Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

VinoHEXAL 10 mg/ml

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Wirkstoff: Vinorelbin (als Vinorelbinbis[(R,R)-tartrat])

Eine Durchstechflasche mit 1 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 13,85 mg Vinorelbinbis[(R,R)-tartrat] (entsprechend 10 mg Vinorelbin).

Eine Durchstechflasche mit 5 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 69,25 mg Vinorelbinbis[(R,R)-tartrat](entsprechend 50 mg Vinorelbin).

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Klare, farblose bis blassgelbe Lösung

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung

• des nicht kleinzelligen Bronchialkarzinoms (Stadium 3 oder 4)

• als Monotherapie bei Patientinnen mit metastasierendem Brustkrebs (Stadium 4), bei denen eine Behandlung mit einer anthrazyklin- und taxanhaltigen Chemotherapie versagt hat oder nicht angezeigt ist.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Streng intravenöse Anwendung über ein Infusionssystem nach vorheriger Verdünnung.

Eine intrathekale Anwendung ist kontraindiziert. Eine intrathekale Gabe von VinoHEXAL kann tödlich sein.

Verdünnungsvorschrift

VinoHEXAL kann als langsamer Bolus (6 – 10 min) nach Verdünnung in 20 – 50 ml physiologischer Natriumchloridlösung oder 50 mg/ml (5%ig) Glucoselösung oder als Kurzinfusion (20 – 30 min) nach Verdünnung mit 125 ml physiologischer Natriumchloridlösung oder 50 mg/ml (5%ig) Glucoselösung gegeben werden. Im Anschluss an die Gabe sollte immer eine Infusion mit physiologischer Natriumchloridlösung durchgeführt werden, um die Vene zu spülen.

Erwachsene:

- Die normale Dosis beträgt 25-30 mg/m² Körperoberfläche Vinorelbin einmal wöchentlich.

Bei Kombinationen mit anderen Zytostatika kann die übliche Dosis (25-30 mg/m² Körperoberfläche) normalerweise beibehalten werden, während die Häufigkeit der Behandlung hingegen reduziert wird, z.B. Tag 1 und 5 jede dritte Woche oder Tag 1 und 8 jede dritte Woche entsprechend den Behandlungsprotokollen, die sich in der Therapie der Erkrankung als wirksam erwiesen haben.

Dosierungsänderungen

Die Behandlung ist unter engmaschiger hämatologischer Kontrolle durchzuführen.

Gegebenenfalls kann eine toxizitätsbedingte Modifizierung der Dosis notwendig sein (siehe Abschnitt 4.4).

Dauer der Anwendung

Die Behandlungsdauer wird vom Arzt festgelegt und richtet sich nach dem Zustand des Patienten und nach dem gewählten Therapieschema.

Anwendung bei älteren Patienten

Nach den klinischen Erfahrungenliegen keine Anhaltspunkte für signifikante Unterschiede bei älteren Patienten im Hinblick auf die Ansprechrate vor; bei manchen dieser Patienten kann allerdings eine höhere Empfindlichkeit nicht ausgeschlossen werden. Altersbedingte Änderungen der Pharmakokinetik von Vinorelbin sind nicht bekannt. Siehe auch Abschnitt 5.2.

Anwendungbei Patienten mit Leberinsuffizienz

Die Pharmakokinetik von Vinorelbin ist bei Patienten mit mittlerer oder schwerer Leberinsuffizienz nicht verändert. Trotzdem wird bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Bilirubin >2 x ULN [ULN = oberer Normalwert] und/oder Transaminasen >5 x ULN) empfohlen, die Dosis um 33% zu reduzieren und außerdem das Blutbild engmaschig zu kontrollieren, da die bei dieser Patientengruppe untersuchte Höchstdosis 20 mg/m² betrug (siehe auch Abschnitt 4.4 und 5.2).

Anwendungbei Patienten mit Niereninsuffizienz

Aufgrund der lediglich geringfügigen renalen Ausscheidung besteht bei Patienten mit Niereninsuffizienz keine pharmakokinetisch begründete Notwendigkeitfür eine Reduktionder VinoHEXAL-Dosis.

Anwendungbei Kindern

Die Sicherheitund Wirksamkeit bei Kindern ist nicht belegt. Die Anwendungbei Kindern wird daher nicht empfohlen.

4.3 Gegenanzeigen

VinoHEXAL darf nicht angewendet werden:

- bei bekannter Überempfindlichkeit gegen Vinorelbin oder andere Vinca-Alkaloide

- Frauen im gebärfähigen Alter, die keine sicheren Verhütungsmaßnahmen verwenden (siehe 4.4 und 4.6)

• in der Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)

• bei schweren Infektionen (akut oder innerhalb der letzten 14 Tage)

• bei Neutropenie (<1500/mm³) oder Thrombozytopenie (<75.000/mm³)

• in Kombination mit Gelbfieberimpfstoffen (siehe Abschnitt 4.5)

VinoHEXAL kann erbgutschädigend wirken. Männern, die mit VinoHEXAL behandelt werden, wird daher empfohlen, während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach kein Kind zu zeugen.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Ausschließlich zur intravenösen Anwendung. Eine intrathekale Anwendung ist kontraindiziert.

VinoHEXAL sollte nur von einem Arzt verordnet werden, der über Erfahrungen in der Chemotherapie verfügt.

Da die Knochenmarkdepression das mit der Gabe von VinoHEXAL verbundene Hauptrisiko ist, sind bei der Behandlung engmaschige hämatologische Kontrollen notwendig (Bestimmung des Hämoglobingehaltes sowie der Anzahl von Leukozyten, Neutrophilen und Thrombozyten vor jeder neuen Verabreichung). Der dosisbegrenzende toxische Effekt ist meistens eine Neutropenie.

Dieser Effekt ist nicht kumulativ, hat seine stärkste Ausprägung zwischen dem 7. und 14. Tag nach Anwendung und ist schnell reversibel innerhalb von 5-7 Tagen.

Bei einer Neutropenie (<1500/mm³) und/oder Thrombozytopenie (<75.000/mm³) ist mit der Behandlung bis zur Erholung zu warten (Anzahl der Neutrophilen >1500/mm³und der Thrombozyten >75.000/mm³).

Bei einer gleichzeitigen Radiatio des Beckens, der Wirbelsäule oder der Röhrenknochen bei Vinorelbin-Gabe ist mit erhöhter Myelotoxizität zu rechnen. Gleiches gilt auch für eine vorhergehende Bestrahlungsbehandlung (<3 Wochen) der genannten Regionen.

Zeigt der Patient Zeichen einer Infektion, soll eine sofortige Untersuchung erfolgen.

Besondere Vorsicht ist geboten bei Patienten mit ischämischen Herzerkrankungen in der Vorgeschichte (siehe Abschnitt 4.8).

Zur Vermeidung des Risikos von Bronchospasmen und Dyspnoe ist, speziell bei der Kombinationsbehandlung mit Mitomycin C, eine entsprechende Prophylaxe in Betracht zu ziehen. Ambulant therapierte Patienten müssen dahingehend unterrichtet werden, bei Atemnot einen Arzt zu rufen.

Bei Patienten mit einer mittelgradigen bis schweren Leberinsuffizienz ändern sich die pharmakokinetischen Daten von VinoHEXAL nicht. Für Dosisanpassungen bei diesen speziellen Patientengruppen siehe Abschnitt 4.2.

Eine Behandlung mit VinoHEXAL soll nicht gleichzeitig mit einer Strahlentherapie durchgeführt werden, wenn die Leber im bestrahlten Feld liegt.

Vorsicht ist geboten bei der Kombination von VinoHEXAL mit starken Hemmstoffen oder Induktoren von CYP3A4 (siehe Abschnitt 4.5). Von der Kombination mit Phenytoin wird (wie bei allen Zytostatika) ebenso abgeraten wie von der Kombination mit Itraconazol (wie bei allen Vinca-Alkaloiden).

Eine Änderung der Dosis bei eingeschränkter Nierenfunktion ist aus pharmakokinetischer Sicht nicht erforderlich, da VinoHEXAL nur zu einem geringen Teil über die Nieren ausgeschieden wird (siehe Abschnitt 4.2).

Neurologische Untersuchungen (ggf. auch EMG-Kontrollen) sind bei andauernder Behandlung mit VinoHEXAL bzw. bei Patienten mit erhöhtem Risiko vorzunehmen.

Dieses Präparat ist speziell bei gleichzeitiger Anwendung von Gelbfieber-Impfstoff kontraindiziert. Die gleichzeitige Anwendung mit anderen attenuierten Lebendimpfstoffen wird nicht empfohlen.

Jeglicher Augenkontakt ist unbedingt zu vermeiden: Wenn das Arzneimittel unter Druck versprüht wird, besteht die Gefahr schwerer Augenreizungen bis hin zu Hornhautulzerationen. Bei jeglichem Augenkontakt ist das betroffene Auge unverzüglich mit physiologischer Natriumchloridlösung (0,9%iger Natriumchloridlösung) auszuwaschen.

Nach Normalisierung der Darmtätigkeit nach dem Auftreten eines paralytischen Ileus kann die Behandlung fortgesetzt werden.

Eine antiemetische Therapie wird aufgrund des sehr häufigen Auftretens von Übelkeit und Erbrechen empfohlen.

Informationen zu Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität siehe Abschnitt 4.6.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wechselwirkungen, die bei allen zytotoxischen Arzneimitteln auftreten können:

Da das Thromboserisiko bei Tumorerkrankungen ansteigt, werden häufig Blutgerinnungshemmer zur Behandlung eingesetzt. Aufgrund der hohen intraindividuellen Variabilität der Blutgerinnung während des Krankheitsverlaufs und aufgrund einer möglichen Wechselwirkung von oralen Blutgerinnungshemmern mit der Chemotherapie muss, im Falle einer Behandlung des Patienten mit oralen Blutgerinnungshemmern, die Häufigkeit der Kontrolle des INR-Werts (International Normalized Ratio) erhöht werden.

- Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert:

Die gleichzeitige Anwendung von Gelbfieber-Impfstoff ist kontraindiziert, da das Risiko einer tödlich verlaufenden Impfkrankheit besteht.

- Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen:

Attenuierte Lebendimpfstoffe: Nicht empfehlenswert ist die gleichzeitige Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen (für Gelbfieber-Impfstoff ist die gleichzeitige Anwendung kontraindiziert), da das Risiko einer möglicherweise tödlich verlaufenden Impfkrankheit besteht. Das Risiko ist bei Patienten erhöht, die aufgrund der Grunderkrankung immungeschwächt sind. Es wird empfohlen in diesem Fall, soweit vorhanden (Poliomyelitis), einen inaktivierten Impfstoff zu verwenden.

Phenytoin: Es besteht das Risiko einer erneuten Verschlimmerung der Konvulsionen, da die Absorption des Phenytoins durch das zytotoxische Arzneimittel vermindert wird. Zudem besteht das Risiko einer Toxizitätszunahme oder eines Wirksamkeitsverlustes des zytotoxischen Arzneimittels, da der hepatische Metabolismus durch Phenytoin gesteigert wird.

- Gleichzeitige Anwendung sorgfältig abwägen:

Die gleichzeitige Verwendung von Ciclosporin sowie Tacrolimus muss sorgfältig abgewogen werden, da es zu einer exzessiven Immundepression mit dem Risiko einer Lymphoproliferation kommen kann.

Wechselwirkungen, die spezifisch bei Vinca-Alkaloiden auftreten können:

- Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen:

Nicht empfehlenswert ist die gleichzeitige Anwendung von Itraconazol, da die Neurotoxizität der Vinca-Alkaloide aufgrund ihres verlangsamten hepatischen Metabolismus ansteigt.

Die gleichzeitige Verwendung von Mitomycin C muss sorgfältig abgewogen werden, da das Risiko einer pulmonalen Toxizität steigt.

Wechselwirkungen, die spezifisch bei Vinorelbin auftreten können:

Es gibt Hinweise, dass die 5-Fluorouracil induzierte Mukosatoxizität durch VinoHEXAL verstärkt werden kann; insbesondere, wenn 5-Fluorouracil in hohen Dosen und als Dauerinfusion in Kombination mit Folinsäure angewendet wird. Die Kombination von hochdosiertem Vinorelbin mit Mitomycin C scheint in Einzelfällen zu Zeichen einer erhöhten Lungentoxizität (Bronchospasmen, Dyspnoe) zu führen, wofür eine allergische Genese diskutiert wird. Da Mitomycin C auch die potentielle Lungentoxizität anderer Vinca-Alkaloide gelegentlich verstärkt, ist bei gleichzeitiger Anwendung von VinoHEXAL und Mitomycin C bei Patienten mit allergischer Prädisposition (Asthma bronchiale, bekannte Allergien) eine besondere Vorsicht geboten.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten über die Anwendung von Vinorelbin bei Schwangeren vor. In Reproduktionsstudien an Tieren erwies sich Vinorelbin als embryo- und fetoletal sowie als teratogen (siehe 5.3).

VinoHEXAL sollte daher nicht während der Schwangerschaft angewendet werden.

Bei vitaler Indikation zur Behandlung einer schwangeren Patientin sollteeine medizinische Beratung über das mit der Behandlung verbundene Risiko von schädigenden Wirkungen für das Kind erfolgen. Tritt während der Behandlung mit VinoHEXAL eine Schwangerschaft ein, so sollte die Möglichkeit einer genetischen Beratung angeboten werden.

Vinorelbin ist genotoxisch, daher wird auch bei Kinderwunsch nach einer Therapie eine genetische Beratung empfohlen.

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor Beginn und während der Therapie mit VinoHEXAL eine sichere Kontrazeption durchführen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob VinoHEXAL beim Menschen in die Muttermilch übergeht. In tierexperimentellen Studien wurde der Übergang von Vinorelbin in die Muttermilch nicht untersucht. Da ein Risiko für den Säugling nicht ausgeschlossen werden kann, muss vor Beginn der Behandlung mit VinoHEXAL abgestillt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

Männern, die mit VinoHEXAL behandelt werden, wird daher empfohlen, während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach kein Kind zu zeugen und sich vor Therapiebeginn, wegen einer möglichen irreversiblen Infertilität durch die Therapie mit Vinorelbin, über die Möglichkeit einer Spermakonservierung beraten lassen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Untersuchungen zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. In Anbetracht des Nebenwirkungsprofils von Vinorelbin wird empfohlen, unter der Behandlung mit dieser Substanz entsprechende Vorsicht im Straßenverkehr und beim Bedienen von Maschinen walten zu lassen.

4.8 Nebenwirkungen

Die beobachteten Nebenwirkungen sind nachfolgend nach Systemorganklassen und Häufigkeit gemäß MedDRA-Konvention aufgeführt.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zu Grunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig ( 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich ( 1/1.000 bis < 1/100)

Selten ( 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Knochenmarkdepression mit Neutropenie und Anämie, neurologische Störungen, gastrointestinale Toxizität mit Übelkeit, Erbrechen, Stomatitis und Obstipation, vorübergehende Anstiege von Leberwerten, Alopezie und lokale Phlebitis.

Weitere Nebenwirkungen aus den Postmarketing-Erfahrungen werden nach der MedDRA-Klassifikation mit der Häufigkeitsangabe „nicht bekannt“ zusätzlich aufgeführt.

Die Nebenwirkungen werden nach der WHO-Klassifikation eingestuft (Grad 1=G1; Grad 2=G2; Grad 3=G3; Grad 4=G4; Grad 1-4=G1-4; Grad 1-2=G1-2; Grad 3-4=G3-4).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Häufig: virale, bakterielle oder Pilzinfektionen an unterschiedlichen Stellen (Respirations-, Harnwegs-, GI-Trakt u.a.) mild bis mäßig und normalerweise bei geeigneter Behandlung reversibel Gelegentlich: schwere Sepsis mit Organversagen und Septikämie Sehr selten: komplizierte Sepsis mit möglicherweise tödlichem Verlauf Nicht bekannt: neutropenische Sepsis
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Sehr häufig: Knochenmarksdepression mit Neutropenie (3. Grades: 24,3 % und 4. Grades: 27,8 % bei Monotherapie) , nicht kumulativ und reversibel nach 5-7 Tagen, Anämie (3.‑4. Grades: 7,4 % bei Monotherapie) Häufig: Thrombozytopenie (3.‑4. Grades: 2,5 %), selten schwerwiegend Nicht bekannt: febrile Neutropenie
Erkrankungen des Immunsystems	Nicht bekannt: systemische allergische Reaktionen wie anaphylaktischer Schock, Anaphylaxie, Angioödem oder anaphylaktoide Reaktionen
Endokrine Erkrankungen	Nicht bekannt: Syndrom der gestörten ADH-Sekretion (SIADH)
Stoffwechsel‑ und Ernährungsstörungen	Selten: schwere Hyponatriämie Nicht bekannt: Anorexie
Erkrankungen des Nervensystems	Sehr häufig: neurologische Störungen (G3-4: 2,7 %), einschließlich Verlust der tiefen Sehnenreflexe. Schwäche der unteren Extremitäten nach längerer Chemotherapie Gelegentlich: Schwere Parästhesien mit sensorischen und motorischen Symptomen (G 3 – 4:<3 %) treten nicht häufig auf Diese Effekte sind im Allgemeinen reversibel.
Herzerkrankungen	Selten: kardiale Ischämien (Angina pectoris oder Myokardinfarkt), reversible Veränderungen des Elektrokardiogramms, Sehr selten: Tachykardie, Herzrhythmusstörungen und Palpitationen
Gefäßerkrankungen	Gelegentlich: Hypotonie, Hypertonie, Flush und Kälte der Extremitäten Selten: schwere Hypotonie, Kollaps
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Gelegentlich: Dyspnoe, Bronchospasmen können wie bei anderen Vinca-Alkaloiden auftreten. Selten: interstitielle Lungenerkrankung (insbesondere bei Patienten, die VinoHEXAL in Kombination mit Mitomycin erhielten (siehe 4.5) Nicht bekannt: respiratorische Insuffizienz mit Todesfolge bei vorausgegangener Bestrahlungstherapie
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Sehr häufig: Obstipation (G3-4: 2,7 % bei Monotherapie, G3-4: 4,1 % bei Kombinationstherapie) die selten zu einem paralytischen Ileus führt, Übelkeit und Erbrechen (G1-2: 30.4%, G3-4: 2.2% bei Monotherapie; eine antiemetische Therapie kann das Auftreten verringern), Ösophagitis, Stomatitis (G1-4: 15 % bei Vinorelbin-Monotherapie) Häufig: Diarrhöe meist mild bis mäßig Gelegentlich: schwere Diarrhöe. Selten: paralytischer Ileus (die Behandlung kann nach Einsetzen der normalen Darmtätigkeit fortgesetzt werden), Pankreatitis wurde berichtet
Leber‑ und Gallenerkrankungen	Sehr häufig: vorübergehende Erhöhung der Leberwerte (G1-2) ohne klinische Symptome (SGOT: 27,6%; SGPT: 29,3%)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Sehr häufig: (gewöhnlich mild ausgeprägte) Alopezie (G3-4: 4,1 % bei Monotherapie) Selten: Generalisierte Hautreaktionen wurden berichtet Nicht bekannt: Erytheme an Händen und Füßen
Sklelettmuskulatur‑, Bindegewebs‑ und Knochenerkrankungen	Häufig: Myalgien, Arthralgien einschließlich Kieferschmerzen
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Häufig: Anstieg des Kreatinins Nicht bekannt: Nierenversagen
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Sehr häufig Venenreizung, Reaktionen an der Injektionsstelle wie Erytheme, brennende Schmerzen, Verfärbung der Vene, lokale Phlebitis (G3-4: 3,7% unter VinoHEXAL-Monotherapie). Häufig: Müdigkeit, Fieber, Asthenie, Schmerzen an verschiedenen Stellen einschließlich thorakaler und Tumorschmerzen. Selten: Lokale Nekrose. Durch exaktes Positionieren der Injektionsnadel oder des Katheters und gute Nachspülung der Vene kann diese Wirkung begrenzt werden. Gelegentlich kann es erforderlich sein, einen zentral venösen Zugang zu legen.

4.9 Überdosierung

Symptome

Überdosierungen können eine schwere Knochenmarksdepression mit Fieber und Infektionen hervorrufen, ebenso wurde über paralytischen Ileus berichtet.

Notfallbehandlung

Da es kein spezifisches Antidot für eine Überdosierung mit intravenös gegebenem Vinorelbin gibt, sind im Falle einer Überdosierung symptomatische Maßnahmen notwendig. Zu diesen Maßnahmen zählen:

• fortlaufende Kontrolle der Vitalzeichen und besonders sorgfältige Überwachung des Patienten.

• Tägliches Blutbild, um die Notwendigkeit von Bluttransfusionen, der Gabe von Wachstumsfaktoren bzw. einer intensivmedizinischen Versorgung rechtzeitig erkennen und das Infektionsrisiko einschätzen zu können.

• Maßnahmen zur Vorbeugung eines paralytischen Ileus.

• Überwachung des Kreislaufsystems und der Leberfunktion.

Infektionsbedingte Komplikationen können mit Breitbandantibiotika behandelt werden, ein paralytischer Ileus durch Dekompression über eine Sonde.

Antidot

Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Vinca-Alkaloide und Analoga

ATC-Code: L01CA04

Vinorelbinbis[(R,R)-tartrat] bzw. Vinorelbin ist eine antineoplastische Substanz aus der Gruppe der Vinca-Alkaloide. Vinorelbin unterscheidet sich von den anderen Vertretern dieser Substanzgruppe durch einen strukturell veränderten Catharantin-Anteil im Molekül.

Vinorelbin wirkt auf das Tubulin-Mikrotubulussystem der Zelle. Es verhindert die Polymerisation von Tubulin, wobei es sich vorzugsweise an mitotische Mikrotubuli anlagert. Axonale Mikrotubuli werden nur bei hohen Wirkstoffkonzentrationen beeinflusst. Der zu einer Spiralisierung von Tubulin führende Effekt ist bei Vinorelbin geringer ausgeprägt als bei Vincristin. Vinorelbin führt zu einer Blockierung der Mitose in der G2- und M-Phase, wobei es in der Interphase oder der darauf folgenden Mitosephase zum Zelltod kommt.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die mittleren pharmakokinetischen Parameter wurden im Blut ermittelt.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen ist im Fließgleichgewicht mit durchschnittlich 21,2 l/kg (Bereich: 7,5 – 39,7 l/kg) hoch und zeigt eine beträchtliche Gewebeverteilung an. Die Bindung an Plasmaproteine ist schwach (13,5 %). Allerdings bindet Vinorelbin stark an Blutzellen, insbesondere an Thrombozyten (78 %).

Vinorelbin reichert sich im Lungengewebe an. In einer Untersuchung an bioptisch gewonnenem Material ist die Konzentration im Lungengewebe 300-mal höher als im Serum. Vinorelbin wird im zentralen Nervensystem nicht nachgewiesen.

Es zeigt sich, dass intravenös verabreichtes Vinorelbin bis zu Dosen von 45 mg/m² eine lineare Pharmakokinetik aufweist.

Metabolismus

Mit Ausnahme des 4-O-Deacetylvinorelbins, das wahrscheinlich durch Carboxylesterasen entsteht, werden die Metabolite von Vinorelbin über CYP3A4, eine Isoform des Cytochrom P450, gebildet. Alle Metabolite wurden identifiziert und mit Ausnahme von 4-O-Deacetylvinorelbin, dem Hauptmetaboliten im Blut, sind alle inaktiv. Glukuronidierung und Sulfatierung sind an der Metabolisierung von Vinorelbin nicht beteiligt.

Elimination

Nach intravenöser Bolusinjektion oder Infusion beim Menschen wird Vinorelbin aus dem Blut triexponentiell eliminiert. Darauf folgt eine langsame Eliminationsphase mit einer langen terminalen Halbwertszeit. Die terminale Halbwertszeit beträgt durchschnittlich 40 Stunden. Die Blutclearance war hoch, sie erreichte nahezu den Wert für die Leberdurchblutung und betrug durchschnittlich 0,72 l/h/kg (Bereich: 0,32 – 1,26 l/h/kg). Die renale Elimination von unverändertem Vinorelbin ist gering (< 20 % der Dosis). Die biliäre Ausscheidung stellt sowohl für die Metaboliten als auch für unverändertes Vinorelbin (die hauptsächlich wiedergefundene Verbindung) den vorherrschenden Eliminationsweg dar.

Besondere Patientengruppen

Nieren- und Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit Lebermetastasen traten Veränderungen der mittleren Vinorelbin-Clearance nur auf, wenn über 75 % der Leber betroffen waren.

In einer ersten Studie wurde über die Auswirkungen einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Vinorelbin berichtet. Diese Studie wurde bei Mammakarzinom-Patientinnen mit Lebermetastasen durchgeführt und hat ergeben, dass es erst bei einer Beteiligung der Leber von über 75% zu einer Veränderung der durchschnittlichen Clearance von Vinorelbin kommt. Bei Tumor-Patienten mit hepatischer Dysfunktion wurde eine dosisangepasste Pharmakokinetik-Studie der Phase 1 durchgeführt: 6 Patienten mit mäßiger hepatischer Dysfunktion (Bilirubin <2 x UNL und Transaminasen <5 x UNL) wurden mit bis zu 25 mg/m² behandelt und 8 Patienten mit schwerer hepatischer Dysfunktion (Bilirubin >2 x UNL und/oder Transaminasen >5 x UNL) erhielten bis zu 20 mg/m². In diesen beiden Patientenuntergruppen entsprach die mittlere Gesamtclearance derjenigen von Patienten mit normaler Leberfunktion. Daraus lässt sich schließen, dass die Pharmakokinetik von Vinorelbin bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Leberfunktionsstörung nicht beeinträchtigt ist. Trotzdem wird im Fall einer schweren Leberfunktionsstörung, im Sinne einer konservativen Vorgehensweise, eine Verminderung der Dosis um ein Drittel und eine engmaschige Überwachung der hämatologischen Parameter empfohlen, da die in dieser Patientenuntergruppe verabreichte Höchstdosis 20 mg/m² betrug. Eine engmaschige Kontrolle der Blutwerte ist erforderlich (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Die Auswirkungen von Nierenfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Vinorelbin wurden nicht untersucht. Aufgrund der geringen renalen Ausscheidung ist jedoch die Notwendigkeit einer Dosisreduzierung bei Niereninsuffizienz nicht gegeben.

Ältere Patienten

Eine Studie mit VinoHEXAL bei älteren Patienten ( 70 Jahre) mit nicht kleinzelligem Bronchialkarzinom ergab keinen Einfluss des Alters auf die Pharmakokinetik von Vinorelbin. Aufgrund der allgemein höheren Sensibilität älterer Patienten ist bei der Erhöhung der Dosis von VinoHEXAL Weichkapseln jedoch Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.2).

Verhältnis zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Es wurde ein enger Zusammenhang zwischen der Konzentration im Blut und der Verminderung von Leukozyten bzw. Neutrophilen gezeigt.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Mutagenes und kanzerogenes Potenzial

Vinorelbin induzierte im Tierversuch Aneuploidien sowie Polyploidien. Es ist davon auszugehen, dass Vinorelbin auch im Menschen mutagene Wirkungen (Aneuploidien und Polyploidien) auslösen kann.

Die Ergebnisse von Kanzerogenitätsstudien an Mäusen und Ratten waren negativ, es wurden jedoch nur niedrige Dosen getestet.

Reproduktionstoxikologie

In Reproduktionsstudien an Tieren wurden bereits unterhalb therapeutischer Dosierungen Wirkungen festgestellt. Sowohl Embryo- als auch Fetotoxizität wurde beobachtet, wie z. B. intrauterine Wachstumsretardierung und verzögerte Ossifikation. Teratogenität (Fusion der Wirbelkörper, fehlende Rippen) wurden in maternal toxischen Dosen beobachtet. Darüber hinaus waren die Spermatogenese sowie die Sekretion von Prostata- und Samenvesikeln vermindert, die Fertilität bei Ratten war jedoch nicht verringert.

Sicherheitspharmakologie

Studien zur Sicherheitspharmakologie an Hunden und Affen zeigten keinerlei Nebenwirkungen auf das kardiovaskuläre System.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

VinoHEXAL darf nicht mit alkalischen Lösungen verdünnt werden (Gefahr der Ausfällung).

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Im unversehrten Behältnis
3 Jahre

Nach Anbruch Rest verwerfen.

Haltbarkeit nach Herstellung der gebrauchsfertigen Zubereitung

Rekonstituierte Lösungen:

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung (mit isotonischer Natriumchloridlösung oder 5%iger Glucoselösung) wurde für 28 Tage bei 2 – 8°C und für 4 Tage bei 18°C – 28°C jeweils unter Lichtausschluss nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden.

Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich. Sofern die Herstellung der gebrauchsfertigen Zubereitung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt, ist diese nicht länger als 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C aufzubewahren.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im unversehrten Behältnis:

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C). Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Nicht einfrieren.

Lagerungsbedingungen des verdünnten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Durchstechflaschen aus Glas (Typ I). Der Verschlussstopfen ist mit einer Aluminiumkappe versehen.

1 Durchstechflasche mit 1 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 13,85 mg Vinorelbinbis[(R,R)-tartrat] entsprechend 10 mg Vinorelbin.

1 Durchstechflasche mit 5 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 69,25 mg Vinorelbinbis[(R,R)-tartrat] entsprechend 10 mg Vinorelbin.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Die Zubereitung von Injektions- oder Infusionslösungen zytotoxischer Arzneimittel muss durch speziell ausgebildetes Personal mit Kenntnis der verwendeten Arzneimittel erfolgen, unter Bedingungen, die den Schutz der Umgebung und insbesondere den Schutz des damit befassten Personals gewährleistet. Dies erfordert das Vorhandensein eines für diese Zwecke vorgesehenen Arbeitsplatzes. Es ist verboten, in diesem Bereich zu rauchen, zu essen oder zu trinken.

Dem Personal muss geeignetes Arbeitsmaterial zur Verfügung gestellt werden, insbesondere langärmelige Kittel, Schutzmasken, Kopfbedeckungen, Schutzbrillen, sterile Einmal-Handschuhe, Schutzabdeckung für den Arbeitsplatz, Behälter und Sammelbehältnisse für Abfall.

Spritzen und Infusionssets sind vorsichtig aufzubewahren, um ein Auslaufen zu vermeiden.

Verschüttete oder ausgelaufene Flüssigkeit muss aufgewischt werden.

Vorsichtsmaßnahmen müssen ergriffen werden, um eine Exposition des Personals in der Schwangerschaft zu vermeiden.

Jeglicher Augenkontakt muss streng vermieden werden. Nach Augenkontakt ist sofort eine gründliche Spülung mit physiologischer Natriumchloridlösung vorzunehmen. Im Falle von Reizungen sollte ein Augenarzt aufgesucht werden. Im Falle eines Hautkontaktes, ist sofort sorgfältig mit Wasser zu spülen.

Nach der Fertigstellung muss jede exponierte Stelle gründlich gereinigt sowie Hände und Gesicht gewaschen werden.

VinoHEXAL kann als langsamer Bolus (6 – 10 min) nach Verdünnung in 20 – 50 ml physiologischer Natriumchloridlösung oder 50mg/ml (5%ig) Glucoselösung oder als Kurzinfusion (20 – 30 min) nach Verdünnung mit 125 ml physiologischer Natriumchloridlösung oder 50 mg/ml (5%ig) Glucoselösung gegeben werden. Im Anschluss an die Gabe sollte immer eine Infusion mit physiologischer Natriumchloridlösung durchgeführt werden, um die Vene zu spülen.

VinoHEXAL darf nur intravenös angewendet werden. Es ist sehr wichtig sicherzustellen, dass die Kanüle sorgfältig in der Vene platziert ist, bevor die Infusion begonnen wird. Gelangt VinoHEXAL während der Infusion in das umgebende Gewebe, kann es zu einer starken Reizung kommen. In diesem Fall ist die Infusion zu unterbrechen, die Vene mit Natriumchloridlösung zu spülen und die verbleibende Dosis über eine andere Vene zu verabreichen. Im Falle einer Extravasation, können Glucocorticoide intravenös gegeben werden, um das Risiko einer Phlebitis zu verringern.

Exkremente und Erbrochenes müssen mit Vorsicht behandelt werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den örtlichen Vorschriften zu entsorgen.

7. Inhaber der Zulassung

HEXAL AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Telefon: (08024) 908-0

Telefax: (08024) 908-1290

E-Mail: medwiss@hexal.com

8. Zulassungsnummer

62366.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung

10.06.2010

10. Stand der Information

Mai 2012

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig