur späterer Erholung. Aufgrund der veröffentlichten Behandlung dieser überlebenden Fälle sollte nach einer versehentlichen intrathekalen Gabe von Vincristin sofort mit der folgenden Behandlung begonnen werden:

1. Über einen lumbalen Zugang soviel Rückenmarksflüssigkeit wie risikolos möglich entfernen.

2. Einbringen eines Epiduralkatheters in den Subarachnoidalraum über den Intervertebralraum oberhalb des initialen lumbalen Zugangs und Spülung der Cerebrospinalflüssigkeit mit Ringer-Laktat-Lösung.Frischplasma (fresh frozen plasma) sollte angefordert werden. Sobald es zur Verfügung steht, sollte die Ringer-Laktat-Lösung mit 25 ml Frischplasma pro Liter versetzt werden.

3. Einbringen eines intraventrikulären Drain oder Katheter durch einen Neurochirurgen und Fortsetzung der Spülung der Cerebrospinalflüssigkeit, wobei Flüssigkeit durch den lumbalen Zugang entfernt wird, der mit einem geschlossenen Drain-System verbunden ist. Ringer-Laktat-Lösung wird kontinuierlich infundiert, 150 ml/Stunde, bzw. 75 ml/Stunde, nachdem Frischplasma hinzugefügt wurde.

Die Geschwindigkeit der Infusion sollte so angepasst werden, dass die Proteinkonzentration in der Cerebrospinalflüssigkeit 150 mg/dl beträgt.

Folgende Maßnahmen wurden zusätzlich angewandt, ohne dass ihr Nutzen unmittelbar bewiesen ist:

Eine Infusion von 10 mg Glutarsäure über 24 Stunden, gefolgt von einer täglichen oralen Gabe von 3 x 500 mg Glutarsäure für die Dauer von 3 Monaten.

100 mg Folinsäure als Bolus-Injektion, gefolgt von einer 24stündigen Infusion von 25 mg Folinsäure/Stunde, anschließend 4 x 25 mg Folinsäure i.v./Tag für eine Woche.

50 mg Pyridoxin wurden alle 8 Stunden über 30 Minuten intravenös infundiert.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Zytostatikum aus der Gruppe der Vinca-Alkaloide

ATC-Code: L01CA02

Vincristin ist ein aus Catharantus roseus (Vinca rosea) extrahiertes Alkaloid mit antineoplastischer Wirkung.

Vincristin bindet an mikrotubuläre Proteine und führt zu deren Depolymerisation. Besonders davon betroffen ist das Tubulin, das wichtigste mikrotubuläre Protein eukaryoter Zellen. Die durch Depolymerisation bedingte tubuläre Dysfunktion verhindert die Spindelformation und arretiert die Mitose in der Metaphase. Vincristin wirkt auf diese Weise als Mitosehemmer.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach oraler Gabe wird Vincristin praktisch nicht resorbiert.

Nach intravenöser Gabe lassen sich bereits nach wenigen Minuten nur noch geringe Konzentrationen der verabreichten Dosis von Vincristin im Plasma nachweisen. Über 90 % der Substanz werden innerhalb von 15 - 30 Minuten nach der Injektion im Gewebe verteilt.

Nach intravenöser Applikation von Vincristin nimmt die Gesamtkonzentration im Plasma triphasisch ab. Die initialen, mittleren und terminalen Halbwertszeiten betragen 5 Minuten, 2,3 Stunden und 85 Stunden, wobei der Bereich für die terminale Halbwertszeit 19 - 155 Stunden umfaßt.

In der Cerebrospinalflüssigkeit lassen sich nach intravenöser Gabe nur sehr geringe, therapeutisch unwirksame Konzentrationen nachweisen.

44 % von Vincristin werden an Plasmaproteine gebunden. Die Elimination von Vincristin erfolgt überwiegend, das heißt zu ca. 80 %, biliär.

Bis zu 20 % der verabreichten Dosis werden unverändert bzw. in Form von Metaboliten innerhalb von 24 Stunden über die Nieren ausgeschieden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität

LD₅₀in mg Vincristin/kg KG

Tierart Applikationsform

i.p. i.v.

Maus 4,7-5,2 2,1-3,0

Ratte 1,2 1,0-1,3

Vergiftungszeichen bei Mäusen waren Muskelschwäche und Hinterhandslähmung, bei Ratten Diarrhö, Anorexie, lokomotorische Inaktivität, Diurese, Gewichtsverlust und Dyspnoe.

Eine einmalige intravenöse Dosis von 1 mg/kg KG wurde von Affen im wesentlichen symptomlos vertragen. Acht Tage nach i.v. Verabreichung von 2 mg/kg KG traten Leukopenie und Thrombopenie auf. Ein männlicher Affe starb 30 Stunden nach i.v. Gabe von 4 mg/kg KG. Der histopathologische Befund ergab schwere zytotoxische Effekte auf die granulozytären und erythrozytären Zellreihen des Knochenmarks.

Chronische und subchronische Toxizität

Zu den charakteristischen Stoffeigenschaften von Vincristin zählt ein hemmender Effekt auf die Mikrotubulusbildung der mitotischen Spindel und dadurch ein Festhalten sich teilender Zellen in der Metaphase.

Nach chronischer Verabreichung stehen bei Primaten, Hühnern und Katzen neurotoxische Effekte im Vordergrund.

Beim Hund überwiegen Darmschädigungen und Knochenmarksdepression. Daneben kam es beim Hund nach Verabreichung von 0,08 mg/kg KG i.v./Woche zur Reifestörung der Spermatozyten.

Bei Affen wurden nach Verabreichung von 0,08 - 0,32 mg/kg KG i.v./Woche dosisabhängig Leukopenie, Anämie und Retikulozytose festgestellt.

Bei Ratten (Harlan-Wistar) betrug der NOEL 0,1 mg/kg KG. Nach höheren Dosen kam es zu vorübergehender Leukopenie und zu Thymusatrophien. Neurotoxische Effekte traten selbst bei letalen Dosen nicht auf und wurden auch bei anderen Nagern (Maus, Meerschweinchen) nicht beobachtet.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potenzial

Vincristin wirkt in Modellsystemen in vitro und in vivo mutagen. Aufgrund der Störung der Spindelfunktion während der Zellteilung werden Fehlverteilungen von Chromosomen induziert (Aneuploidien). Es ist zu erwarten, dass derartige Wirkungen auch beim Menschen auftreten.

Langzeitstudien an Ratten und Mäusen (i.p.), die jedoch unzureichend dokumentiert sind, ergaben keinen Hinweis auf ein tumorerzeugendes Potenzial von Vincristin.

Beim Menschen ist intensive Chemotherapie mit einem erhöhten Risiko der akuten nicht-lymphozytären Leukämie assoziiert. Angesichts der Kombinationstherapie mit ionisierenden Strahlen und anderen (z. T. im Tierversuch karzinogenen) Zytostatika ist ein kanzerogenes Potenzial von Vincristin nicht zu belegen.

Reproduktionstoxizität

Im Tierversuch (Maus, Hamster, Rhesus-Affe) sind bei Verabreichung von Vincristin während der Organogenese embryoletale und teratogene Wirkungen aufgetreten.

Beim Menschen liegen unzureichende Erfahrungen mit der Anwendung in der Schwangerschaft vor. Es sind ca. 20 Fälle einer Vincristin-Exposition (in Kombination mit anderen Antineoplastika) beschrieben. Nur bei 6 Fällen erfolgte eine Exposition im ersten Trimenon, davon wies ein Kind Fehlbildungen der Nieren auf. Bei Exposition in der Fetalperiode ist ein Fall von Panzytopenie beschrieben.

Vincristin kann bei Männern und Frauen zu Infertilität führen. Abhängig vom Alter der Patienten und von der Gesamtdosis ist eine Reversibilität dieser Effekte auf die Fertilität möglich.

Es ist nicht bekannt, ob Vincristin in die Muttermilch übergeht.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

D-Mannitol

Natriumhydroxid

Schwefelsäure 5%

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Vincristinsulfat HEXAL darf nur mit isotonischer Natriumchloridlösung oder Glucoselösung verdünnt werden. Vincristinsulfat sollte nicht mit Lösungen verdünnt werden, die den pH-Wert über den Bereich von 3,5 - 5 hinaus erhöhen bzw. erniedrigen, und nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Durchstechflaschen bei 2 - 8 °C und vor Licht geschützt lagern.

Vor der Anwendung sollte die Lösung daraufhin überprüft werden, dass sie frei von Partikeln ist und keine Verfärbung aufweist.

Die zubereiteten Injektionslösungen sind bei Raumtemperatur 24 Stunden haltbar.

Die Durchstechflaschen sind zur einmaligen Entnahme bestimmt.

Nicht verwendete Arzneimittelreste sind zu verwerfen.

Bitte Entsorgungsvorschriften für Zytostatika beachten.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Originalpackung mit 1 (N1) und 10 (N2) Durchstechflasche mit 1 ml Injektionslösung

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen für zytotoxische Substanzen zu entsorgen.

Reste des Arzneimittels sowie sämtliche Materialien, die bei der Rekonstitution, Verdünnung und Applikation verwendet wurden, müssen entsprechend krankenhausüblicher Standardverfahren für zytotoxische Stoffe unter Beachtung der gesetzlichen Vorschriften für die Entsorgung überwachungsbedürftiger Abfälle vernichtet werden.

Das Merkblatt „Sichere Handhabung von Zytostatika“ der Berufsgenossenschaft für Gesundheitsdienst und Wohlfahrtspflege ist zu beachten.

7. Inhaber der Zulassung

HEXAL AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Telefon: (08024) 908-0

Telefax: (08024) 908-1444

E-Mail: medwiss@hexal-onkologie.de

8. Zulassungsnummer

36201.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

15.01.1998 / 01.10.2003

10. Stand der Information

Januar 2008

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig