FACHINFORMATION

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Vinorelbin cell pharm 10 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 13,85 mg Vinorelbinbis[(R,R)-tartrat] (entsprechend 10 mg Vinorelbin).

1 Durchstechflasche mit 1 ml Konzentrat enthält 13,85 mg Vinorelbinbis[(R,R)-tartrat] entsprechend 10 mg Vinorelbin.

1 Durchstechflasche mit 5 ml Konzentrat enthält 69,25 mg Vinorelbinbis[(R,R)-tartrat] entsprechend 50 mg Vinorelbin.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Klare, farblose bis blass-gelb Lösung

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

• Zur Anwendung als Monotherapie oder in Kombination mit Cisplatin zur Behandlung des fortgeschrittenen nicht kleinzelligen Bronchialkarzinoms (Stadium III oder IV) bei Patienten in gutem Allgemeinzustand.

• Zur Behandlung des fortgeschrittenen anthrazyklin-resistenten Mammakarzinoms bei Patientinnen in gutem Allgemeinzustand.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Erwachsene:

Die übliche Dosis Vinorelbin beträgt 25 bis 30 mg/m²Körperoberfläche einmal wöchentlich.

Maximal tolerierte Dosis pro Anwendung: 35,4 mg/m² Körperoberfläche.

Maximal tolerierte Gesamtdosis pro Anwendung: 60 mg.

Bei Kombination mit anderen Zytostatika ist die exakte Dosierung Behandlungsprotokollen zu entnehmen, die sich in der Therapie der Erkrankung als wirksam erwiesen haben.

Nach vorheriger Verdünnung streng intravenös über ein Infusionssystem anwenden!

Eine intrathekale Gabe ist kontraindiziert.

Für Hinweise zur Verdünnung siehe Abschnitt 6.6 „Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung“.

Dosierungsänderungen

Die hämatologischen Parameter müssen während der Behandlung engmaschig überwacht werden. In einigen Fällen kann eine toxizitätsbedingte Modifzierung der Dosis notwendig sein (siehe Abschnitt 4.4).

Die pharmakokinetischen Daten von Vinorelbin sind bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Leberinsuffizienz nicht verändert. Trotzdem wird eine zurückhaltende Vorgehensweise mit einer Dosisreduktion um 1/3 und einer sorgfältigen Überwachung der hämatologischen Parameter bei Patienten mit einer schweren Leberinsuffizienz empfohlen, da die maximale Dosis, die bei dieser Patientengruppe verabreicht wurde, 20 mg/m² betragen hat.

Eine Änderung der Dosis bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist aus pharmakologischer Sicht nicht erforderlich, da Vinorelbin nur zu einem sehr geringen Teil über die Nieren ausgeschieden wird.

In klinischen Studien wurden keine relevanten Unterschiede bei älteren Patienten gefunden, doch kann eine erhöhte Empfindlichkeit einzelner älterer Patienten nicht ausgeschlossen werden.

Wirksamkeit und Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen wurden nicht untersucht.

Die Behandlungsdauer wird vom Arzt festgelegt, in Abhängigkeit vom Allgemeinzustand des Patienten und dem gewählten Behandlungsprotokoll.

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen Vinorelbin oder andere Vinca-Alkaloide

• Stillzeit

• schwere Infektionen (akut oder innerhalb der letzten 14 Tage)

• Neutropenie (<1500/mm³) oder Thrombozytopenie (<75.000/mm³).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Vinorelbin muss intravenös mit äußerster Sorgfalt gegeben werden: Vor Beginn der Infusion muss sichergestellt sein, dass die Injektionskanüle korrekt intravenös platziert ist. Gelangt Vinorelbin während der Infusion in das paravasale Gewebe, kann es zu einer starken Lokalreaktion kommen. In diesem Fall ist die Infusion sofort zu unterbrechen, die Vene mit isotonischer Kochsalzlösung nachzuspülen und die verbleibende Dosis nach Punktion einer anderen Vene zu geben. Im Fall eines Extravasats kann die intravenöse Gabe von Glucocorticoiden das Risiko einer Phlebitis verringern.

Dieses Arzneimittel sollte grundsätzlich nicht in Kombination mit abgeschwächten Lebendimpfstoffen angewendet werden.

Da die Knochenmarkdepression das mit der Gabe von Vinorelbin verbundene Hauptrisiko ist, sind bei der Behandlung engmaschige hämatologische Kontrollen notwendig (Bestimmung des Hämoglobingehaltes, der Anzahl von Leukozyten, Neutrophilen und Thrombozyten vor jeder neuen Anwendung).

Eine Neutropenie ist meistens die dosislimitierende Nebenwirkung. Diese Wirkung ist nicht kumulativ, hat ihre stärkste Ausprägung zwischen dem 7. und 14. Tag nach Anwendung und ist schnell reversibel innerhalb von 5-7 Tagen.

Bei einer Neutropenie (<1500/mm³) oder Thrombozytopenie (<75.000/mm³) sollte die Behandlung bis zur Normalisierung der Werte unterbrochen werden.

Zeigt der Patient Zeichen einer Infektion, soll eine sofortige Untersuchung erfolgen.

Bei Patienten mit einer ischämischen Herzerkrankung in der Vorgeschichte ist besondere Vorsicht geboten.

Eine Behandlung mit Vinorelbin sollte nicht gleichzeitig mit einer Strahlentherapie, bei der die Leber im bestrahlten Feld liegt, durchgeführt werden.

Eine Vinorelbintherapie gleichzeitig mit einer Strahlentherapie des Beckens, der Wirbelsäule oder der Röhrenknochen ist mit einer erhöhten Myelotoxizität verbunden. Das Gleiche gilt für eine vorhergehende Radiotherapie (<3 Wochen) der genannten Regionen.

Bei Langzeittherapie und bei Hochrisikopatienten sollten neurologische Untersuchungen (wenn nötig mit EMG) durchgeführt werden.

Vinorelbin kann erbgutschädigend wirken. Daher sollten Männer, die mit Vinorelbin behandelt werden, während und bis zu sechs Monate nach der Behandlung kein Kind zeugen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Bei einer Kombination von Vinorelbin und anderen Substanzen mit bekannter Knochenmarktoxizität ist eine Verstärkung der myelosuppressiven Wirkung wahrscheinlich.

Da CYP3A4 an der Metabolisierung von Vinorelbin wesentlich beteiligt ist, können Induktoren (z.B. Phenytoin, Rifampicin) oder Inhibitoren (z.B. Itraconazol, Ketoconazol) dieses Isoenzyms die Pharmakokinetik von Vinorelbin verändern.

Vinorelbin ist ein Substrat für P-Glycoprotein. Eine gleichzeitige Behandlung mit Inhibitoren oder Induktoren dieses Transportproteins kann die Vinorelbinkonzentration beeinflussen.

Die Kombination von Vinorelbin und Cisplatin zeigt keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen. Allerdings ist die Inzidenz einer Granulozytopenie bei kombinierter Anwendung von Cisplatin und Vinorelbin höher als bei einer Monotherapie mit Vinorelbin.

Es gibt Hinweise, dass 5-Fluorouracil-induzierte Mukosatoxizität durch Vinorelbin verstärkt werden kann, insbesondere, wenn 5-Fluorouracil in hohen Dosen und als Dauerinfusion in Kombination mit Folinsäure angewendet wird.

Die Kombination von hochdosiertem Vinorelbin mit Mitomycin C scheint in Einzelfällen zu Zeichen einer erhöhten Lungentoxizität (Bronchospasmen, Atemnot) zu führen, wofür eine allergische Genese diskutiert wird. Da Mitomycin C auch die potentielle Lungentoxizität anderer Vinca-Alkaloide gelegentlich verstärkt, ist bei gleichzeitiger Anwendung von Vinorelbin und Mitomycin C bei Patienten mit allergischer Prädisposition (Bronchialasthma, bekannte Allergien) eine besondere Vorsicht geboten.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Vinorelbin bei Schwangeren vor. In tierexperimentellen Reproduktionsstudien war Vinorelbin embryo- und fetoletal sowie teratogen (siehe Abschnitt 5.3). Dieses Arzneimittel sollte nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Die Mutter sollte über das Risiko für den Fötus informiert werden.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor und während der Therapie mit Vinorelbin cell pharm zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden. Tritt während der Behandlung eine Schwangerschaft ein, sollte die Patientin über die Risiken für das ungeborene Kind informiert und sorgfältig überwacht werden. Die Möglichkeit einer genetischen Beratung sollte ebenfalls in Betracht gezogen werden.

Vinorelbintartrat ist genotoxisch, daher wird auch bei Kinderwunsch nach einer Therapie eine genetische Beratung empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Vinorelbin in die Muttermilch übergeht. Vinorelbin cell pharm ist während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Bevor eine Behandlung mit Vinorelbin cell pharm begonnen wird, muss abgestillt werden.

Fruchtbarkeit

Vinorelbin kann erbgutschädigend wirken. Daher wird Männern, die mit Vinorelbin behandelt werden, empfohlen, während und bis zu 6 Monate nach Beendigung der Behandlung kein Kind zu zeugen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung eine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden. Vor der Behandlung sollte eine Beratung über eine Spermakonservierung in Betracht gezogen werden, da die Möglichkeit einer irreversiblen Unfruchtbarkeit aufgrund der Therapie mit Vinorelbin besteht.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Untersuchungen zur Auswirkung auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

4.8 Nebenwirkungen

Knochenmarktoxizität und gastrointestinale Symptome sind die häufigsten und bedeutsamsten Nebenwirkungen von Vinorelbin in Mono- und Kombinationstherapie.

Bei einer kombinierten Chemotherapie mit Vinorelbin mit anderen antineoplastischen Arzneimitteln muss beachtet werden, dass die angegebenen Nebenwirkungen häufiger und schwerer auftreten können als während und nach einer Monotherapie. Außerdem müssen die spezifischen Nebenwirkungen der anderen Arzneimittel berücksichtigt werden.

Häufigkeiten:

Sehr häufig (>1/10)

Häufig (>1/100 bis <1/10)

Gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100)

Selten (>1/10.000 bis <1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000), einschließlich gemeldeter Einzelfälle

Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Häufig: Infektionen
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Sehr häufig: Neutropenie, Anämie Häufig: Thrombozytopenie, febrile Neutropenie, neutropenische Sepsis mit möglicherweise tödlichem Ausgang
Erkrankungen des Immunsystems	Häufig: Allergische Reaktionen (Hautreaktionen, Atemwegsreaktionen)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Selten: Schwere Hyponatriämie Sehr selten: Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH)
Erkrankungen des Nervensystems	Sehr häufig: Obstipation (siehe auch „Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts”), Verlust der tiefen Sehnenreflexe Häufig: Parästhesie, neurosensorische und neuromotorische Erkrankungen, Guillain-Barré-Syndrom Selten: Schwäche in den unteren Extremitäten, paralytischer Ileus (siehe auch „Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts”)
Herzerkrankungen	Selten: Ischämische Herzerkrankung wie Angina pektoris, vorübergehende Veränderungen im Elektrokardiogramm, Myokardinfarkt
Erkrankungen der Atem­wege, des Brustraums und Mediastinums	Häufig: Dyspnoe, Bronchospasmen Selten: Interstitielle Lungenerkrankung
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Sehr häufig: Obstipation (siehe auch „Erkrankungen des Nervensystems”), Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Stomatitis, Ösophagitis, Anorexie Selten: Pankreatitis, paralytischer Ileus (siehe auch „Erkrankungen des Nervensystems”)
Leber- und Gallenerkrankungen	Sehr häufig: Anormale Leberfunktionswerte (Gesamt-Bilirubin erhöht, alkalische Phosphatase erhöht, Aspartat-Aminotrans­ferase erhöht, Alanin-Aminotransferase erhöht)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzell­gewebes	Sehr häufig: Alopezie Häufig: Hautreaktionen Selten: Generalisierte Hautreaktionen
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Häufig: Myalgie, Arthralgie Selten: Kieferschmerzen
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Häufig: erhöhte Kreatininwerte
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Sehr häufig: Müdigkeit, Fieber, Schmerzen an unterschiedlichen Stellen, Asthenie; Erythem, Schmerzen, Verfärbungen und/oder Phlebitis an der Injektionstelle Selten: Nekrose an der Injektionsstelle

Schweregrade (G) der Nebenwirkungen nach WHO-Klassifikation

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Infektionen können häufig auftreten, meistens aufgrund der Knochenmarkdepression.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Knochenmarkdepression ist die dosislimitierende Nebenwirkung, die sich hauptsächlich als Neutropenie manifestiert (G1: 9,7%; G2: 15,2%; G3: 24,3%, G4: 27,8%), innerhalb von 5 bis 7 Tagen reversibel und nicht kumulativ ist. Die Anzahl der Neutrophilen ist zwischen dem 7. und 14. Tag nach der Anwendung am niedrigsten.

Febrile Neutropenie und neutropenische Sepsis, in einigen Fällen (1,2%) mit einem tödlichen Ausgang, können auftreten.

Anämie (G1-2: 61,2%; G3-4: 7,4 % in der Monotherapie) und Thrombozytopenie (G1-2: 5,1%: G3-4: 2,5% in der Monotherapie) können auftreten, sind jedoch selten schwerwiegend.

Erkrankungen des Immunsystems

Allergische Reaktionen (Hautreaktionen, Atemwegsreaktionen) sind häufig.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Selten wurde über schwere Hyponatriämie und in sehr seltenen Fällen über dasSyndrom der inadäquaten Sekretion des antidiuretischen Hormons (SIADH) berichtet.

Erkrankungen des Nervensystems

Peripheres Nervensystem

Die neurologischen Störungen sind im Allgemeinen auf den Ausfall der tiefen Sehnenreflexe (G1: 17,2%; G2: 3,6%; G3: 2,6%; G4: 0,1%) beschränkt.

Schwere Parästhesien mit neurosensorischen und neuromotorischen Symptomen können auftreten (G2: 3,6%; G3: 2,6%; G4: 0,1%). Sehr selten wurde über das Auftreten eines Guillain-Barré-Syndroms berichtet.

Nach längerer Anwendung wurde über Schwäche in den unteren Extremitäten berichtet. Diese Symptome sind im Allgemeinen reversibel.

Autonomes Nervensystem

Das Hauptsymptom ist eine Obstipation (G1: 16,9%; G2: 4,9%; G3: 2%; G4: 0,7%), die selten zu einem paralytischen Ileus führt (siehe auch „Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts“). Die Inzidenz dieser Reaktionen kann erhöht sein, wenn Vinorelbin mit anderen Chemotherapeutika kombiniert wird.

Herzerkrankungen

Selten wurde über ischämische Herzerkrankung (Angina pektoris und/oder vorübergehende Veränderungen im Elektrokardiogramm, Myokardinfarkt) berichtet.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Wie bei anderen Vinca-Alkaloiden können bei einer Therapie mit Vinorelbin Dyspnoe und Bronchospasmen auftreten. Selten wurde über interstitielle Lungenerkrankungen berichtet, insbesondere bei Patienten, die eine Kombination von Vinorelbin mit Mitomycin erhielten.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Übelkeit und Erbrechen werden sehr häufig beobachtet (G1: 19,9%; G2: 8,3%). Schwere Übelkeit und starkes Erbrechen können häufig auftreten (G3: 1,9%; G4: 0,3%). Die Inzidenz von Übelkeit und Erbrechen kann erhöht sein, wenn Vinorelbin mit anderen Chemotherapeutika kombiniert wird. Die Häufigkeit kann durch eine antiemetische Therapie verringert werden.

Obstipation und paralytischer Ileus (siehe auch „autonomes Nervensystem“).

Nach Normalisierung der Darmtätigkeit kann die Behandlung fortgesetzt werden.

Stomatitis und Diarrhoe (G1: 7,6%; G2: 3,6%; G3: 0,7%; G4: 0,1%) und Ösophagitis können auftreten. Schwere Diarrhoe wurde gelegentlich beschrieben.

Anorexie wurde sehr häufig beobachtet (G1–2: 14%; G3: 1%).

Selten wurde über Fälle von Pankreatitis berichtet.

Leber- und Gallenerkrankungen

Eine vorübergehende Erhöhung der Leberwerte ohne klinische Symptome wurde berichtet: Gesamt-Bilirubin, alkalische Phosphatase, Aspartat-Aminotransferase, Alanin-Aminotransferase.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Alopezie in leichter Ausprägung kann häufig auftreten. Sie kann sich bei weiterer Behandlung verstärken (G1–2: 21%; G3–4: 4,1% in der Monotherapie). Vinorelbin kann häufig Hautreaktionen und in seltenen Fällen generalisierte Hautreaktionen auslösen.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Bei Patienten, die mit Vinorelbin behandelt wurden, wurde über Arthralgien einschließlich Kieferschmerzen und Myalgien berichtet.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig wurden erhöhte Blutkreatininwerte beobachtet.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Bei Patienten, die mit Vinorelbin behandelt wurden, können Müdigkeit, Asthenie, Fieber und Schmerzen an verschiedenen Stellen, z.B. thorakale Schmerzen und Tumorschmerzen, auftreten.

Reaktionen an der Injektionsstelle können Erytheme, brennende Schmerzen, eine Verfärbung der Vene und eine lokale Phlebitis (G1: 12,3%; G2: 8,2%; G3: 3,6%; G4: 0,1% in der Monotherapie) einschließen. Wie andere Vinca-Alkaloide hat Vinorelbin eine venenreizende Wirkung. In seltenen Fällen wurde eine lokale Nekrose aufgrund von Extravasaten beobachtet. Durch korrekte intravenöse Positionierung der Kanüle oder des Katheters sowie durch Bolusinjektion und eine gute Nachspülung der Vene kann diese Nebenwirkung begrenzt werden.

4.9 Überdosierung

Über versehentliche akute Überdosierung beim Menschen wurde berichtet. Es kommt dabei zu einer Knochenmarkhypoplasie bis hin zur Knochenmarkaplasie, auch in Verbindung mit Fieber und Infektionen. Ein paralytischer Ileus kann auch auftreten.

Da ein spezifisches Antidot nicht bekannt ist, sind bei jeder Überdosierung symptomatische Maßnahmen erforderlich. Zu diesen Maßnahmen zählen:

• Fortlaufende Kontrolle der Vitalzeichen und besonders sorgfältige Überwachung des Patienten.

• Tägliche Blutbildkontrollen, um die Notwendigkeit von Transfusionen, der Gabe von Wachstumsfaktoren bzw. einer intensiv-medizinischen Versorgung rechtzeitig zu erkennen und das Infektionsrisiko einschätzen zu können.

• Maßnahmen zur Vorbeugung und Behandlung eines paralytischen Ileus.

• Überwachung des Kreislaufsystems und Kontrolle der Leberfunktion.

Infektionsbedingte Komplikationen können mit Breitbandantibiotika behandelt werden, einparalytischer Ileus durch Dekompression über eine Sonde.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Vinca-Alkaloide und Analoga

ATC-Code: L01CA04

Vinorelbin ist eine antineoplastische Substanz aus der Gruppe der Vinca-Alkaloide. Vinorelbin unterscheidet sich von den anderen Vertretern dieser Substanzgrupe durch einen strukturell veränderten Catharantin-Anteil im Molekül. Vinorelbin wirkt auf das Tubulin-Mikrotubulussystem der Zelle. Vinorelbin verhindert die Polymerisation von Tubulin, wobei es sich vorzugsweise an mitotische Mikrotubuli anlagert. Axonale Mikrotubuli werden nur bei hohen Wirkstoffkonzentrationen beeinflusst. Die durch Vinorelbin induzierte Spiralisierung von Tubulin ist geringer ausgeprägt als bei Vincristin. Vinorelbin führt zu einer Blockierung der Mitose in der G₂-/M-Phase, wobei es in der Interphase oder der darauffolgenden Mitosephase zum Zelltod kommt.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die mittleren pharmakokinetischen Parameter wurden im Blut ermittelt.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen liegt bei 25,4 bis 40,1 l/kg und zeigt eine beträchtliche Gewebeverteilung an. Die Bindung an Plasmaproteine ist schwach (13,5%). Allerdings bindet Vinorelbin stark an Blutzellen, insbesondere an Thrombozyten (78%).

Vinorelbin reichert sich im Lungengewebe an. In einer Untersuchung an bioptisch gewonnenem Material war die Konzentration im Lungengewebe 300-mal höher als im Serum.

Im Zentralnervensystem wird Vinorelbin nicht nachgewiesen.

Intravenös verabreichtes Vinorelbin weist bis zu Dosen von 45 mg/m² eine lineare Pharmakokinetik auf.

Metabolismus

Vinorelbin wird vorwiegend durch CYP3A4, eine Isoform von Cytochrom P450, metabolisiert. Alle Metaboliten wurden identifiziert und mit Ausnahme von 4-O-Deacetylvinorelbin, dem Hauptmetaboliten im Blut, sind alle inaktiv. Glucoronidierung und Sulfatierung sind bei der Metabolisierung von Vinorelbin nicht beteiligt.

Elimination

Nach intravenöser Bolusinjektion oder Infusion beim Menschen wird Vinorelbin aus dem Blut triexponentiell eliminiert. Darauf folgt eine langsame Eliminationsphase mit einer langen terminalen Halbwertszeit. Die terminale Halbwertszeit beträgt durchschnittlich 40 Stunden.

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Die Blutclearance von Vinorelbin ist hoch (Bereich: 0,97–1,26 l/h/kg).

Die renale Elimination von unverändertem Vinorelbin ist gering (<20% der Dosis). Die biliäre Ausscheidung stellt sowohl für die Metaboliten als auch für unverändertes Vinorelbin (die hauptsächlich wiedergefundene Substanz) den vorherrschenden Eliminationsweg dar.

Besondere Patientengruppen

Patienten mit eingeschränkter Nieren- und Leberfunktion

Die Auswirkungen einer eingeschränkten Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von Vinorelbin wurden nicht untersucht. Aufgrund der geringen renalen Ausscheidung ist bei Patienten mit Niereninsuffizienz eine Dosisreduktion jedoch nicht erforderlich.

In einer ersten Studie wurde über die Auswirkungen einer eingeschränkten Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Vinorelbin berichtet. Diese Studie wurde an Mammakarzinom-Patientinnen mit Lebermetastasen durchgeführt und hat ergeben, dass es erst bei einer Beteiligung der Leber von über 75% zu einer Veränderung der durchschnittlichen Clearance von Vinorelbin kommt. Bei Karzinom-Patienten mit hepatischer Dysfunktion wurde eine dosisangepasste Pharmakokinetik-Studie der Phase 1 durchgeführt: 6 Patienten mit mäßiger hepatischer Dysfunktion (Bilirubin <2x UNL und Transaminasen <5x UNL) wurden mit bis zu 25 mg/m² behandelt, und 8 Patienten mit schwerer hepatischer Dysfunktion (Bilirubin >2x UNL und/oder Transaminasen >5x UNL) erhielten bis zu 20 mg/m². In diesen beiden Patientenuntergruppen entsprach die mittlere Gesamtclearance derjenigen von Patienten mit normaler Leberfunktion. Daraus lässt sich schließen, dass die Pharmakokinetik von Vinorelbin bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Leberfunktionsstörung nicht beeinträchtigt ist. Trotzdem wird im Fall einer schweren Leberfunktionsstörung als konservative Vorgehensweise eine Verminderung der Dosis um ein Drittel und eine engmaschige Überwachung der hämatologischen Parameter empfohlen, da die in dieser Patientenuntergruppe verabreichte Höchstdosis 20 mg/m² betragen hat.

Es wurde ein enger Zusammenhang zwischen der Konzentration im Blut und der Verminderung von Leukozyten bzw. Neutrophilen gezeigt.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute und chronische Toxizität

Bei Untersuchungen zur akuten und chronischen Toxizität zeigt sich bei mehreren Tierarten eine dosisabhängige Myelotoxizität, die sich auf alle Zellen des Knochenmarks auswirken kann. Gleichzeitig kann eine Atrophie der Lymph- und Milzfollikel auftreten. Bei hohen Dosierungen kann es im Tierversuch zum Ansteigen der Leberenzyme als Anzeichen einer Hepatotoxizität kommen.

Bei paravenöser Verabreichung zeigt sich eine ausgeprägte Gewebetoxizität.

Zur kardiovaskulären Verträglichkeit der Vinca-Alkaloide sind aus der Literatur mit niedriger Inzidenz Ereignisse wie Angina pectoris und Myokardinfarkt bekannt. In EKG-Studien an Hunden wurden unter Vinorelbin wie bei anderen Vinca-Alkaloiden leichte Repolarisationsstörungen im EKG festgestellt. In einer Untersuchung über 39 Wochen an Primaten bei wiederholter Gabe von Vinorelbin sind keine Auswirkungen auf das kardiovaskuläre System festgestellt worden.

Symptome einer Überdosierung zeigen sich bei den Versuchstieren als Piloarrektion, Verhaltensabnormalitäten (Erschöpfung, Schläfrigkeit), Lungenschäden, Gewichtsverlust und mehr oder weniger stark ausgeprägte Knochenmarkhypoplasie.

Mutagenes und karzinogenes Potential

Die Interaktion von Vinorelbin mit dem Spindelapparat während der Mitose kann zu einer Fehlverteilung von Chromosomen führen. Vinorelbin induzierte im Tierversuch Aneuploidien sowie Polyploidien in Dosierungen, die auch therapeutisch eingesetzt werden. Es ist davon auszugehen, dass Vinorelbin auch im Menschen mutagene Wirkungen (Induktion von Aneuploidien und Polyploidien) auslösen kann.

Die Kanzerogenitätsstudien wurden nach einem speziellen Protokoll durchgeführt, um eine hohe Mortalitätsrate durch die bekannten toxischen Wirkungen der Substanz und schwere Läsionen zu vermeiden. Das Ergebnis dieser Studien war negativ.

Reproduktionstoxizitätsstudien

Vinorelbin erwies sich im Tierversuch an Ratten und Kaninchen als embryo- und fetoletal sowie teratogen.

Nach perinataler und postnataler Applikation zeigte sich bei Ratten nach intravenösen Dosen von 1,0 mg/kg alle drei Tage eine verzögerte Gewichtsentwicklung der Nachkommen bis zur 7. Lebenswoche.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Wasser für Injektionszwecke

Schutzgas: Stickstoff

6.2 Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre.

Verdünnte Lösung:

Die chemische und physikalische Stabilität der Infusionslösung wurde über 24 Stunden nachgewiesen, wenn Vinorelbin cell pharm mit 0,9%iger Natriumchlorid-Injektionslösung (9 mg/ml) oder 5%iger Glucose-Injektionslösung (50 mg/ml) in Plastikflaschen (bestehend aus Polyolefinen z.B. Macoflex^® N) oder Neutralglasflaschen auf eine Konzentration von 0,2 mg/ml – 2mg/ml Vinorelbin verdünnt wurde. Stabilität wurde bei Lagerung bei Raumtemperatur und bei 2°C-8°C und vor Licht geschützt gezeigt.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden. Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich. Die Aufbewahrung sollte normalerweise 24 Stunden bei 2°C bis 8°C nicht überschreiten, es sei denn, die Verdünnung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen statt gefunden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2°C – 8°C).

Nicht einfrieren.

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5 Art und Inhalt der Behältnisse

Durchstechflaschen aus Klarglas (Glasklasse I) mit einem grauen Brombutylgummistopfen.

Packungsgrößen: 1 Durchstechflasche mit 1 ml oder 5 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Hinweise zur Verdünnung

250 ml 0,9%ige Natriumchlorid-Injektionslösung (9 mg/ml) oder 5%ige Glucose-Injektionslösung (50 mg/ml) als Infusionslösung in Glasflaschen zubereiten. Davon 50-100 ml als Vorlauf intravenös infundieren.

Es können hierfür auch vorgefertigte Lösungen wie Macoflex^® N 0,9%ige Natriumchloridlösung oder Macoflex^® N 5%ige Glucoselösung in Beuteln verwendet werden. Vinorelbin cell pharm kann auch mit diesen Infusionslösungen verdünnt werden.

Die verdünnte Lösung ist als Kurzinfusion innerhalb von 6-10 Minuten zu verabreichen. Nach der Infusion muss die Vene mit der restlichen Infusionslösung gut nachgespült werden.

Die Herstellung und Verabreichung von Vinorelbin cell pharm sollte nur durch geübtes Personal erfolgen. Ein geeigneter Augenschutz sowie Einmalhandschuhe, eine Gesichtsmaske und eine Einmalschürze sollten getragen werden.

Verschüttete und ausgelaufene Flüssigkeit muss aufgewischt werden.

Jeglicher Kontakt mit den Augen muss strengstens vermieden werden. Nach Augenkontakt ist sofort eine gründliche Spülung isotonischer Natriumchloridlösung vorzunehmen.

Nach Abschluss der Arbeiten sollten alle exponierten Oberflächen gründlich gereinigt und Hände und Gesicht gewaschen werden.

Vinorelbin cell pharm hat einen gelblichen Farbton. Die Farbintensität kann variieren, dies hat aber keinen Einfluss auf die Qualität.

Vor Beginn der Infusion muss sichergestellt sein, dass die Injektionskanüle korrekt in der Vene platziert ist. Wenn Vinorelbin cell pharm während der intravenösen Verabreichung in das umgebende Gewebe gelangt, kann es zu einer erheblichen Reizung kommen. In diesem Fall sollte die Infusion gestoppt und der Rest der Dosis in eine andere Vene verabreicht werden. Durch umgehende intravenöse Glucocorticoide kann das Risiko einer Phlebitis verringert werden.

Nach der Infusion von Vinorelbin cell pharm muss die Vene sorgfältig mit Kochsalzlösung gespült werden (siehe Abschnitt 4.2).

Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. Inhaber der Zulassung

cell pharm GmbH

Theodor-Heuss-Str. 52

61118 Bad Vilbel

Telefon: 0 61 01 / 30 42-0

Telefax: 0 61 01 / 30 42-11

8. Zulassungsnummer

65614.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

06. August 2008

10. Stand der Information

November 2008

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig