Document: 01.02.2008   Fachinformation (deutsch) change

• 01.07.2014   Fachinformation (deutsch)
• 01.02.2008   Fachinformation (deutsch)

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^{Fachinformation}

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Vinorelbin Hospira 10 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Vinorelbin 10 mg/ml (als Tartrat)

1 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 10 mg Vinorelbin (als Tartrat)

5 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthalten 50 mg Vinorelbin (als Tartrat)

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Klare, farblose oder blassgelbe Lösung.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Vinorelbin ist angezeigt zur Behandlung von:

• Nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom (Stadium 3 oder 4).

• Als Monotherapie bei Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs
  (Stadium 4), bei denen eine Behandlung mit einer anthrazyklin- oder taxanhaltigen Chemotherapie versagt hat oder nicht angezeigt ist.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Nur zur intravenösen Infusion.

Vinorelbin Hospira sollte in Zusammenarbeit mit einem in der Zytostatika-Therapie erfahrenem Arzt angewendet werden. Die Anwendung zur intrathekalen Gabe ist kontraindiziert.

Hinweise zur Anwendung und Handhabung, siehe 6.6.

Vinorelbin Hospira kann als langsamer Bolus (5-10 Minuten) nach Verdünnung in 20-50 ml physiologischer Kochsalzlösung oder 50 mg/ml (5%) Glucoselösung oder als Kurzinfusion (20-30 min) nach Verdünnung in 125 ml physiologischer Kochsalzlösung oder 50 mg/ml (5 %) Glucoselösung Lösung gegeben werden. Im Anschluss an die Gabe sollte eine Infusion mit physiologischer Kochsalzlösung durchgeführt werden, um die Vene zu spülen.

Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom: Als Monotherapie beträgt die normale Dosis 25-30mg/m² einmal wöchentlich. Im Rahmen der Polychemotherapie kann die normale Dosis mit 25‑30 mg/m² beibehalten werden bei gleichzeitiger Reduzierung der Anwendungshäufigkeit auf z.B. Tag 1 und 5 alle drei Wochen oder Tag 1 und 8 alle drei Wochen, entsprechend dem verwendeten Protokoll.

Fortgeschrittener oder metastasierter Brustkrebs: Die normale Dosis beträgt 25‑30 mg/m² einmal wöchentlich.

Die maximal tolerable Dosis pro Gabe beträgt 35,4 mg/m² Körperoberfläche.

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern wurde nicht untersucht.

Bei Patienten mit schwerer eingeschränkter Leberfunktion ist Vorsicht geboten und es wird eine engmaschige Kontrolle der hämatologischen Parameter empfohlen. Die Dosis ist entsprechend zu reduzieren (siehe 4.4 und 5.2).

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich (siehe 5.2).

4.3 Gegenanzeigen

• Die intrathekale Gabe ist kontraindiziert.

• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Vinorelbin oder andere Vinkaalkaloide.

• Neutrophile Granulozyten <1.500/mm³ oder schwere bestehende oder vorangegangene Infektion (innerhalb von 2 Wochen).

• Thrombozyten unter 75.000/mm³.

• Schwangerschaft.

• Stillen ist während der Behandlung mit Vinorelbin zu unterbrechen (siehe Abschnitt 4.6).

• Schwere Leberfunktionsstörungen, die nicht in Zusammenhang mit der Tumorerkrankung stehen.

• Frauen im gebärfähigen Alter, die keine sicheren Verhütungsmaßnahmen treffen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

• In Verbindung mit einer Gelbfieberimpfung (siehe Abschnitt 4.5.)

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Ausschließlich zur intravenösen Anwendung.

Während der Behandlung sind engmaschige Untersuchungen zur Kontrolle der hämatologischen Parameter durchzuführen (Bestimmung des Hämoglobinspiegels und der Anzahl der Leukozyten, Neutrophilen und Thrombozyten vor jeder erneuten Infusion), da die Hemmung des hämatopoetischen Systems das Hauptrisiko der Behandlung mit Vinorelbin darstellt.

• Die nicht kumulative Neutropenie mit Nadir zwischen Tag 7 und 14 bei rascher Reversibilität innerhalb von 5-7 Tagen ist die wichtigste dosislimitierende Nebenwirkung. Wenn der Wert der neutrophilen Granulozyten unter 1.500/mm³ und/oder der Wert der Thrombozyten unter 75.000/mm³ fällt, sollte die Behandlung bis zur Erholung des Knochenmarks verschoben werden.

• Wenn der Patient Anzeichen oder Symptome zeigt, die auf eine Infektion hinweisen, ist eine sofortige Untersuchung angezeigt.

• Besondere Vorsicht ist geboten bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit in der Vorgeschichte.

• Die klinische Relevanz einer verminderten Eliminationsleistung der Leber für Arzneimittel wurde nicht bestimmt. Daher kann keine genaue Dosisempfehlung gegeben werden. Jedoch betrug in der Pharmakokinetikstudie bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung die höchste gegebene Dosis 20 mg/m² (siehe Abschnitt 5.3). Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung ist Vorsicht geboten und eine engmaschige Kontrolle der hämatologischen Parameter ist erforderlich.

• Vinorelbin Hospira sollte nicht gleichzeitig mit einer Strahlentherapie, die die Leber in das Bestrahlungsfeld einschließt, gegeben werden.

• Vinorelbin Hospira darf nicht in Kontakt mit denden Augen kommen; es besteht das Risiko schwerer Irritationen und sogar das Auftreten von Hornhautulzera, wenn die Substanz unter Druck verspritzt wird. Sollte dieses passieren, spülen Sie das Auge sofort mit normaler Kochsalzlösung und kontaktieren Sie den Augenarzt.

• Starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 können die Vinorelbinspiegel beeinflussen, deshalb ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen).

• Dieses Arzneimittel wird generell nicht in Kombination mit attenuierten Lebendimpfstoffen empfohlen.

• Informationen zu Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität siehe Abschnitt 4.6.

• Zur Vermeidung des Risikos von Bronchospasmen ist speziell bei der Kombinationsbehandlung mit Mitomycin C eine entsprechende Prophylaxe in Betracht zu ziehen. Ambulant therapierte Patienten müssen dahingehend unterrichtet werden, bei Atemnot einen Arzt aufzusuchen.

• Wegen der nur geringen renalen Ausscheidung liegen keine pharmakokinetischen Gründe für eine Dosisreduktion bei Patienten mit Niereninsuffizienz vor.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die Kombination von Vinorelbin mit anderen als myelotoxisch bekannten Arzneimitteln erhöht die Wahrscheinlichkeit des Auftretens von myelosuppressiven Nebenwirkungen.

CYP3A4 ist das wichtigste am Abbau von Vinorelbin beteiligte Enzym, und die Kombination mit einem Wirkstoff, das dieses Isoenzym induziert (z.B. Phenytoin, Phenobarbital, Rifampicin, Carbamazepin, Hypericum perforatum) oder hemmt (z.B. Itrakonazol, Ketokonazol, HIV Proteaseinhibitoren, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, Nefazodon) kann die Konzentration von Vinorelbin beeinflussen (siehe Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung). Vinorelbin ist ein Substrat des P-Glycoproteins und die gleichzeitige Behandlung mit anderen Arzneimittelen, die dasselbe Transportprotein hemmen (z.B. Ritonavir, Clarithromycin, Cyclosporin, Verapamil, Chinidin) oder induzieren (siehe o.g. Auflistung der CYP3A4 Induktoren), kann die Konzentration von Vinorelbin beeinflussen.

Die Kombination Vinorelbin-Cisplatin (eine sehr gebräuchliche Kombination) zeigt keine Wechselwirkungen hinsichtlich der pharmakologischen Parameter von Vinorelbin. Jedoch wird über eine höhere Inzidenz von Granulozytopenien bei Patienten, die mit einer Kombinationstherapie behandelt werden, im Vergleich zu Patienten, die Vinorelbin als Monotherapie erhalten, berichtet.

Die gleichzeitige Verabreichung von Vinkaalkaloiden und Mitomycin C kann das Risiko für Bronchospasmen erhöhen (siehe auch Abschnitt 4.4, 4.8).

Aufgrund des erhöhten Thromboserisikos bei einer Tumorerkrankung wird häufig eine Behandlung mit Antikoagulanzien durchgeführt. Die hohe intraindividuelle Schwankung der Gerinnungsfähigkeit während der Krankheit und die Möglichkeit einer Wechselwirkung zwischen oralen Antikoagulanzien und antineoplastischer Chemotherapie erfordert zusätzliche häufige Kontrollen der INR (International Normalised Ratio) bei Patienten mit oraler Antikoagulanzien-Therapie.

Die Gelbfieberimpfung ist aufgrund des potentiellen Risikos einer tödlichen systemischen Impferkrankung kontraindiziert.

Die gleichzeitige Anwendung attenuierter Lebendimpfstoffe (außer Gelbfieber) wird aufgrund des Risikos einer systemischen, möglicherweise tödlich verlaufenden Impferkrankung nicht empfohlen. Das Risiko ist erhöht bei Patienten, die bereits durch ihre Grunderkrankung immunsupprimiert sind. Soweit verfügbar, sind inaktivierte Impfstoffe zu verwenden (Poliomyelits).

Phenytoin: Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen. Es besteht das Risiko einer Exazerbation der Krampfanfälle als Folge einer Abnahme der gastrointestinalen Phenytoinresorption, oder das Risiko einer Zunahme der Toxizität, oder Abnahme der Wirksamkeit von Vinorelbin aufgrund der Zunahme des hepatischen Metabolismus von Phenytoin.

Itraconazol: Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen wegen der möglicherweise erhöhten Neurotoxizität.

Cyclosporin, Tacrolimus: Eine exzessive Immunsuppression mit dem Risiko einer lymphoproliferativen Erkrankung muss in Betracht gezogen werden.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt nur unzureichende Daten über die Anwendung von Vinorelbin bei schwangeren Frauen. In Reproduktionsstudien an Tieren war Vinorelbin embryo- und fetoletal und teratogen. Während der Schwangerschaft sollte dieses Mediakment nicht verwendet werden. Frauen im gebährfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Vinorelbin Hospira zuverlässige Verhütungsmaßnahmen treffen und ihren Arzt informieren, wenn sie schwanger werden. Wenn eine Schwangerschaft während der Behandlung eintritt ist die Patientin über das Risiko für das ungeborene Kind aufzuklären und sorgfältig zu überwachen. Die Möglichkeit einer genetischen Beratung ist in Erwägung zu ziehen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Vinorelbin in die Muttermilch übertritt. Das Stillen ist daher vor Behandlungsbeginn mit Vinorelbin Hospira zu beenden.

Fertilität

Vinorelbin kann genotoxische Wirkungen haben. Deshalb wird Männern geraten, die mit Vinorelbin behandelt werden, während und bis zu 6 Monate (Minimum 3 Monate) nach Absetzen kein Kind zu zeugen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen eine sichere Verhütungsmethode während der Behandlung anwenden. Über die Konservierung von Spermien sollte vor Beginn der Behandlung nachgedacht werden, da die Möglichkeit der irreversiblen Infertilität unter der Therapie mit Vinorelbin besteht.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt.

4.8 Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen, über die häufiger als in Einzelfällen berichtetet wurde, sind nachstehend nach Organsystem und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeit ist unter Verwendung folgender Konvention definiert: Sehr häufig (>1/10); häufig (>1/100, <1/10); gelegentlich (>1/1.000, <1/100); selten (>1/10.000, <1/1.000); sehr selten (<1/10.000), einschließlich gemeldeter Einzelfälle.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen:

Häufig:

Infektion

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

Sehr häufig:	Neutropenie, Anämie.
Häufig:	Thrombozytopenie, febrile Neutropenie, neutropenische Sepsis mit potenziell tödlichem Ausgang.

Erkrankungen des Immunsystems:

Häufig:

Allergische Reaktionen (Hautreaktionen, Respirationsstörungen).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:

Selten:	Hyponatriämie
Sehr Selten:	Inadäquate Sekretion des Antidiuretischen Hormons (SIADH).

Erkrankungen des Nervensystems:

Sehr häufig:	Obstipation (siehe auch „Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes“), Verlust der tiefen Sehnenreflexe.
Häufig:	Parästhesie mit sensorischen und motorischen Symptomen, Guillain-Barré Syndrom.
Selten:	Schwäche der unteren Extremitäten, paralytischer Ileus (siehe auch „Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes“).

Herzerkrankungen:

Selten:

Koronare Herzerkrankung wie Angina Pectoris, EKG-Veränderungen, Myokardinfarkt.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:

Häufig:	Dyspnoe und Bronchospasmus.
Selten:	Interstitielle Lungenerkrankung.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Sehr häufig:	Obstipation (siehe auch „Erkrankungen des Nervensystems“), Übelkeit, Erbrechen, Diarrhöe, Stomatitis, Ösophagitis, Anorexie.
Selten:	Pankreatitis, paralytischer Ileus (siehe auch „Erkrankungen des Nervensystems“).

Leber- und Gallenerkrankungen:

Sehr häufig:

Veränderte Leberfunktionswerte (erhöhtes Gesamtbilirubin, erhöhte alkalische Phosphatase, erhöhte Aspartat-Aminotransferase, erhöhte Alanin-Aminotransferase).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Sehr häufig:	Alopezie
Häufig:	Hautreaktionen

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:

Sehr häufig:	Myalgie, Arthralgie.
Selten:	Schmerzen im Kiefergelenk.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege:

Häufig:

Erhöhtes Kreatinin.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Sehr häufig:	Müdigkeit, Fieber, Schmerzen an verschiedenen Stellen, Asthenie, Erythem an der Injektionsstelle, Schmerz an der Injektionsstelle, Verfärbung an der Injektionsstelle, Phlebitis an der Injektionsstelle.
Selten:	Nekrose an der Injektionsstelle.

Toxizitätsgrade (G) gemäß WHO Klassifikation.

Infektionen und Infestationen

Infektionen können häufig auftreten, hauptsächlich wegen der Knochenmarksuppression.

Erkrankungen des Blutes und Lymphsystems

Knochenmarkdepression mit hauptsächlich Neutropenie (G3: 24,3%: G4: 27,8%), die innerhalb von 5-7 Tagen reversibel und nicht kumulativ ist.

Febrile Neutropenie und neutropenische Sepsis mit in manchen Fällen (1,2 %) fatalem Ausgang.

Anämie (G3-4: 7,4 %), Thrombozytopenie (G3-4: 2,5 %) kann auftreten, selten jedoch schwer.

Erkrankungen des Immunsystems

Allergische Reaktionen (Hautreaktionen, Respirationsstörungen).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:

Über schwere Hyponatriaemie und das Syndrom der inadäquaten Sekretion des Antidiuretischen Hormons (SIADH) wurde berichtet.

Erkrankungen des Nervensystems:

Neurologische Nebenwirkungen (G3: 2,6%; G4: 0,1% einschließlich Verlust der tiefen Sehnenreflexe). Sehr selten Guillain-Barré Syndrom.

Kraftminderung in den unteren Extremitäten nach längerer Behandlung.

Paraesthesien mit sensorischen und motorischen Symptomen (G3-4: < 3%). Diese Symptome sind üblicherweise reversibel nach Absetzen der Therapie.

Auswirkungen auf das autonome Nervensystem, die intestinale Parese und Obstipation verursachen. Selten schreiten diese bis zu einem paralytischen Ileus fort (< 3%). Siehe auch “Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes“.

Herzerkrankungen:

Koronare Herzerkrankung (Angina pectoris und/oder transiente EKG-Veränderungen, Myokardinfarkt).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:

Dyspnoe und Bronchospasmus können unter der Behandlung mit Vinorelbin auftreten, wie auch unter anderen Vinkaalkaloiden. Selten wurde über interstitielle Pneumopathie berichtet, dies insbesondere bei Patienten mit einer Kombinationstherapie aus Vinorelbin und Mitomycin C.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Stomatitis (G1: 7.6%, G2: 3.6%, G3: 0.7%, G4: 0.1% mit Vinorelbin als Monotherapie) und Ösophagitis. Übelkeit und Erbrechen (G1: 19.9%, G2: 8.3%, G3: 1.9%, G4: 0.3%). Eine antiemetische Therapie vermindert diese Nebenwirkungen.

Hauptsymptom ist die Obstipation(G3-4: 2,7%), welche selten in einen paralytischen Ileus übergeht mit Vinorelbin als Monotherapie und in Kombination mit anderen Chemotherapeutika (G3-4: 4,1%). Diarrhöe, üblicherweise mild bis mäßig, kann auftreten.

Beim paralytischen Ileus kann die Behandlung wieder aufgenommen werden, wenn eine normale gastrointestinale Funktion wieder hergestellt ist. Über Pankreatitis wurde berichtet. Anorexie (G1-2:14%, G3:1%).

Leber- und Gallenerkrankungen:

Über vorübergehende Erhöhungen der Leberwerte (G1-2) ohne klinische Symptome wurde berichtet (Bilirubin, Alkalische Phosphatase, ASAT in 27,6% and ALAT in 29,3%).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Alopezie, üblicherweise gering ausgeprägt, kann auftreten (G3-4: 4,1% mit Vinorelbin als Monotherapie).

Über allgemeine Hautreaktionen wie Hautausschlag, Pruritis, Urtikaria und Erythem der Hände und Füße unter Vinorelbin wurde berichtet.

Skelettmuskulatur- und Bindegewebserkrankungen:

Arthralgie einschließlich Kieferschmerzen und Myalgie.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Über erhöhtes Serum-Kreatinin wurde berichtet.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Wie auch andere Vinkaalkaloide kann Vinorelbin eine mäßige Venenreizung hervorrufen.

Müdigkeit, Fieber, Schmerzen an verschiedenen Stellen, einschließlich Brustschmerz und Schmerz am Ort des Tumors wurden von Patienten angegeben, die mit Vinorelbin behandelt wurden. Reaktionen an der Injektionsstelle können Erythem, brennender Schmerz, Verfärbung der Vene und lokale Phlebitis umfassen (G3: 3,6%; G4: 0,1% mit Vinorelbin als Monotherapie).

Lokale Nekrose wurde beobachtet. Ein korrektes Platzieren der intravenösen Kanüle oder des Katheters und ein freier Venendurchfluss können diese Effekte begrenzen.

4.9 Überdosierung

Überdosierungen können eine schwere Knochenmarksuppression mit Fieber und Infektion hervorrufen; auch wurde über paralytischen Ileus berichtet. Eine symptomatische Therapie mit Bluttransfusionen und Breitbandantibiotika wird empfohlen. Ein spezifisches Antidot steht nicht zur Verfügung.

Da es kein spezifisches Antidot für intravenös gegebenes Vinorelbin gibt, sind im Falle einer Überdosierung symptomatische Maßnahmen erforderlich, z.B.:

• kontinuierliche Prüfung der Vitalfunktionen und sorgfältige Überwachung des Patienten

• tägliche Blutbildkontrollen zur Erkennung der Notwendigkeit von Bluttransfusionen und Gabe von Wachstumsfaktoren, sowie zur Erkennung der Notwendigkeit einer intensivmedizinischen Behandlung zur Verminderung des Infektionsrisikos.

• Maßnahmen zur Prophylaxe oder Therapie eines paralytischen Ileus

• Überwachung des Kreislaufes und der Leberfunktion

• die Therapie mit Breitbandantibiotika kann im Falle von Komplikationen aufgrund von Infektionen notwendig sein

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel (Vinkaalkaloide), ATC-Code: L01C A04

Vinorelbin ist ein zytostatisches Arzneimittel aus der Familie der Vinkaalkaloide.

Vinorelbin hemmt die Tubulinpolymerisation und bindet vorzugsweise an mitotische Mikrotubuli, die axonalen Mikrotubuli werden nur bei hohen Konzentrationen beeinflusst. Die Induktion der Tubulinspiralisierung ist geringer als die unter Vincristin. Vinorelbin blockiert die Mitose im G2-M-Stadium und löst den Zelltod in der Interphase oder nach der Mitose aus.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach intravenöser Gabe ist das Konzentrations-Zeitprofil im Blut durch eine dreifach exponentielle Eliminationskurve charakterisiert. Die terminale Halbwertszeit beträgt im Durchschnitt 40 Stunden. Die Clearance im Blut ist hoch und nahe am hepatischen Blutfluss und beträgt im Durchschnitt 0,72 l/h/kg (Intervall: 0,32-1,26 l/h/kg), während das Verteilungsvolumen im steady state mit im Durchschnitt 21,2 l/kg groß ist und Zeichen einer ausgedehnten Gewebeverteilung aufweist.

Es besteht eine schwache Plasmaeiweißbindung (13,5%), jedoch eine starke Bindung an Blutzellen, speziell an die Plättchen (78%).

Die pharmakokinetischen Eigenschaften nach intravenöser Gabe von Vinorelbin erwiesen sich bis zu einer Dosierung von 45 mg/m² als linear.

Vinorelbin wird hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert mit dem Hauptmetaboliten 4-O-Deacetylvinorelbin.

Die renale Ausscheidung ist gering (<20% der Dosis) und besteht hauptsächlich aus der Ausgangssubstanz.

Die Ausscheidung über die Galle ist der wichtigste Eliminationsweg, sowohl für die Metaboliten als auch für das unveränderte Vinorelbin.

Die Auswirkungen einer eingeschränkten Nierenfunktion auf die Verteilung von Vinorelbin wurden nicht untersucht, wegen der geringen renalen Ausscheidung ist eine Dosisreduktion jedoch nicht erforderlich.

Bei Patienten mit Lebermetastasen traten Veränderungen der mittleren Vinorelbin-Clearance erst auf, wenn mehr als 75% der Leber befallen waren.

Bei 6 an Krebs erkrankten Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung (Bilirubin <2 x obere Normgrenze und Aminotransferasen <5 x obere Normgrenze), die mit bis zu 25 mg/m² behandelt wurden, und bei 8 weiteren an Krebs erkrankten Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Bilirubin > 2 x obere Normgrenze und/oder Aminotransferasen > 5 x obere Normgrenze), die mit bis zu 20 mg/m² behandelt wurden, war die mittlere Gesamtclearance in beiden Gruppen ähnlich der bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Diese Daten sind möglicherweise jedoch nicht repräsentativ für Patienten mit verminderter Eliminationskapazität für Arzneimittel, deshalb ist Vorsicht angeraten bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung und eine engmaschige Kontrolle der Blutwerte ist erforderlich (siehe Abschnitte 4.2
und 4.4).

Eine enge Beziehung zwischen der Exposition im Blut und der Reduktion der Leukozyten oder polynukleären Leukozyten wurde nachgewiesen.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Mutagenes und karzinogenes Potential:

In Tierstudien rief Vinorelbin Aneuploidie und Polyploidie hervor. Es ist anzunehmen, dass Vinorelbin auch bei Menschen genotoxische Wirkungen verursachen kann (Induktion von Aneuploidie und Polyploidie). Die Ergebnisse zum karzinogenen Potenzial bei Mäusen und Ratten waren negativ, jedoch wurden nur niedrige Dosen untersucht.

Reproduktions-Toxizitäts-Studien:

In Tierstudien wurden Auswirkungen auf die Reproduktion gesehen, jedoch in subtherapeutischen Dosen. Embryo- und Fetotoxizität wurden gesehen wie eine intrauterine Wachstumsverzögerung und eine verspätete Ossifikation. Teratogenität (Fusion der Wirbelkörper, fehlende Rippen) wurden bei mütterlicherseits toxischen Dosen beobachtet. Zusätzlich waren die Spermatogenese sowie die Sekretion der Prostata und der Samenbläschen herabgesetzt, die Fruchtbarkeit bei Ratten jedoch nicht vermindert.

Sicherheitspharmakologie:

An Hunden und Affen durchgeführte Studien zur pharmakologischen Sicherheit ergaben keine Nebenwirkungen auf das Herzkreislaufsystem.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstige Bestandteile

Wasser für Injektionszwecke.

6.2 Inkompatibilitäten

• Vinorelbin Hospira darf nicht mit alkalischen Lösungen verdünnt werden (Gefahr der Ausfällung).

• Vinorelbin Hospira darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Originalverpackung:2 Jahre

Haltbarkeit nach Verdünnung:

Nach Verdünnung mit physiologischer Kochsalzlösung oder 50 mg/ml (5%) Glucoselösung wurde die chemische und physikalische Stabilität für die verdünnte Lösung unter Anwendung in PVC-Beuteln und Polypropylen‑Spritzen für 8 Tage bei 2-8°C unter Lichtschutz gezeigt. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Lösung sofort verwendet werden. Falls sie nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer der Aufbewahrung unter Anwendung und die Bedingungen der Aufbewahrung vor der Anwendung verantwortlich, die normalerweise nicht mehr als 24 Stunden bei 2°C - 8°C betragen soll, es sei denn, die Verdünnung wurde unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen durchgeführt.

6.4 Besondere Vorsichtshinweise für die Aufbewahrung

Originalverpackung:Im Kühlschrank lagern (2°C - 8°C). Nicht einfrieren. Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Lagerungsbedingungen des verdünnten Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Klarglas Typ I Durchstechflasche mit Butylstopfen, mit oder ohne schützender Plastikumhüllung (ONCO-TAIN®).

Packungsgrößen: 1 ml, 10x1ml, 5 ml und 10x5ml.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtshinweise für die Beseitigung

Nur ausgebildetes Personal sollte die Zubereitung und Verabreichung von Vinorelbin Hospira durchführen. Geeignete Schutzausstattung, Einmalhandschuhe, Gesichtsmaske und Einmalschürze müssen getragen werden.

Verschüttungen und Leckagen müssen aufgewischt werden.

Jeder Kontakt mit dem Auge muss strikt vermieden werden. Eine sofortige Augenspülung mit physiologischer Kochsalzlösung ist durchzuführen, falls irgendein Kontakt stattgefunden hat.

Nach Fertigstellung muss jede mit der Zubereitung in Berührung gekommene Fläche gründlich gereinigt und Hände und Gesicht gewaschen werden.

Es gibt keine Inkompatibilitäten zwischen Vinorelbin Hospira und Klarglas-Durchstechflaschen, PVC- oder Vinylacetat‑Beuteln oder Infusionssystemen mit PVC-Schläuchen.

Vinorelbin Hospira kann als langsamer Bolus (5-10 Minuten) nach Verdünnung entweder in 20-50 ml physiologischer Kochsalzlösung oder 50 mg/ml (5%) Glukoselösung gegeben werden, oder als Kurzinfusion (20-30 Minuten) nach Verdünnung in 125 ml physiologischer Kochsalzlösung oder 50 mg/ml (5%) Glukoselösung. Nach Anwendung ist jeweils eine Spülung der Vene mit physiologischen Kochsalzinfusion vorzunehmen.

Vinorelbin Hospira darf nur intravenös gegeben werden. Es ist unbedingt sicherzustellen, dass die Kanüle sorgfältig in der Vene platziert ist, bevor die Infusion begonnen wird. Ein Austritt von Vinorelbin Hospira während der intravenösen Anwendung in das umgebende Gewebe kann eine beträchtliche Reizung hervorrufen. In diesem Fall muss die Infusion beendet, die Vene mit Kochsalzlösung gespült und der Rest der Dosis über eine andere Vene angewendet. werden. Im Falle einer Extravasation können Glukokortikoide intravenös gegeben werden, um das Risiko einer Phlebitis zu verringern.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. Inhaber der Zulassung

Hospira Deutschland GmbH

Rablstraße 24

81669 München

Deutschland

Telefon: +49 (0) 89 43 77 77 - 0

Telefax: +49 (0) 89 43 77 77 – 29

E-Mail: info.de@hospira.com

8. Zulassungsnummer

65250.00.00

9. Datum der Zulassung

6. Juli 2006

10. Stand der Information

Februar 2008

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig